藥物性肝損傷診治指南解讀

1、.2015年藥物性肝損傷診治指南 山東省肝病診療中心.背景 藥物性肝損傷（Drug-Induced Liver Injury，DILI）是指處方或非處方化學(xué)藥、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料所誘發(fā)肝損傷。DILIDILI的定義：的定義：.o2014.62014.6美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACGACG）o涉及涉及DILIDILI的風(fēng)險(xiǎn)因素、的風(fēng)險(xiǎn)因素、診斷診斷/ /鑒別診斷、再激發(fā)、鑒別診斷、再激發(fā)、治療等各方面治療等各方面o膳食補(bǔ)充劑（膳食補(bǔ)充劑（HDSHDS）引起）引起的的DILIDILIo慢性肝?。愿尾。–LD

2、CLD）中的）中的DILIDILI問(wèn)題問(wèn)題.n背景背景n流行病學(xué)流行病學(xué)n危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素n發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制n臨床分型和表現(xiàn)臨床分型和表現(xiàn)n實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和病理檢查實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和病理檢查n診斷、鑒別診斷診斷、鑒別診斷n治療治療n預(yù)后預(yù)后n預(yù)防、管理和展望預(yù)防、管理和展望.流行病學(xué)oDILI在一般人群中的發(fā)病率很難估算。 在發(fā)達(dá)國(guó)家，DILI發(fā)病率估計(jì)介于1/100 00020/100 000或更低 。o在我國(guó)以往缺乏大規(guī)模、面向普通人群的DILI發(fā)病率等流行病學(xué)研究。目前正在進(jìn)行全國(guó)性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查。o我國(guó)傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）和膳食補(bǔ)充劑（DS）應(yīng)用廣泛，o

3、宿主因素（基因多態(tài)性、年齡、性別、妊娠、各類基礎(chǔ)肝病、糖尿病、HIV感染、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等）、藥物因素（化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程及聯(lián)合用藥等）和環(huán)境因素（過(guò)量飲酒等）均可影響宿主對(duì)DILI的易感性。o不同藥物可導(dǎo)致相同類型的肝損傷，同一種藥物在不同人群中也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷。.流行病學(xué)o 引起DILI的藥物：已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見(jiàn)的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和 TCM-NM-HP-DS 等。 . .o高齡可能是易感因素o女性可能對(duì)米諾環(huán)素、甲基多巴易

4、感，易于呈自免肝（AIH）的特點(diǎn)o有基礎(chǔ)肝病者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。一旦發(fā)生，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。糖尿病可能是某些藥物引起DILI的易感因素。o藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響 DILI 的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局o酗酒可增加個(gè)體對(duì)甲氨蝶呤、對(duì)乙酰氨基酚（APAP）、抗結(jié)核藥物等引發(fā)DILI的易感性.肝臟對(duì)藥物毒性的耐受性、適應(yīng)性和易感性肝臟對(duì)藥物毒性的耐受性、適應(yīng)性和易感性 耐受性：耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)適應(yīng)性：適應(yīng)性：是指治療期間出現(xiàn)肝損傷生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥后恢復(fù)正常易感性：易感性：是指藥物治療過(guò)程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適

5、應(yīng)性緩解.發(fā)病機(jī)制o DILI發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果。o 某些藥物及其代謝產(chǎn)物具有直接肝毒性，并可進(jìn)一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他肝損傷機(jī)制。o 藥物代謝酶和HLA等的基因多態(tài)性與某些患者對(duì)特定藥物的肝毒性易感性增加相關(guān)。o 肝細(xì)胞再生和肝組織的修復(fù)能力是肝損傷進(jìn)展或消退的內(nèi)在決定因素。o 外源性炎癥既是DILI的獨(dú)立易感因素，也是DILI進(jìn)展的促進(jìn)因素。而藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應(yīng)答，促使DILI進(jìn)展。.發(fā)病機(jī)制o 除固有免疫外，針對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物和藥物修飾蛋白的適應(yīng)免疫參與特異質(zhì)性DILI的發(fā)病機(jī)制。目前多認(rèn)為適應(yīng)性免疫攻擊是DILI發(fā)生的最后共同事件。

