醋酸甲羥孕酮對(duì)放化療的作用

1、    【摘要】  醋酸甲羥孕酮（MPA）是一種人工合成的孕激素，主要應(yīng)用于婦科疾病的治療。MPA除對(duì)激素敏感性腫瘤有較好的治療作用，同時(shí)對(duì)非激素敏感性腫瘤也有良好的輔助治療效果。該文主要對(duì)醋酸甲羥孕酮對(duì)放療和化療的作用做一綜述。 【關(guān)鍵詞】  醋酸甲羥孕酮藥物療法放射療法輔助作用 醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA，甲孕酮)，是人工合成的孕激素，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于17-羥孕酮類，是黃體酮的衍生物，與黃體酮相似但作用較強(qiáng)，主要應(yīng)用于婦科疾病的治療。近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，甲孕酮對(duì)

2、激素敏感性腫瘤具有較好的治療作用，同時(shí)作為輔助用藥治療非激素敏感性腫瘤，不僅能增進(jìn)食欲，增加體重，促進(jìn)蛋白同化作用，還能減輕癌性疼痛，降低化療藥物對(duì)骨髓及胃腸道的毒性作用，全面提高癌癥患者化療期的生活質(zhì)量及對(duì)化療的耐受性，亦能增強(qiáng)對(duì)放療的耐受性。近幾年，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)醋酸甲羥孕酮在放化療方面的作用開展了大量的研究工作，國(guó)外較多使用醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）。    1   對(duì)非激素敏感腫瘤化療的減毒作用    近年研究表明非小細(xì)胞肺癌患者的厭食和惡液質(zhì)與腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6)及

3、腫瘤壞死因子(INF)等有關(guān)，而MPA可顯著降低腫瘤患者血清中IL-1、IL-6及INF的含量，使患者食欲增強(qiáng)，體重增加。楊蘊(yùn)等1觀察化療期間并用甲孕酮治療晚期肺癌患者對(duì)化療所致的厭食、體重下降、胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制的改善作用，以及甲孕酮的促蛋白同化作用、止痛作用。72例病人隨機(jī)分成兩組，一組化療并用甲孕酮治療，另一組單用化療。并用甲孕酮組40例患者，其中775(31/40)進(jìn)食增加，850(34/40)體重增加，平均體重增加24±16kg；平均血漿白蛋白增加11±31g/L，869(20/23)的患者疼痛得到減輕。并用甲孕酮組共治療105個(gè)周期，按WHO抗癌藥物急性毒性分

4、級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，白細(xì)胞下降度以上占257(27/105周期)，血紅蛋白下降度以上占162(17/105周期)，胃腸道反應(yīng)度以上占181(19/105周期)，平均恢復(fù)時(shí)間分別為53±56d、51±42d及19±13d，以上各項(xiàng)指標(biāo)與單用化療組相比均有顯著性差異。服用甲孕酮的40例患者無(wú)一例發(fā)生深部靜脈血栓，其它并發(fā)癥包括顏面及四肢輕度水腫，輕度血糖升高和肝腎功能損害于停藥后恢復(fù)。該作者認(rèn)為并用甲孕酮治療晚期肺癌可以提高患者對(duì)化療的耐受性及生活質(zhì)量。翟玉峰等2觀察晚期肺癌患者服用甲孕酮后化療毒副反應(yīng)改善情況，以及止痛和促進(jìn)蛋白同化作用。130例接受化療的晚期肺癌患者采用單盲法

5、隨即分成單用化療組及化療+甲孕酮組。在化療+甲孕酮組治療的160個(gè)周期中431患者食量增加，45體重增加，平均每周期體重增加074±156kg，血漿白蛋白升高12±29g/L。881患者疼痛減輕，281 ECOG評(píng)分改善。化療的毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，度以上白細(xì)胞下降發(fā)生率為338，血紅蛋白下降15.6，胃腸道反應(yīng)18.1，平均恢復(fù)時(shí)間分別為64±46d、53±41d及189±12d。以上各項(xiàng)指標(biāo)與單用化療組相比差異均有顯著性，該作者認(rèn)為甲孕酮如能正確合理地用于晚期癌癥的治療，可以全面改善化療期間癌癥患者的生活質(zhì)量。 

6、;   2   改善癌癥惡病質(zhì)    癌癥惡病質(zhì)以進(jìn)行性消瘦、體重明顯減輕、厭食及乏力等為主要表現(xiàn)3，是伴隨晚期癌癥患者出現(xiàn)的一種綜合征， 是晚期癌癥患者的主要死亡原因之一4，也是引起腫瘤患者中斷抗腫瘤治療并導(dǎo)致死亡的最常見原因之一5。晚期惡性腫瘤患者80會(huì)發(fā)生惡病質(zhì)6，中晚期惡性腫瘤患者進(jìn)行有效的營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)價(jià)和改善，預(yù)防和治療惡病質(zhì)對(duì)于腫瘤的治療有很重要的意義7。腫瘤細(xì)胞無(wú)節(jié)制的快速增長(zhǎng)需要消耗機(jī)體大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及腫瘤患者體內(nèi)三大物質(zhì)代謝異常等許多因素，均導(dǎo)致惡病質(zhì)的發(fā)生8。    Mantovani G等9證實(shí)MPA

