抗血栓藥物的臨床應(yīng)用與案例分析

1、1抗血栓藥物的臨床應(yīng)用與案例分析抗血栓藥物的臨床應(yīng)用與案例分析山東省千佛山醫(yī)院山東省千佛山醫(yī)院牟燕牟燕2抗栓藥物抗栓藥物n抗血小板藥物抗血小板藥物n抗凝血藥抗凝血藥n溶栓藥溶栓藥腎上腺素腎上腺素膠原膠原凝血酶凝血酶ADP花生四稀酸花生四稀酸血栓烷血栓烷A2GPIIb-IIIa受體受體替羅非班替羅非班抗血小板藥物作用機(jī)理抗血小板藥物作用機(jī)理氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林阿司匹林作用機(jī)制：阿司匹林作用機(jī)制：5n小劑量的阿司匹林發(fā)揮的是抗栓作用qCOX-1qCOX-26阿司匹林的臨床應(yīng)用阿司匹林的臨床應(yīng)用n阿司匹林在動(dòng)脈硬化性心血管病一級(jí)預(yù)防中的阿司匹林在動(dòng)脈硬化性心血管病一級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用：應(yīng)用：

2、q將10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)10%的人群具體分為下列三組：nA.高血壓患者，血壓控制穩(wěn)定(50歲，有靶器官損害，有糖尿病)；nB.2型糖尿病患者，40歲，并一項(xiàng)高危因素（早發(fā)CVD家族史，吸煙，高血壓，超重與肥胖，蛋白尿，血脂異常）；nC.有三項(xiàng)及以上高危因素者（50歲，血脂異常，吸煙，肥胖，早發(fā)CVD家族史）。q建議在上述人群應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，劑量為75-100 mg/d，長(zhǎng)期應(yīng)用。7n在缺血性心臟病患者的應(yīng)用：在缺血性心臟病患者的應(yīng)用：q將需要應(yīng)用阿司匹林治療的CVD患者分為兩種情況：nA.長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林75-150 mg/d（單用一種抗血小板藥）進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的患者，包括慢性穩(wěn)定型心絞痛

3、、AMI后、冠脈搭橋術(shù)后、外周血管病、糖尿病合并心血管病患者，以及部分心房顫動(dòng)和部分瓣膜置換術(shù)后的患者；nB.CVD血栓高危患者如急性冠脈綜合征（ACS）患者，必須應(yīng)用阿司匹林加氯吡格雷（兩種抗血小板藥）治療，負(fù)荷量為各300 mg/d，維持量為阿司匹林100 mg/d加氯吡格雷75 mg/d。氯吡格雷與阿司匹林短期合用的療效在ACS和PCI患者優(yōu)于阿司匹林單用。不做PCI的ACS患者兩藥合用至少1個(gè)月，而在PCI治療的患者,兩藥的合用應(yīng)維持6-12個(gè)月。8n在心房顫動(dòng)患者的應(yīng)用在心房顫動(dòng)患者的應(yīng)用q根據(jù)情況使用阿司匹林和華法林進(jìn)行抗栓。q心力衰竭、高血壓、年齡75歲、糖尿病、既往卒中或一過性

4、腦缺血發(fā)作（TIA）史為心房顫動(dòng)患者發(fā)生腦卒中的5種危險(xiǎn)因素。n如果沒有上述任何危險(xiǎn)因素，心房顫動(dòng)患者年卒中的發(fā)生率低于1%，可單用阿司匹林75-150mg/d抗栓治療；n如果有前4個(gè)危險(xiǎn)因素中的一個(gè)，年卒中的發(fā)生率約1.5%，可選擇阿司匹林或者華法林鈉抗栓治療；n如果有卒中或一過性腦缺血發(fā)作史或任何兩個(gè)以上危險(xiǎn)因素，年卒中的發(fā)生率2.5%，均應(yīng)選擇華法林鈉抗栓治療。 9n在深靜脈血栓中的應(yīng)用在深靜脈血栓中的應(yīng)用q目前阿司匹林并不推薦用于靜脈系統(tǒng)血栓的預(yù)防和治療。10阿司匹林使用中的注意事項(xiàng)使用中的注意事項(xiàng)n阿司匹林主要的不良反應(yīng)有：出血并發(fā)癥，胃腸道刺激癥狀等。因此對(duì)于既往有胃腸道出血病史或

