肖志堅骨髓增生異常綜合征的規(guī)范化診斷與治療

1、骨髓增生異常綜合征的規(guī)范化診斷與治療肖志堅（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所 血液病醫(yī)院） 骨髓增生異常綜合癥（MDS）是一組以髓系細(xì)胞分化和成熟異常、骨髓衰竭為特征的髓系腫瘤，伴有外周血細(xì)胞減少和紅系、粒系、巨核細(xì)胞系一系或多系形態(tài)學(xué)異常，由于遺傳不穩(wěn)定因而高風(fēng)險向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化1。一、 MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)1982年FAB協(xié)作組根據(jù)骨髓和外周血有發(fā)育異常形態(tài)學(xué)改變的基本特征、加上外周血和骨髓中原始細(xì)胞百分率、骨髓中環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞百分率、外周血中單核細(xì)胞絕對數(shù)1.0×109/L及有Auer小體等5個指標(biāo)將MDS分為難治性貧血(RA)、環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血(RARS)、難

2、治性貧血伴有原始細(xì)胞增多（(RAEB)、慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）、轉(zhuǎn)變中的RAEB(RAEB-t)等五個亞型。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2001年頒布MDS分型標(biāo)準(zhǔn)2（表1），現(xiàn)已取代了FAB標(biāo)準(zhǔn)成為國際上普遍采用的MDS診斷分型標(biāo)準(zhǔn)。2006年維也納MDS工作會議經(jīng)討論一致提出一個MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)3（表2）。這次會議還提出一個“意義未定的特發(fā)性血細(xì)胞減少，Idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance, ICUS”的術(shù)語。其定義是髓系細(xì)胞中一系或多系血細(xì)胞減少，持續(xù)6個月：紅細(xì)胞（HGB110g/L）；中性粒

3、細(xì)胞（ANC1.5×109/L）和（或）巨核細(xì)胞系（PLT100×109/L）；經(jīng)全面檢查，不能達(dá)到MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除一切能引起血細(xì)胞減少的原因。這種情況可供臨床實踐中參考。年長兒童MDS的表現(xiàn)與成人基本相同，但嬰幼兒的MDS則有一些不同的特點(diǎn)：在FAB亞型方面以幼年型粒單核細(xì)胞白血病（juvenil myelomonocytic leukemia，JMML）最多，其次為RAEB/RAEB-t，而RARS罕見；可合并其他先天異常；個別患兒可自發(fā)緩解。2003年一個國際兒童MDS工作組提出一個兒童MDS的WHO分類擬議4（表3），可供參考驗證。二、MDS的預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)1

4、997年，國際MDS危險分析專題研習(xí)會提出一個MDS預(yù)后積分系統(tǒng)（International Prognostic Scoring System，IPSS）：選定了3個預(yù)后參數(shù)，給予相應(yīng)積分，根據(jù)總積分將MDS分為4個危度5（表4）。IPSS已取代此前的各種MDS預(yù)后積分系統(tǒng)，已為國際上普遍采用。最近，Salvi等根據(jù)IPSS的細(xì)胞遺傳學(xué)分組、患者是否需要輸血和WHO分型提出了一個新的預(yù)后系統(tǒng)WPSS，但該系統(tǒng)并不優(yōu)于IPSS。此外，一個德國和澳大利亞的一個多中心數(shù)據(jù)庫共收集了1202例有完整染色體核型和隨訪資料的MDS患者，對其染色體核型異常共歸納為23個細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后亞組，這些亞組可進(jìn)一步

5、劃分為4個遺傳學(xué)危度分組：預(yù)后好組(共802例，其中位生存期為55.4個月)，中危組（170例，中位生存期為29.4個月），中危組（103例，中位生存期為14.6個月），預(yù)后差組（127例，中位生存期為8.1個月）。如果該研究結(jié)果得到進(jìn)一步可定，有可能對IPSS染色體核型分組進(jìn)行修訂和補(bǔ)充。三、MDS的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)基于不同研究組MDS的治療反應(yīng)質(zhì)和量方面定義的不統(tǒng)一，同時考慮到MDS的治療已進(jìn)入國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）預(yù)后分組治療，以及為了確認(rèn)不同MDS不同亞型有交叉療效的臨床有效治療方案，2001年提出了一個MDS國際工作組療效標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)過去幾年中臨床試驗對該療效標(biāo)準(zhǔn)的實際使用情況，最近

