注射劑研發(fā)的基本流程細則教學內(nèi)容

1、精品文檔注射液研發(fā)的流程一試驗前期資料信息的收集1初步調(diào)查品種的基本情況，包括品種的市場份額銷量，藥物研究歷史等安全有效的信息，有無專利和保護信息技術壁壘等。2綜合評估撰寫項目可行性分析報告，包括產(chǎn)品基本信息，立項目的與依據(jù)，有無知識產(chǎn)權和藥政保護，產(chǎn)品的特點及試驗難易程度設備是否齊備國家政策風險等，有無技術壁壘，產(chǎn)品優(yōu)劣勢，經(jīng)費預算與市場回報。3是否有合法原料提供，及價格如果只是進行制劑的仿制研究，必須提供原料藥的合法證明；對于仿制原料的話，必須對藥物的合成工藝打通，優(yōu)化中試生產(chǎn)，質(zhì)量合格，雜質(zhì)種類和數(shù)量不高于上市品，必須與制劑一同申報。4了解臨床資料不良反應資料及產(chǎn)品說明書等相關資料5了解

2、國內(nèi)及進口制劑劑型及規(guī)格全面掌握擬仿制藥物的國內(nèi)外上市情況，包括上市的劑型規(guī)格廠家等。6產(chǎn)品質(zhì)量標準查閱產(chǎn)品相關的國內(nèi)標準（藥典標準和國內(nèi)首仿標準）和進口標準，并試著草擬自己的標準。7工藝研究資料查閱參考文獻（CNKI博碩論文維普專利），查閱其合成工藝或制劑工藝，或查找相同劑型的工藝研究資料，對其分析匯總，撰寫自己的初步研究方案。8專利國家政策及生產(chǎn)注冊情況查詢專利國家政策及生產(chǎn)注冊情況，以保證產(chǎn)品研究能夠順利報批。二試驗用物品的采購1原料的采購如果只是申請制劑的仿制，必須提供原料的合法來源及其證明文件，必須選擇國內(nèi)外合法的廠商進行原料的購買，購買時需要廠家提供原料藥精品文檔的批準證明文件，藥

3、品標準，檢驗報告，原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照，藥品生產(chǎn)許可證，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證證書，購銷發(fā)票，供貨協(xié)議等復印件，并要注意原料的種類，是注射級別的還是口服級別的，原料的包裝規(guī)格，原料標準是藥典標準還是注冊標準，原料的采購量是否充足，價格如何等。2、輔料和包材的購買要保證輔料和包材的合法來源，通過對仿制藥處方及劑型的分析，粗略知道所用輔料和包裝材料的種類和用量，已有的材料不需購買，沒有的在國家批準的廠家購買輔料和包材，并需要廠家提供輔料和包材的廠家資質(zhì)（生產(chǎn)許可證和營業(yè)執(zhí)照，GMP證書），藥品包裝材料和容器注冊證，發(fā)票，檢驗報告，標準，購銷合同等的復印件。要注意輔料的種類，有食用、藥用和注射

4、級之分，輔料的規(guī)格，級別，是否為藥用，輔料的標準及輔料包材的用量及用途。輔料采購后還用根據(jù)自身情況，擬定檢驗標準，對輔料和包材進行檢驗，出具檢驗報告書。3、對照品的購買針對擬仿制品，首先查詢國家中檢院有無標準品提供，如果中檢院沒有標準品提供的，可以在國內(nèi)外其他廠家購買，但要保證合法性，采購時要注意對照品的種類，是否需要購買異構體，對照品的規(guī)格及用途，是定性還是定量使用，采購量是否充足，價格如何。4、對比藥物（原研品）的購買仿制藥必須進行對比研究，首選原研廠產(chǎn)品進行對比，要購買市售品，重點購買原研藥物，另外購買一部分國內(nèi)仿制品進行全面研究以更具有說服力，注意市售品的生產(chǎn)廠家，劑型和產(chǎn)品規(guī)格及包裝

