多西他賽簡(jiǎn)介及抗腫瘤

1、多西他賽簡(jiǎn)介多西他賽Docetaxol是由歐洲漿果紫杉的針葉中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由法國(guó)的Rhone-PoulencRorer公司開(kāi)發(fā)并上市。具作用機(jī)理與紫杉醇類(lèi)似，通過(guò)促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同時(shí)防止去多聚化過(guò)程而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，抑制細(xì)胞進(jìn)一步分裂，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強(qiáng)，在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍,并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)。其對(duì)微管親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進(jìn)劑，活性比紫杉醇大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比紫杉醇大2倍。在體外抗瘤活性試驗(yàn)中，已證實(shí)多西他賽的抗瘤活性是紫杉醇的1.312倍。多烯紫杉醇抗瘤

2、譜廣、抗月中瘤作用強(qiáng)，對(duì)難治性的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等的療效均較突出，臨床應(yīng)用潛力深厚。然而多西他賽難溶于水，且脂溶性也不大，嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用。目前上市品種僅為多西他賽注射液，是用吐溫-80及乙醇作溶劑配制而成，易引起較多不良反應(yīng)，如刺激、溶血、過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心血管毒性等等。且使用前要使用抗過(guò)敏藥物，給患者帶來(lái)了極大的不便和痛苦。本項(xiàng)目旨在解決多西他賽水溶性及穩(wěn)定性問(wèn)題，進(jìn)而防止因使用吐溫-80而引起的溶血、過(guò)敏等不良反應(yīng)問(wèn)題。本項(xiàng)目的意義在于為臨床提供一種安全有效的多西他賽靜脈給藥新制劑，同時(shí)對(duì)脂質(zhì)體的制備工藝進(jìn)行創(chuàng)新，在提高載藥量的同時(shí)解決其穩(wěn)定性問(wèn)題，也為其它同性質(zhì)藥物制劑的制

3、備提供借鑒作用。2 .研究現(xiàn)狀及創(chuàng)新性中國(guó)專(zhuān)利CN1931157A公開(kāi)一種可以注射或口服的多西他賽脂質(zhì)體及其固體制劑。具以磷脂、膽固醇為基本膜材，加入適當(dāng)?shù)母郊觿?，采用多種方法制備了各種類(lèi)型的脂質(zhì)體，制得的脂質(zhì)體粒徑小，包封率高，穩(wěn)定性好且毒副作用低,基本到達(dá)了臨床注射要求。但制備的脂質(zhì)體濃度較低，生產(chǎn)時(shí)需容積較大的容器,成本高，不適合大劑量給藥。中國(guó)專(zhuān)利CN1846692A和CN101057831A公開(kāi)一種多西他賽長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體及其制備方法。其以大豆磷脂、氫化大豆磷脂、膽固醇加長(zhǎng)循環(huán)材料聚乙二醇衍生化磷脂及pH調(diào)節(jié)劑油酸等為原料，用薄膜分散法制備了長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，提高了藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。但制備

4、的脂質(zhì)體載藥量低，且因大量使用長(zhǎng)循環(huán)材料聚乙二醇衍生化磷脂而使其成本過(guò)高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。Immordino等采用薄膜分散法制備多西他賽脂質(zhì)體，優(yōu)化ePC/PG/CHOL處方組成比為92,所得脂質(zhì)體粒徑約為120nm。當(dāng)藥脂摩爾比為3%時(shí)，制得的脂質(zhì)體包封率為56%,經(jīng)滲析純化后包封率可以到達(dá)75%,增加處方中脂質(zhì)成分的用量，包封率略有提高，但不顯著。所制備的脂質(zhì)體在4C,所以此種方法制備的脂質(zhì)體成本高，穩(wěn)定性不好，且儲(chǔ)存條件苛刻，不適工業(yè)化大生產(chǎn)，不方便臨床使用。綜上所述，多西他賽是一種非水溶性，且脂溶性也不高的分子。此類(lèi)藥物在制備成脂質(zhì)體時(shí)，存在載藥量低、穩(wěn)定性差的問(wèn)題，尤其是凍干后加