5、需要服用較大劑量阿司匹林的患者，加用胃黏膜保護(hù)劑、H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑有助于減少胃腸道出血并發(fā)癥。n對(duì)于急性期患者，首劑阿司匹林300mg，如果是腸溶片需要嚼服。n當(dāng)使用低劑量阿司匹林治療的患者需要長(zhǎng)期應(yīng)用非甾體類抗炎藥（COX-2 抑制劑）時(shí)，應(yīng)注意其可能存在的對(duì)心血管的影響。n關(guān)于“阿司匹林抵抗”，目前尚無明確的定義和診斷方法，尚無測(cè)定患者血小板功能以評(píng)價(jià)阿司匹林抗血小板作用的建議。11氯比格雷氯比格雷n作用機(jī)制作用機(jī)制q氯比格雷為ADP受體拮抗劑，是噻吩吡啶類藥。主要通過選擇性地與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體結(jié)合而不可逆地抑制血小板的聚集。它們并不影響環(huán)氧化酶活性，但能

6、夠減弱其它激活劑通過血小板釋放ADP途徑引起的血小板聚集。q氯吡格雷也可抑制由切變應(yīng)力引起的血小板聚集，對(duì)已形成的血小板血栓能夠產(chǎn)生去聚集作用。q由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用強(qiáng)而持久，通常停藥后仍持續(xù)7到10天。12n臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用q患有心、腦血管或外周動(dòng)脈疾病的高危病人，如果對(duì)低劑量阿司匹林有禁忌，可以使用氯比格雷替代治療。q2007年美國(guó)STEMI指南建議：n無論患者是否進(jìn)行溶栓或再灌注，都應(yīng)給與阿司匹林聯(lián)合氯比格雷75mg/d口服（證據(jù)A），氯比格雷至少應(yīng)用14天（證據(jù)B）；n對(duì)已口服氯比格雷計(jì)劃CABG術(shù)者，除非出血風(fēng)險(xiǎn)超過緊急血運(yùn)重建，否則應(yīng)給與氯比格雷5-7天（證

7、據(jù)B）；n對(duì)于75y者，對(duì)已行溶栓或者未進(jìn)行再灌注治療者，300mg復(fù)合劑量的氯比格雷是合理的（證據(jù)C）；n不管是否行溶栓或者行再灌注治療者，口服75mg/d的氯比格雷進(jìn)行維持治療（如1年）是合理的（證據(jù)C）。13藥物藥物 開始治療藥開始治療藥物物 PCIPCI期間期間 PCIPCI后后 出院后出院后 接受開始接受開始治療藥物治療藥物者者 未接受開未接受開始治療藥始治療藥物者物者 阿司匹阿司匹林林 162-325mg腸溶劑口服或者嚼碎 無需額外治療 162-325mg腸溶劑口服或者嚼碎 接受BMS者，162-325mg至少1m，SES至少3m,PES至少6m，然后阿司匹林長(zhǎng)期75-162mg/

8、d口服 接受BMS者，162-325mg至少1m，SES至少3m,PES至少6m，然后阿司匹林長(zhǎng)期75-162mg/d口服 氯比格氯比格雷雷 300-600mg負(fù)荷量，然后75mg/d維持 300mg負(fù)荷量 300-600mg負(fù)荷量口服 BMS：75mg至少1m，理想1年。DES：75mg至少1年 BMS：75mg至少1m，理想1年。DES：75mg至少1年。 20072007年美國(guó)年美國(guó)UA/NSTEMIUA/NSTEMI治療指南建議：治療指南建議：14n使用中的注意事項(xiàng)使用中的注意事項(xiàng)q氯吡格雷的耐受性好，沒有阿司匹林的胃腸道副作用，盡管已有血栓性血小板減少性紫癜的個(gè)案報(bào)道，但多數(shù)可治愈。