5、規(guī)格，采購量是否充足，必須提供購貨發(fā)票，如果有質(zhì)量標注更好。5、試驗研究用耗材的購買通過查閱質(zhì)量標準，及草擬的試驗方案，先期購買試驗可能用的耗材，如色譜柱、雜質(zhì)對照品等，并應有相應資質(zhì)材料、發(fā)票等。處方前研究1、藥物理化性質(zhì)測定包括藥物在各種溶劑中溶解度、在各pH條件下的溶解度，pKa值、油/水分配系數(shù)、比旋度、熔點、晶形、水分等。2、考察藥物在固態(tài)和/或液態(tài)下對光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性情況、所含雜質(zhì)情況。3、觀察、測定藥物的基本性狀包括藥物的外觀、吸濕性等。4、考察、了解藥物的生物學性質(zhì)（在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動力學性質(zhì)、毒副作用及治療窗）。5、藥物的鑒別試驗參考原料藥的質(zhì)量標準或出廠檢

6、驗標準、或參考相關資料對藥物進行鑒別試驗，包括化學鑒別和色譜鑒別等。鑒別試驗方法要進行驗證，項目包括專屬性和耐用性。6、對比藥物（原研品）研究參考已上市的制劑的質(zhì)量標準（或參考其它注射液的質(zhì)量標準），逐項對原研品進行試驗研究。7、考察輔料相容性調(diào)研分析擬用輔料的理化性質(zhì)與合理用量范圍，調(diào)研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，進行相容性研究。四、質(zhì)量分析方法研究（一）含量檢測（含方法學驗證）參考已上市制劑的質(zhì)量標準（或參考其它注射液的質(zhì)量標準，或自擬標準）中含量測定方法項，一般情況下，有滴定法、紫外分光光度法和高效液相色譜法，以后兩項為多。含量測定需要進行方法學驗證，包括準確度、精密度

7、（重復性和中間精密度）、專屬性、線性、范圍、耐用性。1、紫外分光光度法1） 紫外波長掃描確定含量檢測最佳波長（制劑處方確定后或用原研品，進行波長掃描，保證在選擇的波長處輔料無干擾）。2） 準確度（回收率）在規(guī)定范圍內(nèi)，設定3個濃度，每個濃度分別制備3個樣品，進行測定。3）精密度a、重復性（設定3個濃度，每個濃度3個樣品或相當于100%濃度的樣品至少測定6次）；b、中間精密度（不同日期、不同分析人員、不同設備）；c、重現(xiàn)性（制劑按一定的濃度處理，進樣六次）。4） 專屬性（在雜質(zhì)可獲得的情況下，試樣中可加入雜質(zhì)和輔料，考察測定結果是否受干擾，并與未加雜質(zhì)和輔料的試樣比較測定結果；在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不

8、能獲得的情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣進行測定，與另一經(jīng)驗證的方法或藥典方法比較結果；用強光照射、高溫、酸堿水解或氧化的方法進行加速破壞，以研究可能的降解產(chǎn)物和降解途徑，對比二法的結果）5） 線性（至少制備5份系列濃度的樣品，列出回歸方程、相關系數(shù)和線形圖）6）范圍（應為測試濃度的80%120%）7）耐用性（被測溶液的穩(wěn)定性、樣品的提取次數(shù)、時間等）2、高效液相色譜法1）確定固定相和流動相（無參考標準的，要先進行篩選）2）確定進樣量、流速、柱溫、檢測器（有紫外吸收的用紫外檢測器，先用紫外分光光度計掃描樣品，確定紫外檢測波長）3）準確度（回收率）在規(guī)定范圍內(nèi)，設定3個濃度，每個濃度分別制備

9、3個樣品，進行測定。4）精密度a、重復性（設定3個濃度，每個濃度3個樣品或相當于100%濃度的樣品至少測定6次）；b、中間精密度（不同日期、不同分析人員、不同設備）；c、重現(xiàn)性（制劑按一定的濃度處理，進樣六次）。5）專屬性（在雜質(zhì)可獲得的情況下，試樣中可加入雜質(zhì)和輔料，考察測定結果是否受干擾，并與為加雜質(zhì)和輔料的試樣比較測定結果；在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣進行測定，與另一經(jīng)驗證的方法或藥典方法比較結果；用強光照射、高溫、酸堿水解或氧化的方法進行加速破壞，以研究可能的降解產(chǎn)物和降解途徑，對比二法的結果）6）線性（至少制備5份系列濃度的樣品，列出回歸方程、相關系