5、水復(fù)溶時(shí)，藥物易析出結(jié)晶。主要是因?yàn)橹苄缘乃幬镌谥苽渲|(zhì)體時(shí)，藥物往往被包封在脂質(zhì)體的膜上，而如果藥物的脂溶性較高，就易制備載藥量高且相對(duì)穩(wěn)定的脂質(zhì)體，如前列地爾，阿霉素等脂質(zhì)體均較穩(wěn)定。對(duì)于多西他賽，因其脂溶性較差，且水中不溶，在采用常規(guī)處方及制備方法時(shí)，存在載藥量低，制成脂質(zhì)體不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。理想的脂質(zhì)體模式是將藥物以微晶或其它不溶狀態(tài)包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)較高的載藥量，但由于多西他賽脂質(zhì)體還存在易析出結(jié)晶的問(wèn)題，因此欲使制備的脂質(zhì)體相對(duì)穩(wěn)定需對(duì)形成脂質(zhì)體膜的材料進(jìn)行深入改良，使其與藥物親和性增加，阻止藥物穿過(guò)，從而提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性?；谏鲜鰡?wèn)題，本項(xiàng)目在配方設(shè)計(jì)上加入新型膜穩(wěn)定材料，

6、例如膽固醇硫酸酯鈉、十二烷基磺酸鈉等離子型兩親物質(zhì)；在制備工藝上，提出乳化揮散法制備多西他賽脂質(zhì)體。抗腫瘤一、抗瘤譜多西他賽可用于乳腺癌，NSCLC非小細(xì)胞肺癌，胰腺癌，軟組織肉瘤，頭頸癌，胃癌，卵巢癌，前列腺癌等。CR:完全緩解；PR:部分緩解1,用于乳腺癌法國(guó)32例未經(jīng)治療晚期乳腺癌患者治療后一總有效率(CR+PR)為72%。原發(fā)性腫瘤和淋巴結(jié)的總有效率較低，分別為50%和44%。35例對(duì)慈環(huán)類(lèi)耐藥的乳腺癌患者每3周靜脈注射多西他賽，給藥持續(xù)時(shí)間為1h，共接受202個(gè)療程(其中104個(gè)療程劑量為100mg-m-2,80個(gè)療程為75mg-m-2,18個(gè)療程為55mg-m-2)的治療。所有患者

7、預(yù)先給予苯海拉明，并給予地塞米松以緩和不良反應(yīng)。在33例可評(píng)價(jià)患者中，18例PR(55%),6例穩(wěn)定,9例惡化。癌癥已擴(kuò)散到肝臟的病例中，有45%PR。多西他賽對(duì)患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌而又對(duì)慈環(huán)類(lèi)或慈二酮類(lèi)抗癌藥耐藥的婦女有高度活性。總數(shù)134例已擴(kuò)散到肝或其他器官的乳腺癌患者參與了在美國(guó)進(jìn)行的2項(xiàng)和在歐洲進(jìn)行的1項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)。美國(guó)婦女CR+PR為44%，歐洲婦女為29%，對(duì)慈環(huán)類(lèi)抗藥的總緩解率為41%。對(duì)多柔比星或米托慈酶耐藥的晚期乳腺癌，多西他賽的有效率最高，為56%。83例晚期乳腺癌患者用100mgm-2多西他賽,iv,1h，每3周1次。68例可評(píng)估患者中有38例對(duì)治療有效，其中35例PR

8、,3例CR,15例病情穩(wěn)定,15例病情惡化。對(duì)以前接受過(guò)綜合化療的49例晚期乳腺癌患者給予多西他賽(100mgm-2,iv,1h),45例可評(píng)價(jià)患者中66.7%到達(dá)PR,2.2蹴彳#CR。2,用于非小細(xì)胞肺癌NSCLC該藥對(duì)轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性NSCLC療效明顯。在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中13例患者PR(33%),病情改善的中位時(shí)間為19周。研究人員也報(bào)告了該藥治療晚期或復(fù)發(fā)以及對(duì)標(biāo)準(zhǔn)含鉗抗癌藥治療方案無(wú)效的NSCLC病例的II期臨床結(jié)果。41例患者接受100mgm-2多西他賽輸注，每3周1次。在39例可評(píng)價(jià)的病例中13例PR,16例無(wú)改變，10例惡化。PR的平均起效時(shí)間為6周,有效的持續(xù)時(shí)間平均為14