9、需要注意的是，應(yīng)避免與其它可引起血栓性血小板減少性紫癜的藥物合用。q關(guān)于“氯比格雷抵抗”，目前尚無明確的定義和診斷方法。15GPIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑n單克隆抗體，Abciximab（阿昔單抗）n肽類抑制劑，Eptifibatide（埃替非巴肽）n非肽類抑制劑，靜脈的Tirofiban（替羅非班）16n作用機(jī)制作用機(jī)制qGPIIb/IIIa受體是血小板聚集的最后共同通路，阻斷GPIIb/IIIa受體即可消除任何激活劑引起的血小板聚集。17n臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用qACS和PCI的高危患者中可以與阿司匹林、氯比格雷聯(lián)合應(yīng)用，可減少冠心病事件發(fā)生率，改善患者癥狀和預(yù)后。q2007國(guó)外UA/

10、NSTEMI指南中建議： 藥物 開始治療藥物 PCI期間 PCI后 接受開始治療藥物者 未接受開始治療藥物者 替羅非班 負(fù)荷量0.4ug/kg/min靜滴30分鐘，繼以0.1ug/kg/min維持,腎功不全者減半 繼續(xù)應(yīng)用 負(fù)荷量0.4ug/kg/min靜滴30分鐘，繼以0.1ug/k g /min維持, 腎功不全者減半 連續(xù)至術(shù)后18-24h 18n使用中的注意事項(xiàng)使用中的注意事項(xiàng)q替羅非班經(jīng)腎臟排泄，血漿清除率明顯受腎功能損害的影響。因此應(yīng)用替羅非班要注意腎功能的問題，建議連續(xù)應(yīng)用不要超過24小時(shí)。q注意聯(lián)合抗血小板治療后的出血問題。19抗栓藥物抗栓藥物n抗血小板藥物抗血小板藥物n抗凝血藥

11、抗凝血藥n溶栓藥溶栓藥20抗凝血藥物抗凝血藥物n凝血酶直接抑制劑：水蛭素n凝血酶間接抑制劑：肝素和低分子肝素為主要依賴AT的凝血酶抑制劑n維生素K拮抗劑：華法林21肝素肝素n作用機(jī)制作用機(jī)制精氨酸反應(yīng)中心精氨酸反應(yīng)中心肝肝素素凝凝血血酶酶絲氨酸活絲氨酸活性中心性中心 AT-IIIAT-III賴氨酸賴氨酸22n臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用q在臨床上肝素廣泛應(yīng)用于防治血栓栓塞性疾病、彌漫性血管內(nèi)凝血的早期治療及體外抗凝。23n使用中的注意事項(xiàng)使用中的注意事項(xiàng)q肝素的非特性蛋白結(jié)合作用，可導(dǎo)致與凝血酶的結(jié)合率下降，并易被血小板因子和富含組氨酸的糖蛋白致失活，在臨床上表現(xiàn)為抗凝個(gè)體差異大并需要監(jiān)測(cè)APTT。q血漿

12、半衰期短，靜脈或皮下注射的生物利用度低，臨床上需要持續(xù)靜脈注射才能維持抗凝作用。q對(duì)已經(jīng)附著血塊上的凝血酶相對(duì)無效，因此即使普通肝素維持在治療劑量的水平上，仍會(huì)增加血塊溶解所繼發(fā)的凝血酶生成，臨床上表現(xiàn)為血栓形成的反彈。q會(huì)導(dǎo)致組織因子通道抑制劑耗竭，從而減少了組織因子/因子復(fù)合體的降解，臨床上導(dǎo)致反彈性高凝狀態(tài)。q增加血小板的附著作用，提高免疫原性、增加血小板的激活和對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，臨床上表現(xiàn)為出血、肝素誘導(dǎo)的血小板減少紫癜和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。q在ACS中不能減少vWF的升高，從而使血栓形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加。24低分子肝素低分子肝素n作用機(jī)制作用機(jī)制qLMWH與UFH一樣，也是通過增強(qiáng)AT的活

