兒童紫癜性腎炎的治療證據(jù)

1、兒童紫癜性腎炎的治療證據(jù)                        作者：黨西強(qiáng)， 易著文， 黃丹琳， 吳小川， 何慶南， 曹艷【摘要】  目的 分析紫癜性腎炎(HSPN)常用藥物方案，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。方法 檢索有關(guān)過(guò)敏性紫癜(HSP)藥物治療的中外，以系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)為納入標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)其方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估后

2、進(jìn)行分析。對(duì)于不能合并和Meta分析的單個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行分別描述。結(jié)果 截至200606，本文檢索有關(guān)HSP藥物治療中外文獻(xiàn)共927篇(包括含兩種以上藥物的重復(fù)文獻(xiàn))，通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要或全文，排除重復(fù)文獻(xiàn)，鑒定出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共52篇，均獲取全文。納入文獻(xiàn)中僅6篇為外文文獻(xiàn)，余46篇為中文，所有文獻(xiàn)按Jadad量表的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均為低質(zhì)量研究。(1)應(yīng)用抗過(guò)敏藥干預(yù)者療效明顯優(yōu)于未用者，應(yīng)用抗過(guò)敏藥干預(yù)者療效明顯優(yōu)于甲氰咪胍干預(yù)者，應(yīng)用抗過(guò)敏藥干預(yù)者療效明顯優(yōu)于糖皮質(zhì)激素干預(yù)者或與糖皮質(zhì)激素干預(yù)者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;(2)H2受體拮抗劑治療HSP與采用包括激素在內(nèi)的綜合治療相比，可顯著提高治療的

3、有效率;(3)聯(lián)合抗凝治療措施有助于緩解重型HSPN患兒的病情，改善患兒的預(yù)后;(4)臨床應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類(lèi)藥物如卡托普利、貝那普利佐治過(guò)HSPN安全、有效;(5)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)支持早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防小兒過(guò)敏性紫癜腎損害的發(fā)生;(6)目前霉酚酸酯主要用于激素足量治療和(或)環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療后尿蛋白仍未轉(zhuǎn)陰者，或病理類(lèi)型較重的HSPN，如新月體形成和局灶袢壞死;(7)雷公藤多苷為主的中藥治療HSPN可明顯改善患兒的臨床癥狀，減輕蛋白尿及血尿水平，提高治療有效率及降低復(fù)發(fā)率;(8)CTX沖擊治療是臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的HSPN較好的治療方案，CTX與激素聯(lián)合應(yīng)用較單

4、獨(dú)使用激素治療療效可靠，可提高臨床緩解率;(9)加用靜脈用丙種球蛋白治療HSPN較激素更有助于改善皮疹和消化道癥狀，對(duì)于減輕過(guò)HSP的腎臟損害，保護(hù)腎功能有一定作用。結(jié)論 HSPN的治療要根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)和病理分型個(gè)體化治療：抗過(guò)敏藥物、H2受體拮抗劑、ACEI類(lèi)藥物以及潘生丁可以作為HSPN的基礎(chǔ)用藥，對(duì)于控制皮疹、關(guān)節(jié)痛、腹痛等癥狀有一定療效，且無(wú)明顯毒副反應(yīng);對(duì)于持續(xù)皮疹、嚴(yán)重腹痛和皮疹復(fù)發(fā)的患兒可以早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防和減輕腎臟損害。臨床多中心聯(lián)合進(jìn)行大樣本、高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)，且應(yīng)定期收集新的原始研究材料，及時(shí)更新和補(bǔ)充新的信息，才能使系統(tǒng)評(píng)價(jià)更完善。 【關(guān)鍵詞】  紫

5、癜，過(guò)敏性; 腎炎/治療; 系統(tǒng)評(píng)價(jià); 兒童過(guò)敏性紫癜(HenochSchonlen purprua，HSP)是由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的全身中小血管炎，由此引起的腎臟損害稱(chēng)為過(guò)敏性紫癜腎炎，簡(jiǎn)稱(chēng)紫癜性腎炎(HenochSchonlen purprua nephritis，HSPN)。HSPN為兒科常見(jiàn)病，國(guó)內(nèi)報(bào)道僅次于急性腎炎、腎病綜合征及泌尿系感染而居兒科住院泌尿系統(tǒng)疾病的第4位，是小兒時(shí)期最常見(jiàn)的繼發(fā)性腎小球疾病1。HSP腎臟損害應(yīng)引起高度重視，雖然HSPN患兒大多數(shù)預(yù)后良好，約1%2%的HSPN患兒最終為慢性腎衰2。在隨訪中5年內(nèi)HSPN患兒發(fā)展慢性腎衰或終末期腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)為5%18%，