9、周，平均生存期47周，而典型的NSCLC存活期不超過(guò)30周。在第7屆世界肺癌會(huì)議上的報(bào)告也顯示，多西他賽對(duì)晚期NSCLC有高度活性和有效率。29例HIB或IV期NSCLC患者(以前未經(jīng)化療)接受多西他賽100mg-m-2,每3周1次，iv,1h,有11例PR(38%)。而單一化療一般的有效率為10%20%。在另一項(xiàng)研究中,20例可評(píng)價(jià)患者在用潑尼松預(yù)治療后接受多西他賽75mg-m-2,有5例(25%)PR。當(dāng)加用潑尼松時(shí)某些不良反應(yīng)可減少，研究人員認(rèn)為推薦的治療方案應(yīng)當(dāng)是多西他賽100mgm-2加皮質(zhì)苗體激素作為預(yù)治療。44例在鉗制劑治療時(shí)惡化或治療后復(fù)發(fā)的患者接受100mgm-2多西他賽,i

10、v,1h，每3周1次，在42例可評(píng)價(jià)病例中9例(21%)PR,8例稍有效，16例無(wú)變化,9例惡化。PR的中位時(shí)間為6周，緩解中位時(shí)間為17周,中位存活時(shí)間45周70例HIB或IV期NSCLC患者接受3周1次的100mgm-2多西他賽治療,55例可評(píng)價(jià)患者中17例(26%)有效，其中1例CR,16例PR。3,用于胰腺癌在24例晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的II期研究中，有5例PR(28%),另2例接受放療加多西他賽的患者治療結(jié)束后仍存活10和12個(gè)月。ASCO會(huì)議認(rèn)為多西他賽對(duì)胰腺癌可能成為一線(xiàn)治療藥。在II期臨床試驗(yàn)的23例可評(píng)價(jià)病例中，17例擴(kuò)散,6例為原發(fā)部位。在17例擴(kuò)散病例中,5例PR并維持1

11、5個(gè)月。4,用于軟組織肉瘤29例患者每3周iv多西他賽100mgm-2,5例PR。在歐洲進(jìn)行的多西他賽用于軟組織肉瘤的II期臨床中，共有29例可評(píng)價(jià)的患者，PR占17%,31%的患者病情得到穩(wěn)定。緩解的中位時(shí)間為5個(gè)月。5,用于頭頸癌在美國(guó)和歐洲進(jìn)行了用于頭頸癌的2項(xiàng)II期臨床研究，總共有57例可評(píng)價(jià)患者，有效率為35%(CR為7%,PR為28%)。在歐洲的研究中，緩解中位時(shí)間為6,5個(gè)月；在美國(guó)的研究中,CR的平均中位時(shí)間為6.75個(gè)月(PR為4.45個(gè)月)。據(jù)Verweij報(bào)道,與其他單個(gè)藥物對(duì)頭頸癌治療的結(jié)果相比較，上述療效是較好的，其他單個(gè)藥物典型的緩解率為10%20%RPR公司報(bào)道了

12、多西他賽B療頭頸部腫瘤的II期研究結(jié)果：30例可評(píng)估的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性患者接受100mgm-2多西他賽，每3周1次,iv,1h,有42%的有效率（13例）。中位緩解期為5個(gè)月,1例CR已停止治療14個(gè)月以上。6,用于胃癌多西他賽在歐洲用于胃癌的II期臨床研究結(jié)果顯示，33例可評(píng)價(jià)的患者中，PR為24%（緩解的中位時(shí)間為7,5個(gè)月），11例病情穩(wěn)定（中位時(shí)間為4個(gè)月）,14例患者病情有良好進(jìn)展。7,卵巢癌340例先前均用順鉗或卡鉗治療過(guò)的卵巢癌患者，接受100mgm-2多西他賽，每3周1次,iv,1h。在315例可評(píng)價(jià)病例中，總有效率30%。在歐洲試驗(yàn)中認(rèn)為最晚期的81例患者，有效率為20%。在第

13、8屆國(guó)立癌癥研究所2歐洲癌癥研究和治療組織（NCI2EORTC）會(huì)議上報(bào)告了多西他賽在對(duì)76例順鉗抗藥的卵巢癌患者的II期試驗(yàn)中,17例PR,6例CR，有效率30.3%。8,前列腺癌美國(guó)35例激素難治的前列腺癌患者每隔21d接受75mgm-2多西他賽治療,1例CR,6例PR，有效率20%。二、抗瘤劑量及抑瘤率顧斌等研究多西他賽docetaxel和巴馬司他batimastatBB-94對(duì)人肺巨細(xì)胞癌PG的作用并與阿霉素做比較。以PG瘤裸鼠模型做評(píng)價(jià)，分別考察docetaxel和阿霉素iv,q4d3、BB-9430mg*gA-1,ip,qd20，docetaxel聯(lián)用BB-94的抑瘤率，結(jié)果doc