10、數(shù)和線形圖）7）范圍（應為測試濃度的80%120%）8）耐用性（被測溶液的穩(wěn)定性、樣品的提取次數(shù)、時間等；流動相的組成和pH值、不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱、柱溫、流速等）（二）有關物質(zhì)檢測（含方法學驗證）對在合成、純化和貯存中實際存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)，應采用有效的分離分析方法進行檢測。對于表觀含量在0.1%及其以上的雜質(zhì)以及表觀含量在0.1%以下的具有強烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確證其結構。對在穩(wěn)定性實驗中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應按上述要求進行研究。雜質(zhì)的檢測分析方法應專屬、靈敏。雜質(zhì)檢查應盡量采用現(xiàn)代分離分析手段，主成分與雜質(zhì)和降解產(chǎn)物均能分開，檢測限應滿足限度檢查要求，對需

11、作定量檢查的雜質(zhì)，方法的定量限應滿足相應的要求。雜質(zhì)測定中需檢驗的項目和驗證內(nèi)容包括需定量（準確度、精密度（重復性、中間精密度）、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性）和只需考察限度（專屬性、檢測限、耐用性）。雜質(zhì)研究一般采用薄層色譜法、高效液相色譜法。對高效液相色譜法應做下述研究。1、確定固定相和流動相（無參考標準的，要先進行篩選）2、確定進樣量、流速、柱溫、檢測器（有紫外吸收的用紫外檢測器，先用紫外分光光度計掃描樣品，確定紫外檢測波長）3、準確度（雜質(zhì)定量測定）向制劑中加入已知量雜質(zhì)進行測定。如不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可用本法測定的結果與另一成熟的方法進行比較。在不能測得雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的響應

12、因子或不能測得對原料藥的相對響應因子的情況下，可用原料藥的響應因子。應明確表明單個雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相當于主成分的重量比或面積比。進行回收率測定，在規(guī)定范圍內(nèi)，設定3個濃度，每個濃度分別制備3個樣品，進行測定。4、精密度（雜質(zhì)定量）a、重復性（設定3個濃度，每個濃度3個樣品或相當于100%濃度的樣品至少測定6次）；b、中間精密度（不同日期、不同分析人員、不同設備）；c、重現(xiàn)性（制劑按一定的濃度處理，進樣六次）。5、專屬性（在雜質(zhì)可獲得的情況下，試樣中可加入雜質(zhì)和輔料，考察測定結果是否受干擾，并與為加雜質(zhì)和輔料的試樣比較測定結果；在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可將含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣進行測定

13、，與另一經(jīng)驗證的方法或藥典方法比較結果；用強光照射、高溫、酸堿水解或氧化的方法進行加速破壞，以研究可能的降解產(chǎn)物和降解途徑，對比二法的結果）6、檢測限（雜質(zhì)檢查）一般以信噪比為3:1或2:1時相應濃度或注入儀器的量確定檢測限。應附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結果。7、定量限（雜質(zhì)和降解產(chǎn)物用定量時）一般以信噪比為10:1時相應濃度或注入儀器的量確定定量限。8、線性（雜質(zhì)定量測定時）至少制備5份系列濃度的樣品，列出回歸方程、相關系數(shù)和線形圖。9、范圍（雜質(zhì)定量測定時）應根據(jù)初步實測，擬訂為規(guī)定限度的±20%。10、耐用性（雜質(zhì)測定定量和限度中）被測溶液的穩(wěn)定性、樣品的提取次數(shù)、時間等

14、；流動相的組成和ph值、不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱、柱溫、流速等。5、 處方工藝研究（一）處方工藝摸索1、規(guī)格的確定參考國內(nèi)外上市品確定規(guī)格。并確定應使用的安瓿瓶，且應對安瓿瓶的材質(zhì)進行篩選。2處方設計處方組成以參考原研處方為依據(jù)，對輔料的用量根據(jù)其常用量來摸索，若達不到理想結果，可以根據(jù)劑型和常用輔料及其用量，參考中國藥典制劑通則和藥審中心指導原則自行設定。1）根據(jù)藥物的基本性質(zhì)，首先看水溶性如何，根據(jù)規(guī)格要求是否需要增溶。2）對原料藥進行酸堿氧化光照高溫等破壞試驗，看藥物在什么條件下不穩(wěn)定，基本確定注射劑的pH范圍，是否需要加抗氧劑或充氮氣是否需要棕色安瓿瓶及確定貯藏條件等。3）初步

