苯妥英鈉巴柳氮鈉實(shí)際操作講義

1、苯妥英鈉的合成Synthesis of Sodium Phenytoin化學(xué)名：5，5二苯基乙內(nèi)酰脲鈉（Sodium 5，5diphenyl hydantoinate）結(jié)構(gòu)：本品為白色粉末，無嗅，味苦，微有引濕性。在空氣中漸漸吸收二氧化碳析出苯妥英。本品在水中易溶，水溶液呈堿性反應(yīng)，溶液常因一部分被水解而變混濁。在乙醇中溶解，在乙醚和氯仿中幾乎不溶。本品是抗癲癇藥，用于癲癇大發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作。一、反應(yīng)式 Benzaldehyde Benzoin Benzil Phenytoin Phenytoin sodium二、操作方法1安息香的制備（鹽酸硫胺催化）：100ml圓底燒瓶中加入1.75g鹽

2、酸硫胺（VitB1）和4ml水，溶解后加入95乙醇15ml。室溫?cái)嚢柘碌渭?mol/LNaOH溶液5ml。再加入苯甲醛10ml。加熱回流1.5hr。放冷析晶，抽濾，用冷水洗滌。干燥后得粗品。稱重，計(jì)算收率。2. 1.2二苯乙二酮的制備：(學(xué)生把上步產(chǎn)物全部投料,按比例計(jì)算各試劑投料量,以下同)100ml圓底瓶中加入2.12g安息香、9.0gFeCl3.6H2O、5ml水和10ml冰乙酸、裝上回流裝置，加熱回流50分鐘，加水40ml，煮沸后冷卻，析出黃色固體，抽濾。粗產(chǎn)品用95乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品1.92.9g，收率9095。3. 苯妥英的制備： 投料比：二苯乙二酮：尿素：15NaOH：乙醇1g：

3、0.57g：3.1ml：5ml將二苯乙二酮、尿素、15NaOH溶液及乙醇置圓底燒瓶中，水浴加熱回流2小時(shí)，冷至室溫，倒入計(jì)算量的水中（1g：37ml），攪拌后放置15分鐘，濾除黃色二苯乙炔二脲沉淀。濾液用15鹽酸溶液酸化至pH4-5，濾出苯妥英沉淀。干燥，稱重，計(jì)算收率。4.苯妥英鈉的制備：將苯妥英粗品加水（每克加5ml水），置于水浴上加熱至40，滴加15NaOH溶液，使其全溶，60以下用活性碳脫色重結(jié)晶，濾液冷至室溫后用冷水冷卻，抽濾，用少量冷水（或冷乙醇乙醚1：1混合液）洗滌，盡量抽干，干燥。稱重，計(jì)算收率。三、思考題1.合成苯妥英鈉還有哪些方法？本實(shí)驗(yàn)的原理是什么？2.寫出鹽酸硫胺與氰化

4、鉀催化安息香機(jī)理。3.苯妥英鈉為什么要真空干燥？檢查苯妥英鈉產(chǎn)品除澄明度外，還應(yīng)檢查什么雜志？4.安息香縮合反應(yīng)是否可以加熱回流？為什么？5.安息香氧化成二苯乙二酮時(shí)，還可以用什么方法？為什么工業(yè)生產(chǎn)選用硝酸作為氧化劑？6.三氯化鐵催化安息香氧化的機(jī)理是什么？7.苯妥英關(guān)環(huán)反應(yīng)時(shí)，生成的副產(chǎn)物的機(jī)理和結(jié)構(gòu)是什么？8.苯妥英鈉重結(jié)晶時(shí)，15氫氧化鈉的量最多是多少？為什么？9.去圖書館查看藥典中有關(guān)苯妥英鈉的部分。巴柳氮鈉的合成Preparation of Balsalazide Sodium結(jié)構(gòu)式:Balsalazide Sodium巴柳氮鈉化學(xué)名為5-(1E)-4-(2-羧乙基)氨基羰?；交?/p>

5、偶氮-2-羥基苯甲酸二鈉鹽二水合物（5-(1E)-4-(2-carboxyethyl)aminocarbonylphenylazo-2-hydroxybenzoic acid disodium salt dihydrate）.是Astra公司于1997年上市的一種新型5-氨基水楊酸前藥,商品名為Colazide?？捎糜谳p至中度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎的治療。一、合成路線：巴柳氮鈉是以對(duì)硝基苯甲酰氯為原料進(jìn)行合成的。對(duì)硝基苯甲酰氯經(jīng)過與-丙氨酸縮合、還原、重氮化、偶合、成鹽等反應(yīng)制得巴柳氮鈉。整個(gè)合成路線共分五步，具體如下：4-Nitrobenzoyl chloride -Alanine N-4-Ni

6、trobenzoyl-alnaineN-4-Aminobenzoyl-alnaine Diazotized compoundBalsalazide Sodium二、操作：1、N-4-硝基苯甲酰-丙氨酸的合成在50mL圓底瓶中加入0.67g(7.5mmol)-丙氨酸、7mL水及0.30g(7.5mmol)氫氧化鈉，攪拌溶解。冷卻至0后加入對(duì)硝基苯甲酰氯1.49g(8.0mmol)，控溫在0左右反應(yīng)2h以上，反應(yīng)過程中TLC檢測(cè)并滴加5mol/L NaOH溶液維持pH=8-9。反應(yīng)完全后用稀HCl調(diào)pH至4.0，有白色固體析出。過濾，水洗，濾餅室溫放置，干燥，計(jì)算收率。（展開溶劑：DCM：CH3O

7、H=20:1，滴加2-3滴HAC）。2、N-4-氨基苯甲酰-丙氨酸的合成在100mL兩口瓶中加入1.19g（5.0mmol）對(duì)硝基苯甲酰-丙氨酸、45mg三氯化鐵、200mg活性炭、20ml無水乙醇和1.5ml水合肼，加熱攪拌回流反應(yīng)約3h，TLC2h，2.5h和3h檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度（展開劑同上）。反應(yīng)完全后濾除活性炭，減壓蒸餾除去溶劑（不干可再加少量乙醇帶水），得到淡黃色油狀混合物（含雜質(zhì)）， 稱重，計(jì)算粗收率。3.巴柳氮的合成在100mL圓底瓶中加入0.62g（3.0mmol）N-對(duì)氨基苯甲酰-丙氨酸，0.75mL濃鹽酸及5mL水，攪拌溶解，濾液冷卻至0，滴加亞硝酸鈉0.21g(3.0mmol)水溶液7mL，溫度保持在3以下，滴加后繼續(xù)反應(yīng)1h，得重氮鹽溶液。在另一圓底瓶中依次加入0.43g(3.1mmol)水楊酸，0.25g(6.2mmol)氫氧化鈉，0.50g(3.1mmol)無水碳酸鈉和5mL水，攪拌溶解，冰水浴條件下滴加上述重氮鹽溶液，用5mol/LNa0H溶液保持pH=8，冰水浴反應(yīng)2h后，倒入5ml冰水中，滴加濃HCI調(diào)pH=2-3