肝性腦病發(fā)病機制與診治方式

1、肝性腦病發(fā)病機制與診治方式主要內(nèi)容定義病因分類（型）發(fā)病機制診斷治療2概念高血壓腦病肺性腦病胰性腦病韋尼克腦病缺血性腦病肝性腦病等肝性腦病等腦病(Encephalopathy)Encephalopathy is defined as apathological noninflammatorybrain disease resulting fromheterogeneous pathological effects,which involve various neurologicaland/or psychic symptoms. In itself,this term says nothing

2、 about theetiopathogenesis, nor about therespective regions of the brainaffected.3肝性腦病肝性腦病(Hepatic encephalopathy，HE)4 嚴重肝病，或門體分流引起的、嚴重肝病，或門體分流引起的、 以代謝紊亂為基礎(chǔ)、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的神經(jīng)精神綜合癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的神經(jīng)精神綜合癥。 主要臨床表現(xiàn)為精神行為失常主要臨床表現(xiàn)為精神行為失常、和意識障礙、昏迷和意識障礙、昏迷 核心核心-內(nèi)、外源性毒物集聚內(nèi)、外源性毒物集聚干擾腦神經(jīng)功能干擾腦神經(jīng)功能 隱性隱性/ /輕微肝性腦

3、病輕微肝性腦病: : 電生理可測出電生理可測出 又稱肝昏迷又稱肝昏迷（Hepatic coma）病因肝硬化（病毒性、酒精性）；肝硬化（病毒性、酒精性）；(中國中國Child-Pugh grade A級肝硬化級肝硬化40%并發(fā)亞臨床肝并發(fā)亞臨床肝性腦病性腦病)暴發(fā)性肝功能衰竭（病毒性、藥物性）；暴發(fā)性肝功能衰竭（病毒性、藥物性）；(發(fā)達國家年發(fā)病率發(fā)達國家年發(fā)病率1-6/百萬人口百萬人口)門體分流術(shù)門體分流術(shù)原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌嚴重膽道感染嚴重膽道感染妊娠期急性脂肪肝妊娠期急性脂肪肝World J.Gastroenterol. 2004; 10: 2397401Lancet 2010; 376:

4、 1902015HE分型 A型型(急性肝衰急性肝衰)：急性肝功能衰竭相關(guān)的：急性肝功能衰竭相關(guān)的HE，常于起病，常于起病2周內(nèi)出現(xiàn)腦病癥狀。周內(nèi)出現(xiàn)腦病癥狀。亞急亞急性肝功能衰竭時，性肝功能衰竭時，HE出現(xiàn)于出現(xiàn)于2-12周，可有誘因。周，可有誘因。 B型型(門體旁路門體旁路)：門：門-體旁路性體旁路性HE，患者存在明顯的門，患者存在明顯的門-體分流，但無肝臟本體分流，但無肝臟本 身的疾病，肝組織學正常。臨床表現(xiàn)和肝硬化伴身的疾病，肝組織學正常。臨床表現(xiàn)和肝硬化伴HE者相似。這種門者相似。這種門-體分流可體分流可 以是自發(fā)的或由于外科或介入手術(shù)造成。以是自發(fā)的或由于外科或介入手術(shù)造成。 C型：

5、慢性肝病、肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的型：慢性肝病、肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的HE，常常伴門脈高壓和，常常伴門脈高壓和(或或)門門-體體分流，是分流，是HE中最為常見的類型。其中肝功能衰竭是腦病發(fā)生的主要因中最為常見的類型。其中肝功能衰竭是腦病發(fā)生的主要因 素，而門素，而門-體分流居于次要地位。根據(jù)體分流居于次要地位。根據(jù)HE臨床癥狀的輕重又可將臨床癥狀的輕重又可將C型型HE 分為輕微分為輕微HE（MHE）及有臨床癥狀的）及有臨床癥狀的HE（SHE）。）。6C型HE7臨床分期9發(fā)病機制 HE發(fā)病發(fā)病機制迄今尚未完全闡明，目前已提出多種學說。機制迄今尚未完全闡明，目前已提出多種學說。 發(fā)病基礎(chǔ)是急性、慢性肝功能衰