6、該工作組對此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂6（表5）。主要修訂建議有：完全緩解（CR）或部分緩解(PR)最短維持時間從至少8周改為至少4周；CR定義中的原始細(xì)胞<5%改為5%;CR允許持續(xù)存在有發(fā)育異常形態(tài)學(xué)改變；分別用臨床相關(guān)的紅系、中性粒細(xì)胞、血小板血液學(xué)進(jìn)步取代籠統(tǒng)的顯效和微效血液學(xué)進(jìn)步；染色體異常消失用“完全”細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)取代“顯著（major）” 遺傳學(xué)反應(yīng)；染色體異常減少50%用“部分”細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)取代“輕微（minor）” 細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；將骨髓完全緩解（原始細(xì)胞5%）而外周血細(xì)胞計數(shù)未恢復(fù)作為一個新的療效類別；下降為MDS FAB分型的更輕的亞型不應(yīng)視作PR；由于化療而造成的一過性骨

7、髓抑制直到白細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)至治療前水平為止，這一段過程不影響療效持續(xù)時間的判斷；CR或PR中的中性粒細(xì)胞療效從至少增高至1.5×109/L改為至少增高至1.0×109/L；AML的定義應(yīng)按照WHO分類的標(biāo)準(zhǔn)，即原始細(xì)胞20%。四、MDS的治療策略7-12MDS患者選擇治療方案選擇的基本原則是個體化：對于大多數(shù)病程平穩(wěn)、主要表現(xiàn)頑固性血細(xì)胞減少，而基本上沒有惡性表征的患者，治療目標(biāo)則應(yīng)是提高血細(xì)胞數(shù)量和保持較好的生活質(zhì)量；對于有明確白血病基本表征的患者，治療目標(biāo)是殺滅惡性克隆，恢復(fù)正常造血功能。在給一個確診的MDS患者作治療決策時，主要考慮以下三點(diǎn)：患者的國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IP

8、SS）危度分組；患者的年齡；患者的體能狀況。現(xiàn)今MDS的治療選擇主要有：單純支持治療；刺激正常殘存造血干/祖細(xì)胞和/或改善病態(tài)造血克隆的造血效率和根除病態(tài)造血克隆并恢復(fù)正常造血。支持治療包括：（1）輸血治療。（2）祛鐵治療：祛鐵治療的指征是IPSS低危/中危-MDS患者，預(yù)計生存期較長、已累計輸RBC25 U（約5g鐵）或血清鐵蛋白>1500 mg/L。常用治療方案有：祛鐵胺（desferrioxamine）, 20 mg 40mg/kg, 輸液泵，皮下輸注12小時，或Deferasirox (ICL670, Exjade)，20-30mg/kg.d-1,po。（3）細(xì)胞因子治療：采用E

9、PO±G（GM）-CSF療效較肯定的方案為重組人紅細(xì)胞生成素( rHuEpo)±粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）首先單獨(dú)用rHuEpo，10000U/d, 連用6周，無效者可再用6周或加用G-CSF。G-CSF用量按從75g/d150g/d300g/d每周遞增，使白細(xì)胞計數(shù)維持在（610）×109/L。有效患者，在達(dá)到最佳療效后，G-CSF用量減為每周三次，rHuEpo間隔4周調(diào)整一次用量，改為每周5天-4天-3天至維持最佳療效的最低用量。已有研究證實每月RBC輸注量<2 U且血清EPO水平<500 U/L的患者有效率可達(dá)74%，而每月RBC輸注量&g

10、t;2 U或血清EPO水平>500 U/L的患者有效率為23%，而每月RBC輸注量>2 U且血清EPO水平>500 U/L的患者有效率僅為7%。造血干細(xì)胞移植：迄今為止異基因造血肝細(xì)胞移植（allo-HSCT）是惟一可能治愈MDS的手段，但由于MDS患者移植相關(guān)病死率較高，移植時機(jī)的掌握尤顯重要。年齡<55歲的中危-或高?；颊呷缒苷业紿LA匹配的同胞供體，應(yīng)在確診后立即施行allo-SCT。年齡<40歲的中危-、中危-或高?；颊呖梢允┬蠬LA匹配的無關(guān)供體allo-SCT。低危/中危-患者如選擇HSCT，則應(yīng)在出現(xiàn)新的染色體異常、進(jìn)行性加重的血細(xì)胞減少以及進(jìn)展為更