6、o 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERSR）是一種自穩(wěn)性適應(yīng)性反應(yīng)，但持久且過(guò)強(qiáng)的ERSR將促進(jìn)肝損傷。o 氧化應(yīng)急可通過(guò)多種機(jī)制引起肝損傷。而肝細(xì)胞線粒體既是肝內(nèi)活性氧的主要來(lái)源，也是易受氧化應(yīng)激攻擊的細(xì)胞器之一，線粒體受損必將進(jìn)一步促進(jìn)肝損傷。o 藥物可通過(guò)多種信號(hào)通路誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡、壞死和自噬性死亡等。o 應(yīng)開(kāi)展我國(guó)的DILI前瞻性研究，建立DILI患者的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)和生物樣品庫(kù)，為有關(guān)DILI發(fā)病機(jī)制的深入研究提供有價(jià)值的素材和依據(jù)。.DILI臨床分類臨床分類基于發(fā)病機(jī)制分型：固有型DILI和特異質(zhì)型DILI（免疫特異質(zhì)型DILI 、遺傳特異質(zhì)型DILI ）o 固有型固有型 DILI（藥物的直接肝毒性

7、）：是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴 性，通?？深A(yù)測(cè)。o 特異質(zhì)型特異質(zhì)型DILI：藥物基因組學(xué)相關(guān)的遺傳多態(tài)性。發(fā)生機(jī)制涉及藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄、免疫反應(yīng)及損傷后的修復(fù)能力等。其深層次原因與機(jī)體特異的基因多態(tài)性相關(guān)。 .o急性急性DILIDILIo慢性慢性DILIDILIo DILIDILI發(fā)生發(fā)生6 6個(gè)月后，血清個(gè)月后，血清ALTALT、ASTAST、ALPALP及及TBilTBil仍持續(xù)仍持續(xù)異常，或存在門(mén)靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)異常，或存在門(mén)靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)證據(jù).o肝細(xì)胞損傷型肝細(xì)胞損傷型ALT3NALT3N或

8、或R R值值=5=5o膽汁淤積型膽汁淤積型ALP2NALP2N或或R R值值288：高度可能；：高度可能；6 68 8：很可能；：很可能；3 35 5：可能；：可能；1 12 2：不大可能；：不大可能；00：可除外：可除外.DILI嚴(yán)重程度分級(jí)嚴(yán)重程度分級(jí) 0級(jí)：級(jí)：無(wú)肝損傷患者對(duì)暴露藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng) 1級(jí)：級(jí)：輕度肝損傷 血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 mol/L），且INR1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)。可有或無(wú)乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀 2級(jí)：級(jí)：中度肝損傷 血清ALT和/或ALP升高

9、，TBil2.5 ULN，或雖無(wú)TBil升高但I(xiàn)NR1.5。上述癥狀可有加重。 3級(jí)：級(jí)：重度肝損傷 血清ALT和/或ALP升高，TBil5 ULN（5 mg/dL），伴或不伴INR1.5?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng) 4級(jí)：級(jí)：急性肝衰竭 血清ALT和/或ALP升高，TBil10 ULN（10 mg/dL）或每日上升1.0 mg/dL，INR2.0或PTA40%，可同時(shí)出現(xiàn)腹水或肝性腦病或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭 5級(jí)：級(jí)：致命 因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活.DILI 的診斷評(píng)估方案主要有 Roussel Uclaf 因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）o RU

10、CAM 由 CIOMS 在 1989 年首次推出，1993 年修改完善（稱為 Danan 方案）。實(shí)踐證明，RUCAM 仍是當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的 DILI 診斷工具。o 其特點(diǎn)是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好；（2）主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀；半定量診斷 分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應(yīng)用；（3）對(duì)不同類型 DILI 的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分。o 其缺點(diǎn)是：有些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整。.診斷o 推薦意見(jiàn)3、 完整的 DILI 臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM 評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重

11、程度分級(jí)。（1B1B） o 推薦意見(jiàn)4、在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的 DILI、藥物誘導(dǎo)的 AIH 和伴有自身免疫特征的 AIH 樣 DILI （AL-DILI）常難以鑒別。應(yīng)詳細(xì)采集用藥史和分析自身免疫指標(biāo)，動(dòng)態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停藥后的反應(yīng)，必要時(shí)行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。（2C2C）o 推薦意見(jiàn)5、有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時(shí)應(yīng)注意更密切的監(jiān)測(cè)。 診斷 DILI 時(shí)應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因，以便正確 治療。（1B1B）.診斷規(guī)范格式診斷規(guī)范格式 o 完整的DILI診斷應(yīng)包括病因、臨床類型、