14、etaxel聯(lián)用BB-94的抑瘤率為97.3%,大于阿霉素聯(lián)用BB-9486.5%）、docetaxe92.0%）、阿霉素74.0%）和BB-9431.0%）。錢(qián)曉萍等通過(guò)建立裸鼠人大腸癌LOVO細(xì)胞皮下移植瘤模型，將荷10Vo腫瘤裸鼠隨機(jī)分為4組，（每組5只）：空白對(duì)照生理鹽水組，生理鹽水0.4ml,每天腹腔注射。參麥組（20ml/kg）,每天給藥，連續(xù)給藥2周，腹腔注射。泰素帝（多西他賽）組（5mg/kg）,每3天給藥1次，連續(xù)2周，腹腔注射。參麥+泰素帝組，參麥（20ml/kg）連續(xù)給藥2周，腹腔注射；泰素帝（5mg/kg）,每3天給藥1次，連續(xù)2周，腹腔注射。觀(guān)察參麥注射液，聯(lián)合多西他

15、賽的抑瘤作用。結(jié)果：參麥注射液的抑瘤率為49%,多西他賽的抑瘤率為72.4%,兩者聯(lián)合的抑瘤率為80.0%林奇采用人胃癌SGC-7901細(xì)胞株在裸鼠皮下經(jīng)反復(fù)傳五代成實(shí)體瘤的完整組織塊，建立人胃癌裸小鼠原位移植生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移模型。將40只裸小鼠隨機(jī)分成4組，生理鹽水灌胃（劑量0.3ml/只/d,對(duì)照組）、docetaxel腹腔注射（劑量5mg/kg/d4d/w,docetaxel組）、環(huán)氧化酶抑制劑-2塞來(lái)昔布celecoxib灌胃（劑量10mg/kg/d,celecoxib組）、docetaxel腹腔注射+celecoxib灌胃（劑量同前，聯(lián)用組）。所有動(dòng)物用藥9周后拉頸處死，稱(chēng)量瘤塊質(zhì)量并計(jì)算

16、抑瘤率；結(jié)果:對(duì)照組、docetaxel組、celecoxib組和聯(lián)用組的瘤重分別為1.760.31、0.890.20、0.700.24、0.440.16;抑瘤率分別為49.4%、60.0%、75.0%;【會(huì)議內(nèi)容】多西他賽脂質(zhì)體臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的規(guī)劃、方案、設(shè)計(jì)?！緯?huì)議時(shí)間】2010年12月13日脂質(zhì)體制劑的目的：靶向性：改變藥物在組織中的分布，使藥物選擇性的殺死癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞的繁殖,提高有效性，降低副作用。次要目的：減輕過(guò)敏反應(yīng)通常當(dāng)阿霉素單一用藥時(shí)，每三周一次，以6075mg/m2給藥，1一療程常用量為60-75mg/平方（體外表積）或1.2-2.4mg/kg（體重）。間隔給藥，3周為

17、一療程。2.一次20-25mg/平方或0.4-0.8mg/kg,一天一次，連用三天，停藥三周后重復(fù)。3.一次20mg/平方，每周一次，連用三周為一療程本品應(yīng)注射液鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液：為每2-3周靜脈內(nèi)給藥20mg/m2,給藥間隔不宜少于10天，因?yàn)椴荒芘懦幬镄罘e和毒性增強(qiáng)的可能。病人應(yīng)持續(xù)治療2-3個(gè)月以產(chǎn)生療效。脂質(zhì)體制劑在藥學(xué)質(zhì)量方面無(wú)法保證其一致性，研制單位一般對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行較為全面的藥理、毒理、藥代和組織分布研究，這種研究多為與普通制劑比較的研究。脂質(zhì)體制劑一般會(huì)改變藥物在體內(nèi)的組織分布特征，如在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取增加，腫瘤組織的藥物濃度升高，血液中藥物維持時(shí)間延長(zhǎng)進(jìn)行全面的臨床前藥理毒理研究，且多為比照性研究3 脂質(zhì)體的代謝特點(diǎn)t1/2可能與常規(guī)制劑相似.結(jié)合紫杉醇、多西他賽脂質(zhì)體的特點(diǎn)新制劑帶來(lái)的問(wèn)題：1）制劑的安全性：過(guò)敏、溶血、血管刺激2）