11、高IPSS危度時施行。免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)劑治療：（1）免疫抑制劑，如CSA（3 mg.kg-1.d-1)和抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG，40 mg.kg-1.d-1×4d)。（2）免疫調(diào)節(jié)劑：包括雷利度胺（應(yīng)作為5q_伴或不伴額外細(xì)胞遺傳學(xué)異常且依賴輸血的低危和中危-MDS患者的首選治療，推薦治療方案為10 mg/d，根據(jù)血象調(diào)整劑量）和沙立度胺（開始劑量100 mg/d，漸增量至400 mg/d）。化療：中危-/高?；颊?，特別是有克隆性染色體異?；颊?，年齡<75歲但不適合HSCT化療者應(yīng)采用5AC(75mg.m-2.d-1, 皮下注射，連用7d, 4周為一療程，至少4個療程)或D

12、AC（15mg.m-2, 持續(xù)靜脈滴注3 h以上，8 h 1次，連用3d, 6周為一療程，至少4個療程）治療。如采用AML方案化療，一般選用標(biāo)準(zhǔn)或大劑量Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類或氟糖胞苷（fludarabine）方案。兒童MDS的治療：絕大部分兒童MDS應(yīng)將SCT作為首選治療。那些有7號染色單體或復(fù)雜染色體核型異常RC患兒，如有HLA匹配的同胞供體或無關(guān)供體，應(yīng)在確診后盡早進(jìn)行SCT，其他RC患兒如有HLA匹配的同胞供體也應(yīng)在確診后盡早進(jìn)行SCT。晚期MDS（RAEB和RAEB-t）應(yīng)在確診后盡早進(jìn)行HLA完全匹配的同胞供體和無關(guān)供體或1個位點(diǎn)不合的無關(guān)供體SCT，如果疾病進(jìn)展可考慮單倍體SCT，

13、現(xiàn)有資料表明這些患者在移植前是否接受強(qiáng)化療及骨髓原始粒細(xì)胞的比例對患者移植后生存率和復(fù)發(fā)率并無影響。藥物治療，如免疫抑制藥（環(huán)孢霉素、ATG）和DNA甲基化酶抑制藥（5AC和DAC），除有ATG治療兒童MDS的小系列報道外，其他藥物極少有用于兒童MDS的研究報道。參考文獻(xiàn)1. 肖志堅。骨髓增生異常綜合征：現(xiàn)況與問題。白血病淋巴瘤，2005，14：193-1962. Germing U, Gattermann N, Strupp C, et al. Validation of the WHO proposals for a new classification of primary myelod

14、ysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Lek Res, 2000,24:983-9923. Valent P, Horny HP, Bennett JM，et al . Definitions and standards in the diagnosis and treatment of the myelodysplastic syndromes: Consensus statements and report from a working conference. Leuk Res, 2007, 31:

15、7277364. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, et al. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative disease. Leukemia, 2003,17:277-2825. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes.

16、Blood, 1997,89:2079-20886. Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al, Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia . Blood, 2006,108: 4194257. 肖志堅。兒童骨髓增生異常綜合征診斷分型標(biāo)準(zhǔn)與治療策略。實用兒科臨床雜志，2007，22（3）：236-2388. 肖志堅。骨髓增生異常綜合征的規(guī)范

17、化治療。中國實用內(nèi)科雜志，2007，27（14）：1091-10949. 肖志堅，郝玉書。骨髓增生異常綜合征的治療選擇。中華內(nèi)科雜志，2007，46（4）：265-26710. 徐澤峰，肖志堅。地汐他濱治療骨髓增生異常綜合征的研究進(jìn)展。中華血液學(xué)雜志，2007，28（1）：61-6411. 聶玲，肖志堅。雷利度胺在惡性血液病治療中的應(yīng)用現(xiàn)況。國際輸血及血液學(xué)雜志，2006，29：451-45412. 劉亮，肖志堅。5-氮雜胞苷治療骨髓增生異常綜合征的研究現(xiàn)況。國際輸血及血液學(xué)雜志，2007，30(5)：450-453表1 WHO的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)（2001）亞型 外周血 骨髓難治性貧血(RA)難

18、治性貧血伴有環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞(RARS)難治性血細(xì)胞減少伴有多系發(fā)育異常(RCMD)難治性血細(xì)胞減少伴有多系發(fā)育異常和環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞(RCMD-RS)難治性貧血伴有原始細(xì)胞過多-I(RAEB-I)難治性貧血伴有原始細(xì)胞過多-II(RAEB-II)MDS不能分類(MDS-U)MDS伴有單純del(5q)(5q-S)貧血無原始細(xì)胞或罕見 貧血無原始細(xì)胞或罕見血細(xì)胞減少(兩系減少或全血細(xì)胞減少)無原始細(xì)胞或罕見無Auer小體單核細(xì)胞<l×l09/L同RCMD血細(xì)胞減少原始細(xì)胞<5%無Auer小體單核細(xì)胞<l×l09/L血細(xì)胞減少原始細(xì)胞5%19%有或無Auer小體