13、性來發(fā)揮抗凝效應(yīng)，它與AT的相互作用也是由獨(dú)特的戊糖序列介導(dǎo)的。qLMWH的抗a活性比抗a活性強(qiáng)，活性比值在2：14：1之間。從而導(dǎo)致抗血栓效果不延長(zhǎng)aPTT。不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)來調(diào)整治療效果。25n臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用q在非ST段抬高性ACS的抗凝治療中，LMWH已經(jīng)可以完全取代UFH。第七屆抗栓與溶栓治療循證指南（ACCP7）明確指出：對(duì)于NSTEACS患者的急性期治療建議首選LWMH而非UFH（1B級(jí)證據(jù)）q對(duì)STEMI，目前指南仍推薦患者溶栓時(shí)輔以UFH或STEMI后存在全身血栓高危因素的患者予以靜脈UFH或LMWH。q雖然PCI術(shù)前使用低分子肝素并使抗a活性大于0.5U/ml，獲得的臨床安

14、全性和有效性與普通肝素相似，但是最佳的抗凝活性水平尚未確定。PCI中LMWH取代UFH尚需更多的臨床研究來進(jìn)行探索。26n使用中的注意事項(xiàng)使用中的注意事項(xiàng)q因?yàn)椴煌椒ń到馍傻腖MWH在分子量分布、化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗a：抗a活性方面均不同，不同的LMWH應(yīng)視為獨(dú)立的藥品，其間沒有可交換性。27華法林華法林n作用機(jī)制作用機(jī)制 、前體前體 、 氫醌型維生素氫醌型維生素K環(huán)氧型維生素環(huán)氧型維生素KNADH -羧化羧化華法林華法林28n臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用q心房顫動(dòng)n根據(jù)情況選用阿司匹林或華法林抗凝n另外，2006年心房顫動(dòng)指南中建議，無論采用藥物復(fù)律還是電復(fù)律，如果房顫持續(xù)48h或以上，或房顫持續(xù)的時(shí)間不清

15、楚，要在復(fù)律前3周和復(fù)律后4周給予華法林抗凝治療（INR在2.0-3.0)之間 。29n心臟瓣膜置換術(shù)后q心臟瓣膜置換術(shù)后需要服用華法林抗凝。q美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（ACC）和美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦不合并心房顫動(dòng)的主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后（二葉瓣）患者INR維持在2-3，二尖瓣置換術(shù)后或合并心房顫動(dòng)或存在其他高危因素患者INR維持在2.5-3.5或INR維持在2-3聯(lián)合阿司匹林治療。30n靜脈血栓栓塞qACC推薦深靜脈血栓形成（DVT）患者應(yīng)使用華法林抗凝治療，INR維持在2-3，近段DVT患者華法林抗凝時(shí)間要3個(gè)月；無明確病因者或復(fù)發(fā)者，華法林抗凝時(shí)間6個(gè)月。n左心室血栓qACC推薦對(duì)于大面積前壁AMI后左