6、竭和發(fā)病基礎(chǔ)是急性、慢性肝功能衰竭和(或或)門門-體分流，致腸道吸收的毒性體分流，致腸道吸收的毒性物質(zhì)不能由物質(zhì)不能由(或不經(jīng)過或不經(jīng)過)肝臟解毒、清除，直接進人體循環(huán)，透過血腦屏障肝臟解毒、清除，直接進人體循環(huán)，透過血腦屏障 到達腦組織而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，是多種因素綜合作用的結(jié)果。到達腦組織而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，是多種因素綜合作用的結(jié)果。 高血氨是公認的最關(guān)鍵因素之一；高血氨是公認的最關(guān)鍵因素之一； 假性神經(jīng)遞質(zhì)學說；假性神經(jīng)遞質(zhì)學說； GABA受體復合物（受體復合物（-氨基丁酸氨基丁酸/苯二氮卓苯二氮卓）的作用、支鏈氨基酸與芳香族氨）的作用、支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比例失衡、

7、腦細胞水腫、星形細胞功能失調(diào)、硫醇、短鏈脂肪酸毒性、錳基酸比例失衡、腦細胞水腫、星形細胞功能失調(diào)、硫醇、短鏈脂肪酸毒性、錳沉積等也參與其發(fā)生。沉積等也參與其發(fā)生。10發(fā)病機制-血氨Hussinger D. und Gerok W. in: Hepatologie (Hrsg. Gerok W. und Blum H.E.), S. 847,1995.Normal state正常狀態(tài)UreaGlutamineUreaGlutamineUrea尿素Glutamine谷氨酰胺NH +4Hemodynamic causes血液動力學誘因NH +4Metabolic causes代謝誘因NH +411氨

8、與HE臨床分期的關(guān)系12氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用1、氨丙酮酸脫羧酶活性 乙酰CoA 干擾三羧酸循環(huán)，影響腦能量代謝；2、NH3酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺 ：消耗大量酮戊二酸，干擾三羧酸循環(huán)；3、谷氨酸谷氨酰胺消耗ATP；4、氨刺激細胞膜ATP酶 ATP5、氨磷酸果糖激酶葡萄糖進入腦組織丙酮酸和乳酸137%25%10%25%10%23%高氨血癥的常見誘因 消化道出血消化道出血（23%:積血，低血容量-氮質(zhì)血癥，肝臟缺血） 氮質(zhì)血癥氮質(zhì)血癥(10%) 鎮(zhèn)靜、麻醉大腦缺氧受抑制 低鉀性堿中毒 高蛋白飲食高蛋白飲食(25%)產(chǎn)氨 感染感染(10%)組織分解氨生成 便秘便秘使氨等有毒物資與腸粘膜接觸吸收

9、低血糖腦能量供應不足，氨毒性14Glutamate突觸前神經(jīng)元Astrocyte+谷氨酸谷氨酸(興奮性神經(jīng)遞質(zhì)興奮性神經(jīng)遞質(zhì))谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶Glutamine肌醇 谷氨酰胺NH3BLOODVESSEL星形細胞H2O肝硬化失代償星形膠質(zhì)細胞功能異常學說氨與星形膠質(zhì)細胞?；撬?5細胞腫脹細胞腫脹炎癥因子與星形膠質(zhì)細胞炎癥或損傷星形膠質(zhì)細胞釋放細胞因子血TNF刺激膠質(zhì)細胞分泌IL-1、IL-6TNF影響血腦屏障IL-1影響血腦屏障膠質(zhì)側(cè)完整性TNF、IL-6增加腦內(nèi)皮細胞滲透性TNF促進血氨向星形膠質(zhì)細胞彌散16氧化應激與星形膠質(zhì)細胞谷氨酰胺由胞質(zhì)進入線粒體線粒體內(nèi)氨通過鈣依賴通路使活

