自發(fā)性高血壓大鼠高胰島素血癥對血管反應性的影響及藥物干預的實驗研究

1、    自發(fā)性高血壓大鼠高胰島素血癥對血管反應性的影響及藥物干預的實驗研究        摘要目的和方法：研究自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)及合并高胰島素血癥時血管反應性的差異及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(苯那普利，benazerpril)、“九七黃”(復合制劑，Jiu qi huang)對其影響。SHR喂養(yǎng)高糖飼料形成高胰島素血癥觀察SHR及SHR合并高胰島素血癥時血管對縮血管物質(zhì)及舒血管物質(zhì)的反應性改變，及用苯那普利，苯那普利與“九七黃”合用時血管反應性的改變；及各組血液亞硝酸鹽

2、(NO?2)、內(nèi)皮素(ET)、血栓素(TXA2)、前列腺環(huán)素(PGI2)的變化。結(jié)果：高胰島素血癥可使血管對縮血管物質(zhì)反應性增強，對舒血管物質(zhì)反應性減弱。苯那普利在降低高胰島素血癥的同時使血管對縮血管物質(zhì)及舒血管物質(zhì)的反應性有所改善；但加用“九七黃”后，這種改善作用更顯著。結(jié)論：高胰島素血癥可使SHR血管對縮血管物質(zhì)反應性增強，對舒血管物質(zhì)反應減弱。苯那普利、“九七黃”可改善這種異常作用，這些均與體內(nèi)血管活性物質(zhì)一氧化氮(NO)、PGI2降低，ET、TXA2升高有關(guān)。苯那普利、“九七黃”的改善作用也與NO、PGI2升高，ET、TAX2降低有關(guān)。主題詞高血壓；高胰島素血癥；血管反應性 The e

3、ffect of hyperinsulinemia in spontaneously hypertensive rats on vascular responsiveness and the effects of drugsZHU Ji-Lei,WAN Jun,YANG Shun-Yu,KANG Qiao-Zhen,MAO Fang-Fang,ZHANG Xin-Yi,DAI Zheng-DeDepartment of Internal Medicine of Wuhan 5th Municipal Hospital (Wuhan,430050)Abstract AIM:To investig

4、ate variations of vascular responsiveness in spontaneously hypertensive rats(SHR) with or without hyperinsulinemia and the effect of benazerpril and Jiu Qi Huang on it. METHODS：Spontaneously hypertensive rats were fed a diet containing high glucose for 4 weeks to result in hyperinsulinemia. The diff

5、erence of vascular reactivity of SHR and SHR with hyperinsulinemia were studied.The effect of benazerpril and benazerpril with Jiu Qi Huang on vascular reactivity of SHR with hyperinsulinemia and blood NO,ET TXA2，PGI2 were also observed.RESULTS：Hyperinsulinemia resulted in higher vascular reactivity

6、 than adrenaline and lower than isoprenaline. Benazerpril decreased hyperinsulinemia and improved vascular responsiveness, but benazerpril with Jiu Qi Huang had even more significant results than those of benazerpril alone.CONCLUSION：Hyperinsulinemia resulted in higher vascular responsiveness of SHR

7、 than adrenaline and lower than isoprenaline. Benazerpril,Jiu Qi Huang improved these effects.These effects may be related with NO,PGI2，ET,TXA2 in the body.MeSHHypertension; Hyperinsulinemia; Blood vessels血管反應性的變化在高血壓病病程中的作用及其并發(fā)癥的發(fā)生極為重要(1)，臨床上還發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓合并高胰島素血癥(hyperinsulimia,HIS)的病情發(fā)展更快，并發(fā)癥發(fā)生更多（2，4）

8、。本研究以自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)為對象，研究了合并高胰島素血癥時血管反應性的差異及“九七黃”(本院制劑室生產(chǎn)，由?；撬?、黃芪等藥組成)對其影響，并對其機制作了初步探討。材料與方法一、動物：12周鼠齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)(阜外醫(yī)院動物中心提供)40只，體重(243±57) g，隨機分為4組，每組10只，、組均以高葡萄糖飼料(同濟醫(yī)大動物中心配制)喂養(yǎng)4周成高胰島素血癥(HIS)后，第58周改以普通大鼠飼料喂養(yǎng)；第組自18周均食普通大鼠飼料。分組：第組：苯那普利(benazerpril)治療組；第組：苯那普利加“九

9、七黃”(Jiu Qi Huang)治療組；第組：單純SHR對照組；第組：SHR高胰島素血癥對照組。二、方法：1.尾袖法測大鼠尾動脈血壓，均每周測1次共8周。2.血糖、血胰島素含量測定：各組大鼠于16周未及20周以烏拉坦(0.05 g100 g)麻醉后取舌下靜脈血，以氧化酶法測定空腹血糖，以放免法測定血漿胰島素(北京原子能研究所提供試劑盒)。3.血漿亞硝酸鹽(NO-2)、內(nèi)皮素(ET)、血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1(6-Keto-PGF1)含量測定：各組于第20周末在烏拉坦麻醉下經(jīng)腹主動脈抽取動脈血。按Gress法測定血漿亞硝酸鹽(NO-2)含量，以放免法測定ET、TXB2、6-