7、可抑制外周單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-。Beller E等10報(bào)道應(yīng)用甲孕酮治療240例惡性腫瘤患者，可以增加患者的體重，QOL得到改善。Mantovani G等11做了抗氧化劑、藥學(xué)營(yíng)養(yǎng)支持、孕激素和抗環(huán)氧化酶-2（COX-2）治療癌癥厭食惡病質(zhì)綜合征和氧化應(yīng)激的期研究，方案為：高多酚類飲食(400mg)，口服被n-3 PUFA(EPA，DHA)濃縮的藥學(xué)營(yíng)養(yǎng)支持（2罐×237ml/罐）/天，MPA 500mg/天，抗氧化劑(硫辛酸300mg/天+羧甲半胱氨酸賴氨酸鹽2.7g/d+維生素E 400mg/d+維生素A 萬(wàn)IU/d+維生素C 500mg/d)，選擇性COX-2 抑制劑塞來(lái)考昔2

8、00mg/天。共治療16周，計(jì)劃使40例患者獲益，結(jié)果29 例患者參與(16例頭頸癌，4例乳腺癌均為期)，22 例患者可評(píng)估：13例患者治療4個(gè)月，17 例患者治療2個(gè)月，22例患者治療1個(gè)月。瘦體重（LBM）1個(gè)月后平均增加1.3kg(+5.7%)，2個(gè)月后平均增加1.4kg(+5.0%)(P=0.042)，4個(gè)月后平均增加4.4kg(+17.6%)(P=0.044)。生活質(zhì)量評(píng)估顯示：1個(gè)月后EORTC QLQ-C30統(tǒng)計(jì)平均提高4.9%，EQ-5Dvas統(tǒng)計(jì)提高17.3%。1個(gè)月后食欲增加22.4%。作者認(rèn)為這種療法對(duì)改善厭食惡病質(zhì)有效、安全。Pascual LA等12、Mateen F

9、等、Tomiska M等13也分別報(bào)道MA是很多患厭食惡病質(zhì)綜合征癌癥病人的有效姑息治療。國(guó)內(nèi)學(xué)者陳充抒等15選擇30例有病理組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)診斷的晚期患者，按入院先后順序隨機(jī)分為兩組。第一組，第1周期化療同時(shí)口服MPA 250mg，2次/天共計(jì)21d，笫2周期單獨(dú)行化療；第二組，第l周期單獨(dú)行化療，第2周期化療同時(shí)口服MPA 250mg，2次/天共計(jì)21d，于每次化療周期結(jié)束時(shí)采靜脈血2ml，分離血清，置低溫冰箱保存?；煼桨福悍切〖?xì)胞肺癌(MMC、VDS、CDDP或CT、ADM、CDDP)，小細(xì)胞肺癌(CTX、ADM、VCR或Vp-16、CDDP)，乳腺癌(CTX、MTX、5-Fu或CTX、

10、ADM、5-Fu、CDDP)，結(jié)腸癌(CDDF、CF、5-Fu)，肝癌(5-Fu、MMC、ADM)，胃癌（5-Fu、MMC、ADM)，21天為1個(gè)周期。在所有接受MPA 治療的病人中有l(wèi)8例(60)食欲增加，而單純接受化療的病人中僅4例食欲增加，兩組比較有顯著性差異(P005)。在試驗(yàn)過(guò)程中所有患者未出現(xiàn)積液、子宮不規(guī)則出血及靜脈血栓形成。作者認(rèn)為甲孕酮可明顯改善晚期癌癥患者的食欲和體重，在此劑量下（250mg，2次/天共21d），甲孕酮未見明顯骨髓保護(hù)作用，無(wú)降低晚期癌癥患者血清中TNF-濃度作用。    3   預(yù)防化療引起的消化道反應(yīng) 

11、  對(duì)于部分晚期癌癥患者，化療是最好的支持治療，但化療常伴有不同程度的全身免疫功能障礙并引起一系列胃腸道反應(yīng)如厭食、惡心、嘔吐、進(jìn)食量減少、體重下降等，直接影響到患者的生活質(zhì)量，患者常因攝入不足引起營(yíng)養(yǎng)不良16、消瘦乏力。加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療可改善此狀況。以往使用的胃腸道內(nèi)外高營(yíng)養(yǎng)治療和其它對(duì)癥支持治療方法昂貴而無(wú)效17。甲孕酮為孕激素類藥物，可改善食欲，增加脂肪儲(chǔ)存。而患者體質(zhì)虛弱的主要原因是脂肪組織損失，甲孕酮配合化療使癌癥患者食量增加，體重增加，卡氏評(píng)分增加，改善患者的生活質(zhì)量，改善惡液質(zhì)，其不良反應(yīng)停藥后可迅速緩解，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值18。    薛英波等19比較恩丹西酮+地塞米松、恩丹西酮+地塞米松+甲孕酮(倍恩膠囊)兩種止吐方案預(yù)防化療消化道反應(yīng)的療效。以順鉑或蒽環(huán)類為主的化療患者80例，隨機(jī)分為兩組，每組40例，恩丹西酮聯(lián)合地塞米松為A組，恩丹西酮聯(lián)合地塞米松、甲孕酮為B組。A組：生理鹽水100ml加恩丹