10、性氧基團、活性氮基團活性氧活性氧星形膠質(zhì)細胞水腫星形膠質(zhì)細胞水腫活性氧、活性氮細胞內(nèi)蛋白酪氨酸殘基硝化星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)運、血腦屏障星形膠質(zhì)細胞水腫、腦水腫17入腦-羥化酶 肝臟清除酪氨酸左旋多巴多巴胺去甲腎上腺素（真神經(jīng)遞質(zhì)）食物中芳香族氨基酸(酪氨酸，苯丙氨酸)與腎上腺素能受體競爭性結(jié)合競爭性地抑制腎上腺素能神經(jīng)傳遞腦功能紊亂興奮性神經(jīng)遞質(zhì)腸道細菌脫羧酶酪胺，苯乙胺單胺氧化酶鱆胺，苯乙醇胺（假神經(jīng)遞質(zhì)）發(fā)病機制-假性神經(jīng)遞質(zhì)19發(fā)病機制-硫醇和SCFA協(xié)同毒性作用蛋氨酸甲基硫醇腸腔細菌短鏈脂肪酸（SCFA）肝硬化時，二者血濃度，并引起肝臭氨引起實驗性HE二甲基亞砜硫醇是細菌分解含硫氨基酸時產(chǎn)生

11、硫醇是肝臭的主要原因硫醇能抑制Na+/K+-ATPase活性硫醇能增強氨的硫醇能增強氨的毒性作用毒性作用20中短鏈脂肪酸由腸內(nèi)微生物分解脂肪酸而形成可直接在肝細胞內(nèi)形成抑制Na+/K+-ATPase酶活抑制肝臟內(nèi)尿素合成有證據(jù)表明能增加腦對色氨酸的重吸收，而對遞質(zhì)的代謝起作用21發(fā)病機制-錳及其他錳 肝臟排泄錳血腦錳影響其它神經(jīng)遞質(zhì)的功能和多巴胺功能。 神經(jīng)毒素錳最先沉積于基底神經(jīng)節(jié)誘導基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)星形膠質(zhì)細胞向Alzheimer type型星形細胞轉(zhuǎn)化 促進神經(jīng)類固醇合成 Parkinsonian樣癥狀（撲翼樣震顫）5-羥色胺（5-HT）肝硬化時腦內(nèi)5羥色胺喚醒功能內(nèi)源性阿片系統(tǒng)HE時血中-

12、內(nèi)啡肽 影響神志狀態(tài)23肝性腦病-診斷肝性腦病是神經(jīng)學、心理學綜合征，它是肝病的嚴重并發(fā)癥肝性腦病是神經(jīng)學、心理學綜合征，它是肝病的嚴重并發(fā)癥肝性腦病診斷的前提是要有肝病病史，肝性腦病診斷的前提是要有肝病病史，以及排除其他神經(jīng)障礙；以及排除其他神經(jīng)障礙；肝性腦病是由代謝紊亂引起的肝性腦病是由代謝紊亂引起的-水腫（急性）水腫（急性）/ /萎縮（慢性）萎縮（慢性） 缺乏定位體征，無后遺癥，具有可逆性，缺乏定位體征，無后遺癥，具有可逆性，反復性發(fā)作反復性發(fā)作。24診斷要點：診斷要點：1 1嚴重肝病和嚴重肝病和/ /或門體分流或門體分流2 2中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的表現(xiàn)3 3誘

13、因誘因4 4明顯肝功能損害或血氨增高明顯肝功能損害或血氨增高5. 5. 參考依據(jù)：腦電圖、智能測試參考依據(jù)：腦電圖、智能測試 隱性隱性/ /輕微肝性腦病的診斷：輕微肝性腦病的診斷：1+51+5診斷-臨床表現(xiàn)（一） Behavior 行為 Accentuation of personality, change in personality人格改變 Euphoria/depression 欣快 Irritability 易怒 Lack of inhibition 缺乏自制 Conspicuous change in personality 人格明顯改變 Anxiety/apathy 焦慮、冷漠 B

14、izarre behavior 行為失常 Paranoia 偏執(zhí) Rage 發(fā)怒mild輕微moderate中度severe重度25診斷-臨床表現(xiàn)（二） Intellect 智力 Impaired concentration 注意力不集中 Attention span Slower reactions 反應緩慢 Lack of sense of time 時間感缺失 Impaired ability to perform mathematicalcalculations 數(shù)學計算能力下降 Memory problems 記憶力受損 Inability to perform mathematic

