右旋雷貝拉唑鈉非臨床試驗(yàn)草案

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上右旋雷貝拉唑鈉（5mg片劑）非臨床試驗(yàn)草案一、概述雷貝拉唑包括左旋和右旋兩種光學(xué)異構(gòu)體，目前市場(chǎng)上所使用的活性成分為兩種光學(xué)異構(gòu)體的消旋混合物。但是實(shí)驗(yàn)表明雷貝拉唑右旋異構(gòu)體的藥理作用要明顯強(qiáng)與左旋異構(gòu)體及其消旋體。其右旋異構(gòu)體最低有效劑量較消旋體小，代謝半衰期長(zhǎng)，可以明顯提高療效和降低毒副反應(yīng)的。右旋雷貝拉唑鈉是由印度EMCURE醫(yī)藥公司首家研發(fā)的新型質(zhì)子泵抑制劑。目前，該產(chǎn)品已經(jīng)在歐美上市，我國(guó)目前尚未有售。公司目前以3.1類新藥來申報(bào)SFDA。由于該藥的相關(guān)藥理毒理的相關(guān)資料沒有在網(wǎng)上公開，所以在申報(bào)時(shí)需要提交非臨床研究的相關(guān)試驗(yàn)資料。二、試驗(yàn)項(xiàng)目經(jīng)過多方和國(guó)內(nèi)

2、相關(guān)的GLP安評(píng)中心溝通，確定該藥主要需要進(jìn)行以下四個(gè)項(xiàng)目：一般藥理安全試驗(yàn)；藥代對(duì)比試驗(yàn)，急性毒性試驗(yàn)以及長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。1、一般藥理安全試驗(yàn)一般藥理主要是進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)；心血管系統(tǒng)；呼吸系統(tǒng)方面的安全試驗(yàn)，但是因?yàn)橛倚棕惱蜮c是治療胃病的試驗(yàn)，所以還需補(bǔ)充以下安全試驗(yàn)：泌尿/腎臟系統(tǒng)；自主神經(jīng)系統(tǒng)；胃腸系統(tǒng)（觀察藥物對(duì)胃腸系統(tǒng)的影響，如胃液分泌量和pH、胃腸損傷、膽汁分泌、體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、體外回腸收縮等指標(biāo)的測(cè)定。） 2、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)1. 建立分析方法。 2. 血藥濃度經(jīng)時(shí)變化: *單劑量給藥試驗(yàn)。*多劑量給藥試驗(yàn)等。3. 藥物吸收試驗(yàn)。 4. 蛋白結(jié)合率: 求結(jié)合型/非結(jié)合型藥物比值。

3、 5. 組織分布試驗(yàn)。6. 排泄試驗(yàn): 藥物從尿、糞便和膽汁排泄。 該藥物主要是通過對(duì)比消旋體，左旋體和右旋體在動(dòng)物體內(nèi)的血藥濃度經(jīng)時(shí)變化，藥物吸收的情況，組織分布以及排泄的試驗(yàn)，以說明右旋體在動(dòng)物體內(nèi)的穩(wěn)定性，是否在體內(nèi)轉(zhuǎn)化，代謝排泄的相關(guān)情況。3、長(zhǎng)毒試驗(yàn)長(zhǎng)期毒性是觀察連續(xù)反復(fù)給藥時(shí)動(dòng)物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，試驗(yàn)觀察時(shí)間為臨床使用期的2倍以上。主要目的為將來給人使用時(shí)提供參考用量。一般用鼠也有時(shí)用犬，分2-3個(gè)劑量組，定時(shí)觀察動(dòng)物的一般體征，體重，尿，便，血液學(xué)及肝腎功能測(cè)定等。實(shí)驗(yàn)結(jié)束要處死一半動(dòng)物解剖作病理組織學(xué)檢查，2周以后處死另一半動(dòng)物作病理組織學(xué)檢查，以觀察中毒反應(yīng)的可逆性或恢復(fù)程度。

4、該項(xiàng)目主要是針對(duì)消旋體，左旋體和右旋體化合物，進(jìn)行對(duì)比的大鼠以及犬的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，由于右旋雷貝拉唑鈉的藥效較好，所以建議同時(shí)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比試驗(yàn)。4、急毒試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)是指一次或24小時(shí)每多次染毒的試驗(yàn)，是毒性研究的第一步。要求采用嚙齒類或非嚙齒類兩種動(dòng)物。通常為小鼠或大鼠采用經(jīng)口、吸入或經(jīng)皮染毒途徑。急性毒性試驗(yàn)主要測(cè)定半數(shù)致死量（濃度），觀察急性中毒表現(xiàn)，經(jīng)皮膚吸收能力以及對(duì)皮膚、粘膜和眼有無局部刺激作用等，以提供受試物質(zhì)的急性毒性資料，確定毒作用方式、中毒反應(yīng)，并為亞急性和慢性毒性試驗(yàn)的觀察指標(biāo)及劑量分組提供參考。 該項(xiàng)目主要是針對(duì)消旋體，左旋體，右旋體，對(duì)比小鼠以及犬服用該藥的急