15、制備一批注射劑，考察藥物在不同滅菌條件下的穩(wěn)定性情況，和原研制劑對比，基本確定滅菌條件。4）根據(jù)以上試驗結果，參考原研制劑，綜合評定，草擬處方，初步確定滅菌條件。5）明確影響制劑質(zhì)量的關鍵因素。3處方篩選及優(yōu)化對草擬的處方，采用各種實驗設計（如單因素考察正交設計均勻設計等），對所加入的每一種輔料，設定一系列的比例，配制溶液，灌封安瓿，滅菌，按注射劑穩(wěn)定性重點考察項目，考察性狀含量pH值可見異物有關物質(zhì)等，并進行影響因素試驗，綜合數(shù)據(jù)，并和原研制劑進行比對，考察原輔料相容性，確定每一種輔料的使用量。初步確定23個較好的處方。4、 處方確定對初步確定好的較好處方，制備小樣，對小樣樣品進行影響因素考

16、察，按注射劑穩(wěn)定性重點考察項目，考察性狀含量pH值可見異物有關物質(zhì)等，為評價指標選擇確定最優(yōu)的處方，并初步確定制備工藝過程。5用最優(yōu)處方，配制樣品，加入不同比例的活性炭，用于除去熱原，篩選活性炭的使用量，并考察活性炭對藥物是否有吸附，確定活性炭的使用量，如果活性炭對藥物有吸附，則在處方中要考慮吸附損耗的量。6、滅菌工藝確定用最優(yōu)的處方，用確定的制備工藝制備一批樣品，用不同的滅菌溫度和不同的滅菌時間進行滅菌工藝的篩選。一般情況先用濕熱滅菌，設定115（30min、45min、60min），121（15min、20min、30min、45min、60min），126（8min、15min、20mi

17、n、30min），確定最終滅菌條件。對不適宜高溫滅菌的樣品，再考慮其它滅菌方式，比如干熱滅菌、輻射滅菌、氣體滅菌或過濾除菌等。最終確定滅菌工藝。7、注射液凍融試驗將樣品放置在0、-18，于2天取樣，看是否能復溶完好。608、擬定質(zhì)量標準（二）中試放大、完善處方工藝根據(jù)確定的處方及工藝，使用大生產(chǎn)設備，達到中試生產(chǎn)規(guī)模，完善處方與工藝，生產(chǎn)三批樣品，并填寫批生產(chǎn)記錄，確定各步操作的控制項目及參數(shù)和范圍。三批樣品作為質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究樣品。對樣品進行檢驗。產(chǎn)品合格繼續(xù)進行工藝驗證，不合格，則修訂處方與工藝。制訂出最終的處方與工藝。（三）工藝驗證根據(jù)處方與工藝，在生產(chǎn)車間，達到批量級的生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)

18、三批制劑，填寫批生產(chǎn)記錄，作為工藝驗證研究樣品，對樣品進行檢驗。6、 質(zhì)量研究如有原標準，以現(xiàn)有標準為依托，主要參照現(xiàn)行標準中的方法，對主要方法學進行驗證，并進行仿制藥與原研品的全面質(zhì)量比較。為全面考察產(chǎn)品參照藥典同劑質(zhì)量，必要時增加標準以外的項目研究。如無標準參考或原標準不適用，可參考化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證指導原則進行質(zhì)量研究，型標準擬定本品的質(zhì)量標準草案，檢測項目根據(jù)劑型和藥物的特點確定。對中試三批樣品和對比原研制劑進行檢測，研究，一般包括以下項目：（一）性狀、外觀（二）鑒別，包括理化鑒別和色譜鑒別項目（三）（四）檢查1、2、一般檢查項按照制劑通則檢查。3、4、微生物限度（無菌、細菌內(nèi)毒素）檢測需進行完