16、心室血栓形成患者，應(yīng)給予華法林抗凝治療3個(gè)月以降低血栓栓塞的發(fā)生率。31n使用中的注意事項(xiàng)使用中的注意事項(xiàng)q華法林對(duì)已經(jīng)合成的凝血因子、沒有對(duì)抗作用，在體內(nèi)需待已合成的上述四種凝血因子耗竭后，才能發(fā)揮作用，所以起效緩慢，用藥早期可以與肝素并用。q華法林治療窗窄，劑量必須個(gè)體化。治療期間要定期測(cè)定凝血酶原時(shí)間或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率INR。服藥最初1-2日的凝血酶原活性，主要反映短壽命凝血因子的消失程度，這時(shí)的抗凝作用不穩(wěn)定。約3日后，才能充分顯示抗凝效應(yīng)。q華法林的藥理作用受機(jī)體和許多食物、藥物的影響，當(dāng)機(jī)體健康狀況改變或開始應(yīng)用、停用某些食物、藥物時(shí)，往往需要調(diào)整華法林的用量。表表 華法林與藥物的相

17、互作用華法林與藥物的相互作用 證據(jù)類型證據(jù)類型增強(qiáng)增強(qiáng)抑制抑制無作用無作用I I類類酒精（如合并肝臟疾?。?，胺碘酮，酒精（如合并肝臟疾?。?，胺碘酮，促進(jìn)合成代謝的類固醇，西米替丁，促進(jìn)合成代謝的類固醇，西米替丁，安妥明，磺胺甲基異惡唑，紅霉素，安妥明，磺胺甲基異惡唑，紅霉素，氟康唑，異煙肼（氟康唑，異煙肼（600mg/d600mg/d）, , 甲硝唑甲硝唑, , 咪康唑咪康唑, , 奧美拉唑奧美拉唑, , 保泰松保泰松, , 炎痛喜康炎痛喜康, , 普羅帕酮普羅帕酮, , 普萘洛爾普萘洛爾, , 苯磺唑酮苯磺唑酮巴比妥酸鹽，巴比妥酸鹽，立痛定，立痛定，利眠寧，消膽胺，利眠寧，消膽胺，灰黃霉素，

18、灰黃霉素，乙氧萘乙氧萘( (胺胺) )青霉素，青霉素，利福平，硫糖鋁，利福平，硫糖鋁，富含維生素富含維生素K K的食物的食物 酒精，制酸劑，酒精，制酸劑，阿替洛爾，阿替洛爾，丁尿胺，丁尿胺，依諾沙星，依諾沙星，氟西汀，氟西汀，痛力克，痛力克，美托洛爾美托洛爾 IIII類類撲熱息痛，水合氯醛撲熱息痛，水合氯醛, , 環(huán)丙沙星，環(huán)丙沙星，右丙氧芬，雙硫醒，依曲康唑，右丙氧芬，雙硫醒，依曲康唑，奎尼丁，苯妥英，它莫西芬，奎尼丁，苯妥英，它莫西芬，四環(huán)素，流感疫苗四環(huán)素，流感疫苗雙氯青霉素雙氯青霉素布洛芬，布洛芬，酮康唑酮康唑IIIIII類類阿司匹林，雙異丙吡胺，阿司匹林，雙異丙吡胺，5-5-氟尿嘧啶

19、，氟尿嘧啶，酮基布洛芬，洛伐他汀，莫雷西嗪，酮基布洛芬，洛伐他汀，莫雷西嗪，萘啶酸，氟哌酸，氧氟沙星，丙氧酚，萘啶酸，氟哌酸，氧氟沙星，丙氧酚，奇諾力，甲苯酰吡酸鈉，奇諾力，甲苯酰吡酸鈉，局部用的水楊酸鹽類局部用的水楊酸鹽類硫唑嘌呤，硫唑嘌呤，環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素A A， 芳香維甲酸，芳香維甲酸，曲唑酮曲唑酮 類類頭孢菌素，先鋒霉素頭孢菌素，先鋒霉素，吉非羅齊，肝素，消炎痛，磺胺異惡唑吉非羅齊，肝素，消炎痛，磺胺異惡唑 地爾硫卓，地爾硫卓，煙草，煙草，萬古霉素萬古霉素33比伐盧定比伐盧定n比伐盧定是水蛭素的類似物，是由20個(gè)氨基酸組成的多肽。n無論凝血酶處于血循環(huán)中還是與血栓結(jié)合，均可與其催化位點(diǎn)