5、性毒性試驗(yàn)。三、擬選定基地以及報(bào)價(jià)：1) 基地選擇一般藥理實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目比較多，包括神經(jīng)系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)，泌尿/腎臟系統(tǒng)；自主神經(jīng)系統(tǒng)；胃腸系統(tǒng)；所以選擇試驗(yàn)項(xiàng)目比較重要。建議選擇比較專業(yè)性強(qiáng)的合作單位比較好。藥代試驗(yàn)主要是消旋體和右旋以及左旋的對(duì)比藥代試驗(yàn)，試驗(yàn)項(xiàng)目不是很多，時(shí)間也較短，但是該實(shí)驗(yàn)難度比較大，能做的單位不是很多，所以也需要經(jīng)驗(yàn)實(shí)力比較強(qiáng)的中心來承接，根據(jù)上述考慮該兩個(gè)試驗(yàn)可以放在一家安評(píng)中心進(jìn)行試驗(yàn)來進(jìn)行。2) 報(bào)價(jià)：所選實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可以是豚鼠，犬和猴子，所選動(dòng)物不一樣報(bào)價(jià)也不一樣；l 一般安全藥理實(shí)驗(yàn)費(fèi)用大概在24-26萬(wàn)之間，時(shí)間大概是2-3個(gè)月，其中山東大學(xué)和山東醫(yī)工院

6、的報(bào)價(jià)較低在14-16萬(wàn)之間。l 藥代對(duì)比試驗(yàn)費(fèi)用大概在20-90萬(wàn)之間不等，根據(jù)需要進(jìn)行的試驗(yàn)項(xiàng)目來進(jìn)一步確定，時(shí)間大概也是2-3個(gè)月。通過各方面考慮以及溝通，我認(rèn)為一般藥理實(shí)驗(yàn)和藥代對(duì)比試驗(yàn)可以在以下兩家單位選擇進(jìn)行：a) 江蘇鼎泰公司 一般安全藥理實(shí)驗(yàn)（含與消旋體對(duì)照組） 報(bào)價(jià)：25萬(wàn)藥代對(duì)比試驗(yàn)：方案（1）犬比較藥代動(dòng)力學(xué)（雷貝拉唑鈉、左旋雷貝拉唑鈉、右旋雷貝拉唑鈉進(jìn)行對(duì)比研究，判斷上述三者在體內(nèi)的代謝過程。） 報(bào)價(jià)：23萬(wàn)。方案（2）大鼠、犬藥代動(dòng)力學(xué)全套試驗(yàn)（按照申報(bào)要求）報(bào)價(jià)：55萬(wàn)左右。（根據(jù)貴方現(xiàn)有資料情況而定。）b) 北京協(xié)和建昊醫(yī)藥一般安全藥理實(shí)驗(yàn)小鼠+Bragle犬報(bào)價(jià)

7、：2+22萬(wàn)藥代對(duì)比試驗(yàn)大鼠+Bragle犬報(bào)價(jià)：50+40萬(wàn)c) 上海益諾斯生物技術(shù)公司：三個(gè)化合物的血效濃度分析以及動(dòng)物體內(nèi)原型藥分析試驗(yàn)動(dòng)物：猴子，時(shí)間：2-3個(gè)月報(bào)價(jià)：85萬(wàn)l 急性毒性試驗(yàn)費(fèi)用大概在12萬(wàn)左右l 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)：鼠試驗(yàn)大概在30萬(wàn)左右，比格犬試驗(yàn)大概在40萬(wàn)左右，總共費(fèi)用大概在85萬(wàn)左右。急性毒性試驗(yàn)和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)都是比較常規(guī)的試驗(yàn)，難度不大，時(shí)間較長(zhǎng)，時(shí)間大概在6個(gè)月左右。所以需要考慮到所承接中心進(jìn)行該項(xiàng)目所需時(shí)間，可以考慮以下能馬上開展工作的安評(píng)中心，建議在以下兩家單位中來選擇：四川天然藥物研究所 急性毒性試驗(yàn) 豚鼠 報(bào)價(jià)：1.5萬(wàn)，犬 未給出報(bào)價(jià)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 大鼠