6、10年內(nèi)為10%20%，20年內(nèi)為20%32%3。HSPN作為器官損傷的一部分，對(duì)疾病的預(yù)后起著決定性作用，但到目前為止，尚無(wú)統(tǒng)一的特異性治療方案。所以如何正確而有效地治療HSPN，尤其是如何早期預(yù)防并減輕HSP的腎臟損害，從而減少HSPN發(fā)生率、改善預(yù)后顯得極其重要。目前文獻(xiàn)中報(bào)道的各種治療用藥繁多，且大部分發(fā)表的研究無(wú)對(duì)照研究，常難于比較和評(píng)價(jià)4。因此用的方法探討HSPN的治療方案具有相當(dāng)重要的意義。本文以系統(tǒng)評(píng)價(jià)為基礎(chǔ)，分析了HSPN常用藥物治療方案，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。1 資料與方法1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)國(guó)內(nèi)、外已發(fā)表和未發(fā)表的有關(guān)HSP、HSPN藥物治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Met

7、a分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randonized controlled trid，RCT)文獻(xiàn)，語(yǔ)種不限;(2)年齡015歲,性別、種族和程度不限，起病即來(lái)就診;(3)符合HSP診斷5，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組制定的HSPN診斷與治療(草案)6;(4)干預(yù)措施為HSP、HSPN常見(jiàn)藥物治療。1.2 檢索策略 (1)檢索文獻(xiàn)時(shí)間:19630101/20060601;(2)檢索文獻(xiàn)庫(kù)：Pubmed(196301/200606),OVID數(shù)據(jù)庫(kù)(199301/200606),Springer數(shù)據(jù)庫(kù)(199401/200606),期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(199401/200606)。手工檢索有關(guān)會(huì)議資料和學(xué)位

8、直接與作者聯(lián)系或通過(guò)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院圖書(shū)館文獻(xiàn)服務(wù)部索取文獻(xiàn);(3)檢索詞以過(guò)敏性紫癜(HenochSchonlein purpura,HSP),紫癜性腎炎(anaphylactoid purpura),紫癜腎炎(HenochSchonlein purpura nephritis，HSPN)，糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，steroid)，潑尼松(prednisone)，甲潑尼龍(methyp redonisolone)，地塞米松(dexamethasone)，氯雷他定(loratadine)，雷尼替丁(ranitidine)，西咪替丁(cimetidine)，尿激酶(urokina

9、se)，卡托普利(captopril)，貝那普利(benazepril)，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)，雷公藤多苷(tripterysium glycosides)，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)，丙種球蛋白(Intravenous immunoglobulin,IVIG)，并組合成不同的檢索式，在缺省字段內(nèi)檢索。1.3 資料分析方法 采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方式進(jìn)行分析，對(duì)于不能合并和Meta分析的單個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行分別描述。2 結(jié)果與評(píng)價(jià)2.1 文獻(xiàn)檢索情況 共檢索有關(guān)HSP藥物治療中外文獻(xiàn)共927篇(包括含兩種以上藥物的重復(fù)文獻(xiàn))，通過(guò)閱讀標(biāo)題、

10、摘要或全文，排除重復(fù)文獻(xiàn)，鑒定出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共52篇，均獲取全文。納入文獻(xiàn)中僅6篇為外文文獻(xiàn);余46篇為中文，但所有文獻(xiàn)均僅提到隨機(jī)分配，未描述隨機(jī)分配的具體方法、隱藏隨機(jī)分配的方案及其具體方法，僅1例提到使用完全一致的安慰劑，大部分文獻(xiàn)有隨訪，但對(duì)退出或失訪以及其處理方式未具體交代，故按Jadad量表的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均為低質(zhì)量研究。2.2 8類(lèi)藥物的循證結(jié)果評(píng)價(jià)1         觀察組中共有27例(26.4%)出現(xiàn)不同程度的副反應(yīng)，其中16例出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐、納差、上腹部不適等胃腸道反應(yīng);1例出血性膀胱