20、和陰離子結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，從而直接抑制凝血酶的活性。34n2007AHA/ACC和ESC指南中指出了可以根據(jù)最初的抗凝策略選擇水蛭素進(jìn)行抗凝（-B類指征）。n但在2008年ACC會(huì)議公布了ISAR-REACT3研究結(jié)論比伐盧定抗凝效果不優(yōu)于普通肝素。ISAR-REACT3研究顯示，比伐盧定在減少主要心臟不良事件發(fā)生率方面，不優(yōu)于普通肝素。因此還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來驗(yàn)證其療效。35n作用機(jī)制作用機(jī)制q選擇性與抗凝血酶上的戊聚糖結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，使得AT的構(gòu)象發(fā)生不可逆改變，增強(qiáng)了對(duì)Xa因子的滅活，從而在內(nèi)源性和外源性凝血途徑的交匯點(diǎn)處干擾凝集級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Xa因子的抑制阻礙了凝血酶的形成，繼而

21、阻礙了纖維蛋白的形成以及V，因子和蛋白C的激活，最終抑制了血栓的形成和擴(kuò)大。 Fondaparinux36Fondaparinuxn2007AHA/ACC和ESC指南都強(qiáng)調(diào)了戊糖的使用：q2007年ESC的NSTE-ACS診治指南中指出：n根據(jù)情況選擇抗凝劑。在非急診情況下，尚未確定采用早期介入或保守治療時(shí)，推薦使用戊糖（a類指征）；n鑒于依諾肝素的有效/安全結(jié)果不如戊糖，僅推薦其在出血風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)使用（a-B類指征）；鑒于其他LMWH或UFH的有效/安全結(jié)果和戊糖比不確定，這些抗凝劑不推薦在戊糖前使用（a-B類指征）。q2007年AHA/ACC不穩(wěn)定心絞痛和NSTEMI處理指南中建議：n對(duì)于采

22、用介入治療的患者，可以應(yīng)用戊糖（b類指征）；n對(duì)于采用保守治療的患者，可以應(yīng)用依諾肝素或UFH（a類指征）或戊糖（b類指征）。n對(duì)于采用保守治療且有增加出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，優(yōu)先選用戊糖（b類指征）。37抗栓藥物抗栓藥物n抗血小板藥物抗血小板藥物n抗凝血藥抗凝血藥n溶栓藥溶栓藥38溶栓藥溶栓藥n纖維蛋白選擇性溶栓藥：rt-PAn非纖維蛋白選擇性藥物：UK、SK39尿激酶尿激酶n作用機(jī)制作用機(jī)制q尿激酶為一內(nèi)源性纖溶物質(zhì)，直接作用于機(jī)體纖溶系統(tǒng)，使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為有活性的纖溶酶，從而將纖維蛋白凝塊降解為纖維蛋白降解產(chǎn)物，使血栓溶解。尿激酶的纖溶作用無特異性，也會(huì)使血漿纖維蛋白原和某些其他血漿蛋白降解40n使用中的注意事項(xiàng)使用中的注意事項(xiàng)q冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓的快速溶解，可發(fā)生再灌注性心律失常，因此溶栓過程中必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，并給予相應(yīng)處理。q溶栓治療會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重出血甚至腦出血，嚴(yán)格掌握溶栓禁忌。q溶栓時(shí)應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用（缺血性腦卒中例外）。溶栓后可給予肝素或低分子肝素皮下注射，若用肝素靜脈輸注，需要監(jiān)測(cè)aPTT。41鏈激酶或重組鏈激酶鏈激酶或重組鏈激酶n作用機(jī)制作用機(jī)制q不直接激活纖溶酶原，需與纖溶酶原結(jié)合成為鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物，再激活纖溶酶原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶，將血栓中的纖維蛋白溶解成為纖維蛋白降解產(chǎn)物FDP，而發(fā)揮溶栓作用。纖溶酶原除降解纖