12、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果及嚴(yán)重程度分級(jí)。 如：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴(yán)重程度3級(jí)。 .治療治療基本治療原則基本治療原則o 及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；o 應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；o 根據(jù) DILI 的臨床類型選用適當(dāng) 的藥物治療；o ALF/SALF 等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。 .o 推薦意見(jiàn)6、 DILI 的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型 DILI 可停藥或減少劑量。（1A1A）o 推薦意見(jiàn)7、為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥

13、標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下 列情況之一）：（1）血清 ALT 或 AST8 ULN；（2）ALT 或 AST5 ULN，持續(xù) 2 周；（3）ALT 或 AST3 ULN，且 TBil2 ULN 或 INR1.5；（4）ALT 或 AST3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐 漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（5）。（1B1B）o 推薦意見(jiàn)8、 對(duì)成人藥物性 ALF和SALF早期，建議盡早選用 N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按 50150 mg/(kgd)給藥，療程至少3d。（1A1A）對(duì)于兒童藥物性 ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用 NAC。（2B2B）.o 推薦意見(jiàn)9、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于 DILI 的

14、治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。 宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的 DILI。伴有自身免疫特征的 AIH 樣 DILI（AL-DILI）多對(duì)糖皮質(zhì)激素治 療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。（1B1B）o 推薦意見(jiàn)10、異甘草酸鎂可用于治療 ALT 明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型 DILI。（1A1A）.o 推薦意見(jiàn)11、輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型 DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊 或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型 DILI 可選用熊去氧膽酸（UDCA） 或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)

15、證據(jù)支持（2B2B）。不推薦 2 種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來(lái)減少 DILI 的發(fā)生。（2B2B）o 推薦意見(jiàn)12. 對(duì)藥物性 ALF/SALF 和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）.o全國(guó)全國(guó)3030余家醫(yī)院參與的余家醫(yī)院參與的RCTRCT研究研究o超過(guò)超過(guò)800800余例余例DILIDILI患者患者o生物樣本的儲(chǔ)存生物樣本的儲(chǔ)存全球首獲全球首獲DILIDILI適應(yīng)癥的藥適應(yīng)癥的藥物，為物，為DILIDILI的干預(yù)性研究的干預(yù)性研究做了有益的探索做了有益的探索.采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照設(shè)計(jì)。采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照設(shè)計(jì)。合格受

16、試者按合格受試者按3 3：1 1比例隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對(duì)照組，分別接受比例隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對(duì)照組，分別接受試驗(yàn)藥異甘草酸鎂注射液和對(duì)照藥硫普羅寧注射液治療。試驗(yàn)藥異甘草酸鎂注射液和對(duì)照藥硫普羅寧注射液治療。根據(jù)根據(jù)IIII期研究結(jié)果，療程為期研究結(jié)果，療程為2 2周周。.IU/L兩組兩組ALTALT、ASTAST（IU/L) IU/L) 中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧組，兩組間比較組，兩組間比較（P0.0001P0.0001）FAS（ALT） 試驗(yàn)組ALT中位數(shù)從治療前140.6(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時(shí)的42.0(IU/L)，下降中位數(shù)為89.0

17、(IU/L)。 對(duì)照組從治療前的142.0(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時(shí)的79.0(IU/L)，下降中位數(shù)為54.0(IU/L)。FAS（AST） 試驗(yàn)組AST的中位數(shù)從治療前的100.0(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時(shí)的26.0(IU/L)，下降中位數(shù)為69.0(IU/L)。 對(duì)照組從治療前的108.1(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時(shí)的40.0(IU/L)，下降中位數(shù)為45.0(IU/L)。主要指標(biāo).DILI的預(yù)后的預(yù)后o 急性 DILI 患者大多預(yù)后良好。慢性 DILI 的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。 膽汁淤積型 DILI 一般在停藥 3 個(gè)月3 年恢復(fù)；少數(shù)患者病情遷延，最終