11、炎;1例肝功能異常;以上均在用藥當(dāng)日或次日出現(xiàn)，未特殊能夠自行緩解。6例反復(fù)呼吸道感染發(fā)生在沖擊治療后1周左右，經(jīng)抗感染和應(yīng)用丙種球蛋白后好轉(zhuǎn);1例一過(guò)性白細(xì)胞減少延長(zhǎng)沖擊時(shí)間間隔后繼續(xù)治療;2例脫發(fā)治療結(jié)束后逐漸好轉(zhuǎn)。雷公藤多苷副反應(yīng)主要表現(xiàn)為食欲不振，惡心，嘔吐，肝及腎、心肌損害，白細(xì)胞及血小板減少，月經(jīng)紊亂及精子活力降低,精子數(shù)減少等;偶見(jiàn)胃腸道反應(yīng)及白細(xì)胞下降;另見(jiàn)月經(jīng)延遲及月經(jīng)減少個(gè)各1例，但停藥后即可恢復(fù)正常;無(wú)一例因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥。3 討論對(duì)于HSPN的治療，目前臨床上治療方案有很多，如抗過(guò)敏藥物、H2受體拮抗劑、ACEI類(lèi)藥物、激素、免疫抑制劑、抗凝劑、大劑量丙種蛋白等，但

12、需要遵循個(gè)體化原則，且要重視臨床分型及病理類(lèi)型，從而選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?，且?yīng)及時(shí)治療，減少終末腎臟病的發(fā)生。基于已有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和系統(tǒng)回顧分析，目前尚無(wú)公認(rèn)推薦的統(tǒng)一方案治療HSPN。根據(jù)以上系統(tǒng)評(píng)價(jià)和筆者多年的治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)HSPN的治療有如下建議：(1)HSPN的治療要根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)和病理分型個(gè)體化治療：抗過(guò)敏藥物、H2受體拮抗劑、ACEI類(lèi)藥物以及潘生丁可以作為HSPN的基礎(chǔ)用藥，對(duì)于控制皮疹、關(guān)節(jié)痛、腹痛等癥狀有一定療效，且無(wú)明顯毒副反應(yīng);對(duì)于持續(xù)皮疹、嚴(yán)重腹痛和皮疹復(fù)發(fā)的患兒可以早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防和減輕腎臟損害，推薦劑量為強(qiáng)的松12 mg/(kg·d)，第2周開(kāi)始減

13、量，療程2周左右;同時(shí)可加用IVIG量可選用200400 mg/(kg·d)，連用5 d，但應(yīng)密切注意有無(wú)可能的腎臟毒性;對(duì)臨床表現(xiàn)為孤立性血尿或蛋白尿者應(yīng)盡早爭(zhēng)取腎臟病理檢查，如病理分型為級(jí)，可暫不予其他特殊治療，繼續(xù)隨診;如腎臟病理分型為級(jí)以上或臨床表現(xiàn)為急性腎炎型，可加用雷公藤多苷改善患兒的臨床癥狀，減輕蛋白尿及血尿水平，推薦劑量為1 mg/(kg·d)，療程3個(gè)月;對(duì)長(zhǎng)期持續(xù)蛋白尿，或臨床表現(xiàn)為腎病綜合征者應(yīng)加用激素治療，首選強(qiáng)的松12 mg/(kg·d)，48周后減量;對(duì)于激素足量治療48周無(wú)明顯緩解的腎病綜合征型患兒，或病理類(lèi)型在b以上者，可以在激素基

14、礎(chǔ)上加用CTX沖擊治療，推薦劑量812 mg/(kg·d)，連續(xù)2 d，每半月1次，共用68次，以提高臨床緩解率;如CTX沖擊治療后尿蛋白仍未轉(zhuǎn)陰或是CTX副反應(yīng)較大，可以改用MMF口服治療，推薦劑量為2030 mg/(kg·d)，23次口服，治療療程6個(gè)月;對(duì)于臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎或是病理改變?yōu)榧?jí)以上的重型HSPN患兒，應(yīng)予積極治療，采用甲基強(qiáng)的松龍、CTX和抗凝藥物三聯(lián)療法，抗凝藥物可選用肝素或尿激酶，甲基潑尼松龍劑量1530 mg/(kg·d)(最大量1 g/d)，連用3 d為1個(gè)療程，必要時(shí)隔12周再用12個(gè)療程，療程之間以潑尼松2 mg/kg，隔日頓服，以后逐漸減量。(2)藥物治療的同時(shí)要注意休息、飲食和避免接觸可能的過(guò)敏原。治療過(guò)程中要監(jiān)測(cè)患兒的癥狀及生化指標(biāo)，警惕藥物毒副反應(yīng)的產(chǎn)生，必要時(shí)減量、停用或者