8、 報(bào)價(jià)：28萬(wàn) 犬 未給出報(bào)價(jià)江蘇省藥物研究所（江蘇省藥物安全性評(píng)價(jià)中心）急性毒性試驗(yàn) 豚鼠2萬(wàn)，犬5萬(wàn)（增加一個(gè)對(duì)照組鼠0.5萬(wàn)；犬2萬(wàn)）長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 大鼠6個(gè)月36萬(wàn)，犬48萬(wàn)（增加一個(gè)對(duì)照組鼠6萬(wàn)，犬8萬(wàn)）4 藥效試驗(yàn)關(guān)于藥效方面的試驗(yàn)是否需要進(jìn)行，可以在進(jìn)行以上這些必需試驗(yàn)的時(shí)候，可以進(jìn)一步咨詢相關(guān)的專家。四、擬執(zhí)行該方案的流程：1、調(diào)研篩選安評(píng)中心，實(shí)地考察中心，簽訂合作協(xié)議草案2、對(duì)比確定各個(gè)安評(píng)中心的情況，簽訂合作協(xié)議草案3、與研究中心協(xié)商確定試驗(yàn)方案、計(jì)算并提供試驗(yàn)樣品 4、督促監(jiān)查試驗(yàn)進(jìn)度及質(zhì)量、完成試驗(yàn)，收集數(shù)據(jù)、總結(jié)完成安評(píng)報(bào)告專心-專注-專業(yè)一般藥理研究藥代對(duì)比研究急毒

9、試驗(yàn)長(zhǎng)毒試驗(yàn)藥效對(duì)比研究江蘇鼎泰一般藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（即安全性藥理25萬(wàn)）（內(nèi)含消旋體一組）（1）犬比較藥代動(dòng)力學(xué)（雷貝拉唑鈉、左旋雷貝拉唑鈉、右旋雷貝拉唑鈉進(jìn)行對(duì)比研究，判斷上述三者在體內(nèi)的代謝過程。）23萬(wàn)?；蛘撸?）大鼠、犬藥代動(dòng)力學(xué)全套試驗(yàn)（按照申報(bào)要求）55萬(wàn)左右。（根據(jù)貴方現(xiàn)有資料情況而定。）急性毒性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)小鼠（一個(gè)途徑給藥）、大鼠和犬三個(gè)急毒試驗(yàn)12萬(wàn)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（支持III期臨床和生產(chǎn)）（1）嚙齒類 （大鼠）13周長(zhǎng)毒（含2周劑量探索試驗(yàn)）35萬(wàn)（內(nèi)含消旋體一組）（2）非嚙齒類 （比格犬） 26周長(zhǎng)毒（含2-4周劑量探索試驗(yàn)）50萬(wàn)（內(nèi)含消旋體一

10、組）四川天然藥物研究所急性毒性試驗(yàn) 4周 1.5萬(wàn) 小鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（大鼠6個(gè)月）28萬(wàn)對(duì)大鼠胃酸分泌及胃蛋白酶活性的影響對(duì)比試驗(yàn) 3周 1.5萬(wàn)； 對(duì)利血平胃潰瘍模型的影響對(duì)比實(shí)驗(yàn) 3周 1.5萬(wàn)對(duì)消炎痛胃潰瘍模型的影響對(duì)比實(shí)驗(yàn) 3周 1.5萬(wàn)；對(duì)乙酸性胃潰瘍模型潰瘍愈合的影響對(duì)比實(shí)驗(yàn) 6周 2.5萬(wàn)；山東大學(xué)（新藥評(píng)價(jià)中心藥物安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室）藥理14萬(wàn)，藥代比較14萬(wàn)急毒大鼠1.5萬(wàn)，犬6萬(wàn)；長(zhǎng)毒大鼠22萬(wàn)，犬30萬(wàn)；山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所（藥物安全性評(píng)價(jià)中心）藥理15萬(wàn)；藥代只能做排泄部分，費(fèi)用大概60萬(wàn)，要是進(jìn)行對(duì)照的話，費(fèi)用是150萬(wàn)。代謝這部分內(nèi)容比較難，沒法做，建議找比較有實(shí)力的

11、單位來進(jìn)行急毒小鼠2萬(wàn)犬10萬(wàn)（包括對(duì)照）長(zhǎng)毒大鼠32萬(wàn)，犬55萬(wàn)；藥效25-30萬(wàn)，江蘇省藥物研究所（江蘇省藥物安全性評(píng)價(jià)中心）一般藥理正常組別16萬(wàn)，增加一個(gè)對(duì)照組4萬(wàn)急毒鼠2萬(wàn)，犬5萬(wàn)（增加一個(gè)對(duì)照組鼠0.5萬(wàn)；犬2萬(wàn)）長(zhǎng)毒大鼠6個(gè)月36萬(wàn)，犬48萬(wàn)（增加一個(gè)對(duì)照組鼠6萬(wàn)，犬8萬(wàn)）上海益諾斯生物技術(shù)公司三個(gè)化合物的血效濃度分析以及動(dòng)物體內(nèi)原型藥分析，猴子，2-3個(gè)月，85萬(wàn)毒代試驗(yàn)比較特殊，需收取費(fèi)用進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)北京協(xié)和建昊醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司小鼠+Bragle犬：2+22萬(wàn)大鼠+Bragle犬：50+40萬(wàn)小鼠+Bragle犬：1+8萬(wàn)大鼠+Bragle犬：30+55萬(wàn)公司名稱聯(lián)系方式聯(lián)系人E-mail江蘇鼎泰025-劉丹liudan北京昭衍新藥研究中心010-1041陳