10、Keto-PGF1結(jié)果一、各組空腹血糖，血胰島素變化(表1)：SHR苯那普利治療組與HIS對照組比血胰島素水平明顯減低(P0.05)，聯(lián)用苯那普利與“九七黃”治療組與單用苯那普利治療組比，血胰島素水平進一步降低(P0.05)，但對各組空腹血糖均無顯著影響。表14組大鼠16周、20周血糖和血胰島素水平變化Group16WK20WK16WK20WKGlucose(mmolL)Glucose(mmol/L)Insulin(IUL)Insulin(IU/L)4.0±0.83.8±0.9*56.5±16.639.7±9.2*4.0±0.83.5±

11、;1.0*56.9±15.129.7±5.8*4.1±0.64.1±0.718.1±3.518.6±4.34.0±0.83.9±0.656.0±14.154.3±10.7     *P0.05，vs16WK SHR in same groups;P0.05，vs another group. 二、血漿NO-2、ET、TXB2、6KetoPGF1含量的變化（表2)：1.各組血漿NO-2、6KetoPGF1含量的變化：第組血漿NO-2、6KetoPGF1含量較

12、第組、組高，較第組低，第組較第低(P0.05)。2.各組血漿含量ET、TXB2的變化：第組血漿ET、TXB2含量較第組、組低，但較第組高，第組又較第組高(P0.05)。表24組大鼠血漿NO-2、ET、TXB2、6-Keto-PGF1的變化Tab 2Changes in the contents of plasma,NO?2、ET,TXB2 and 6-Keto-PGF1GroupNO-2(mgL)ET(ngL)TXB2(ng/L)6-Keto-PGF1(ng/L)TXB2/6-Keto-PGF10.9±0.3*177.5±80.5*206.3±27.2*88.8&

13、#177;32.7*2.5±0.6*1.6±0.4*112.6±55.5*155.0±21.8*217.8±90.1*0.9±0.5*1.0±0.3240.0±82.9233.0±34.480.8±34.53.3±1.20.7±0.1*333.4±74.9*397.7±47.157.7±15.8*7.1±2.2*     *P0.05，vs group;P0.05，vs another group

14、 三、各組對縮血管反應性的變化(表3)：第組腎上腺素升高血壓維持時間較組、組短，但較組長，(P0.05)，第組升高血壓的幅度較、組低，但較組大；第組腎上腺素升高血壓持續(xù)時間及幅度均大于第組(P0.05)。第組異丙腎上腺素降低血壓維持時間數(shù)較、組長，但較組短(P0.05)；降低血壓的幅度較、組要大，但比第組小(P0.05)；第組異丙腎上腺素降低血壓持續(xù)時間和幅度均小于第組(P0.05)。表34組大鼠血管反應性的變化GroupAdrenalineIsoprenalineTime(min)Increasing extentTime(min)Decreasing extentSBP(kPa)DBP(k

15、Pa)SBP(kPa)DBP(kPa)6.1±1.5*3.6±1.5*3.4±1.5*4.7±1.5*5.5±2.5*5.5±2.3*3.4±0.8*1.8±0.5*1.8±0.6*8.1±1.8*7.6±2.4*6.5±2.1*7.4±1.94.0±1.34.2±1.14.0±1.04.2±1.33.7±1.69.3±2.5*4.9±1.6*4.1±1.4*3.3±1.3*2

16、.6±0.9*2.7±1.2*     *P0.05， vs group;P0.05, vs group 討論高血壓病患者對縮血管物質(zhì)的反應性升高，對舒血管物質(zhì)的反應性降低，即血管順應性降低，血管硬化度升高已得到證實（3）。而高血壓病患者合并高胰島素血癥時上述血管反應是否有差異，尚無報道。本研究發(fā)現(xiàn)有高胰島素血癥SHR比單純SHR的血管對縮血管物質(zhì)反應性有所增強，對舒血管物質(zhì)反應性降低，即血管順應性更加降低，血管硬化度更加增高。已知血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(苯那普利)對改善胰島素抵抗有一定作用，但對舒縮物質(zhì)反應性的影響無資料可查。我們的實驗研究顯示苯那普利可改善SHR伴有HIS的血管反應性，而并用“九七黃”的苯那普利組的改善胰島素抵抗，緩解舒縮血管物質(zhì)的反應性比單用苯那普利組作用更強，說明“九七黃”具有改善胰島素抵抗，降低HIS，減輕對舒縮血管物質(zhì)的反應性的影響。目前認為高胰島素血癥可使血管壁平滑肌增生，血管壁平滑肌受體發(fā)生改變，細胞內(nèi)鈣含量增高5，而影響血管反應性，通過我們的實驗研究初步揭示，SHR高胰島素血癥使血管反應性發(fā)生變化除與上述因素有關(guān)外，還與血管內(nèi)皮細胞功能改變，血小板激活，使血液內(nèi)NO、PG降