18、可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。藥物性 ALF/SALF 病死率高。 o 推薦意見(jiàn)13、Hys法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。若在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)符合Hys法則的案例，應(yīng)高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問(wèn)題。（1B）o Hys法則核心內(nèi)容：若一種藥物在臨床期試驗(yàn)中有患者 出現(xiàn)血清 ALT 或 AST3 ULN 和 TBil2 ULN 的肝細(xì)胞性黃疸，則約 10%可發(fā)展為 ALF。 .DILI的預(yù)防、管理與展望的預(yù)防、管理與展望推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)14、據(jù)DILI風(fēng)險(xiǎn)管理的不同目標(biāo)，采取不同的策略和方法，包括識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者、停藥、減少劑量、監(jiān)測(cè)基線和后續(xù)肝臟生化指標(biāo)的改變，以及權(quán)

19、衡整體獲益和風(fēng)險(xiǎn)。（1B）推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)15、臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照病情需要和藥品說(shuō)明書(shū)處方用藥，充分注意藥物配伍原則和配伍禁忌。加強(qiáng)針對(duì)公眾的健康教育和風(fēng)險(xiǎn)管理，警惕TCM-NM-HP-DS的其安全無(wú)毒的錯(cuò)誤觀念，警惕民間偏方、潛在不良反應(yīng)，促使改變驗(yàn)方及有毒植物等的肝毒性。（1B）.推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)16、HepaTox網(wǎng)站和LiverTox網(wǎng)站等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立、發(fā)展、完善和應(yīng)用有助于醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知，在臨床實(shí)踐和科研中可充分加以運(yùn)用。（1B） .展望1）DILI 大數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建、完善和合理應(yīng)用。2）開(kāi)展更多術(shù)語(yǔ)定義明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、設(shè)計(jì)規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多

20、中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照和合理干預(yù)的臨床研究，推進(jìn)對(duì) DILI 病因、自然史、臨床表型、治療及預(yù)后的深入理解3）應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等“組學(xué)（-omics）”技術(shù)評(píng)估 DILI 發(fā)病前后及個(gè)體之間相關(guān)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)及生物化學(xué)事件的變化，對(duì)海量信息進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計(jì)處理，探討 DILI 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)，推動(dòng)對(duì)DILI 發(fā)病機(jī)制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的“DILI 易感性 BM”和“DILI 特異性 BM”，以便早期識(shí)別對(duì)特定藥物的潛在易感者、適應(yīng)者和耐受者，提高對(duì) DILI 進(jìn)行預(yù)測(cè)、預(yù)警

21、、預(yù)防和診斷、評(píng)估及預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。4）不同病因所致肝損傷的共性和個(gè)性問(wèn)題。5）基于新的診斷標(biāo)志物研發(fā)新的 DILI 診斷量表或評(píng)估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。6）研發(fā)更適合中國(guó)人群的 DILI 生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化發(fā)生 DILI 后的停藥標(biāo)準(zhǔn)。7）研發(fā)更為有效的 DILI 治療藥物和治療模式。.o通用名：通用名： 異甘草酸鎂注射液異甘草酸鎂注射液o適應(yīng)癥：慢性病毒肝炎和適應(yīng)癥：慢性病毒肝炎和急性藥物性肝損傷急性藥物性肝損傷。 改善肝功能異常。改善肝功能異常。o用法用量：用法用量：慢性病毒性肝炎：慢性病毒性肝炎：一日一次，一次一日一次，一次0.1-0.2g0.1-0.2g（2 2-4-4支）

22、，支）， 以以5%5%的葡萄糖的葡萄糖水或水或10%10%的葡萄糖水或生理鹽水注射液的葡萄糖水或生理鹽水注射液，100ml100ml或或250ml250ml稀釋后靜脈滴稀釋后靜脈滴注，注，4 4周為一療程或遵醫(yī)囑；周為一療程或遵醫(yī)囑；急性藥物性肝損傷：急性藥物性肝損傷：一日一次，一次一日一次，一次0.2g0.2g（4 4支）支）， 用用5%5%的葡萄糖水或的葡萄糖水或10%10%的葡萄糖水或生理鹽水注射液的葡萄糖水或生理鹽水注射液，100ml100ml或或250ml250ml稀釋后靜脈滴注，稀釋后靜脈滴注，2 2周為一療程或遵醫(yī)囑。周為一療程或遵醫(yī)囑。o規(guī)規(guī) 格：格：1010ml:50mgml:50mg2 2支支/ /盒盒 o批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942H20051942o專利證號(hào)：專利證號(hào)：ZL02111693.8ZL02111693.8 .40【藥品名稱藥品名稱】唑來(lái)膦酸注射液（依固）唑來(lái)膦酸注射液（依固）【藥理作用藥理作用】主要作用于人體骨骼