15、al calculations 無法進行數(shù)學計算mildmoderatesevere26心理測試程序Psychometric test programmes 推薦使用數(shù)字連接試驗A (number connection test A，NCT-A)、數(shù)字連接試驗B(number connection test B，NCT-B)、軌跡描繪試驗(line-tracing test，LTT)、構(gòu)建能力測試(briefvisuospatial memory test revised, BVMT-R)、畫鐘試驗(clockdrawing test，CDT)、數(shù)字符號試驗(digit-symbol test

16、，DST)、系列打點試驗(serial dotting test)等。 這些檢測方法與受教育程度的相關(guān)性小，操作非常簡單方便，可操作性好，容易評價，費用低。32H.O.Conn, 1977)數(shù)字連接試驗（A、B）Number-connection test (NCT; partA) and numberletter-connection test(NLCT; part B) (R.M. Reitan, 1955;33軌跡描繪及構(gòu)建試驗Star-construction test(E.A. Davidson et al.,1956)Line-tracing test (LTT)using a d

17、ifficult path, 5mm in width34診斷-臨床表現(xiàn)（三） Fine-motor impairment Fine tremor 高頻微顫 Changes in handwriting 書寫變化 Asterixis 撲翼性震顫 Slurred speech 言語不清 Hyporeflexia 反射減弱 Rigor 僵直 Ataxia 運動失調(diào) Hyperreflexia 反射亢進 Nystagmus 眼球震顫 Spastic symptoms 痙攣 Dilated pupils 瞳孔散大 Opisthotonos 角弓反張神經(jīng)肌接頭障礙輕微中度嚴重昏迷27診斷-臨床表現(xiàn)（四）

18、 State of consciousness 意識狀態(tài) Sleep disturbances睡眠障礙 Slowing 遲緩 Lethargy 昏睡 Disorientation 定向力障礙 Somnolence 嗜睡 Confusion 混亂 Stupor 無感覺輕微中度嚴重28診斷-實驗室檢查 Liver function tests 肝功能檢查 Transaminases (ALT, AST) 轉(zhuǎn)氨酶 Cholestasis parameters (AP, -GT) 膽汁淤積參數(shù) Bilirubin 膽紅素 Total protein with electrophoresis/album

19、in 總蛋白、白蛋白 Quicks value 血凝時間 Blood glucose 血糖 Electrolytes (with calcium, phosphate) 電解質(zhì)（鈣、磷酸鹽） Creatinine, urea 肌酐、尿素29診斷-實驗室檢查Drug screening (urine and blood) 藥物篩選（尿和血）Alcohol levels 乙醇水平Blood gas analysis 血氣分析Fasting ammonia concentration 禁食氨濃度Cultures (blood, urine, sputum, feces) 培養(yǎng)（血、尿、唾液、糞便）H

20、epatitis and HIV 肝炎和艾滋病病毒Ascites (cells and culture) 腹水（細胞培養(yǎng)）C-reactive protein C-反應蛋白Erythrocyte sedimentation rate 紅細胞沉降率30肝性腦病-分類-急慢性區(qū)分(腦壓，腦水腫)(治療反應)(激動，癲癇)(誘發(fā)因素)(短期預后)8HE的治療原則 HE是多種因素綜合作用引起的復雜代謝紊亂，應從多個環(huán)節(jié)采取綜合性的措施進行治療。并根據(jù)臨床類型、不同誘因及疾病的嚴重程度設(shè)計不同的治療方案。早期識別、及時治療是改善早期識別、及時治療是改善HE預后的關(guān)鍵，預后的關(guān)鍵，因此在確定MHE存在時就要積極治療。35治療措施治療措施：（一）消除誘因（一）消除誘因: :電解質(zhì)平衡、防治出血、感染、便秘、藥物電解質(zhì)平衡、防治出血、感染、便秘、藥物（二）減少腸內(nèi)毒物生成與吸收（二）減少腸內(nèi)毒物生成與吸收 1 1飲食調(diào)節(jié)：飲食調(diào)節(jié)： 2 2灌腸或?qū)a：清除腸內(nèi)積食積血。灌腸或?qū)a：清除腸內(nèi)積食積血。 66.7%66.7%乳果糖乳果糖500ml.500ml. 弱酸性溶液保留灌腸弱酸