19、單核細(xì)胞< l×l09/L血細(xì)胞減少無原始細(xì)胞或罕見無Auer小體貧血原始細(xì)胞<5%血小板數(shù)正?；蛟龈邇H有紅系發(fā)育異常*原始細(xì)胞<5%環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞<15%僅有紅系發(fā)育異常*環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞15%原始細(xì)胞<5%髓系中2個系別中發(fā)育異常的細(xì)胞l 0%原始細(xì)胞<5%無Auer小體環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞<15%除環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞)15%外，余同RCMD1系或多系發(fā)育異常原始細(xì)胞5%9%無Auer小體原始細(xì)胞10%19%余同RAEB-I粒系或巨核系l系發(fā)育異常原始細(xì)胞<5%無Auer小體巨核細(xì)胞數(shù)正常或增加伴有核分葉減少原始細(xì)胞<5%無Auer小體單

20、純del(5q) * 表中發(fā)育異常的定義是有發(fā)育異常形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的細(xì)胞占該系細(xì)胞的10%或以上指占紅系細(xì)胞的%；在RAEB亞型中有時也見到環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞15%表2 MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)a（A） 必備條件（下面兩個條件必須同時具備，缺一不可）下列細(xì)胞系別中一系或多系持續(xù)性減少（6個月）b 紅細(xì)胞（HGB110g/L）；中性粒細(xì)胞（ANC1.5×109/L）；巨核細(xì)胞系（PLT100×109/L）排除可以成為血細(xì)胞減少/發(fā)育異常原發(fā)原因的所有其他造血組織或非造血組織疾患C(B) 確定條件 骨髓涂片中紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞系或巨核細(xì)胞系任何一系細(xì)胞中至少10有發(fā)育異常，或環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞

21、15 骨髓涂片中原始細(xì)胞占到519 典型的染色體異常（常規(guī)核型分析法或FISH）d(C) 輔助條件e(指符合“A”而不符合“B”的患者，而且表現(xiàn)其他方面的典型臨床特征，如輸血依賴性大細(xì)胞貧血) 流式細(xì)胞術(shù)檢測骨髓細(xì)胞表型，明確顯示有單克隆紅系和（或）髓系細(xì)胞組群 HUMARA分析、基因芯片譜型或基因點(diǎn)突變分析（如RAS突變）顯示有單克隆細(xì)胞組群的明確分子征象 CFU檢測骨髓和（或）循環(huán)中祖細(xì)胞集落（±集叢）形成顯著而持久性減少 說明：a 符合所有兩個“必備條件”和至少一個“確定條件”時，可確診為MDS；若不符合任何“確定條件”，但患者顯示有髓系疾患，則需參考“輔助條件”，以幫助確定患

22、者是患有MDS，或是存在“高度疑似MDS(HS-MDS)”b 如果同時有染色體核型異常，可6個月c 由于較多患者被診斷為有兩個髓系腫瘤并存，在很少數(shù)患者即使查出可能引起血細(xì)胞減少的另一個共存疾病，MDS的診斷仍能成立。對于這類情況須加以說明d 典型的染色體異常是指在MDS中常常出現(xiàn)的+8，-7，5q-，20q-等；若只有核型異常這一個“確定條件”，則應(yīng)認(rèn)為是“HS-MDS”e “輔助條件”無需在所有診療中心的常規(guī)檢測工作中都用為標(biāo)準(zhǔn)，如果沒有這些條件，對可疑患者應(yīng)予隨診并反復(fù)定期監(jiān)測，以便確立MDS的診斷表3 兒童MDS的WHO分類擬議 MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少滿足下述4項中的2項 持續(xù)性不能

23、解釋的血細(xì)胞減少（貧血，中性粒細(xì)胞減少或血小板減少） 骨髓中髓系細(xì)胞至少2系發(fā)育異常 造血細(xì)胞有獲得性克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常 骨髓中原始細(xì)胞5 MDS/MPD分類 I MDS/MPD JMML CMML(僅限繼發(fā)性者) BCR/ABL()CML(Ph CML) IIDown綜合征(DS)相關(guān)疾病 短暫性骨髓造血異常（TAM） DS髓系白血病 IIIMDS 難治性血細(xì)胞減少（RC）：外周血原始細(xì)胞2，骨髓原始細(xì)胞5 RAEB：外周血原始細(xì)胞219，或骨髓原始細(xì)胞519 RAEB-t：外周血或骨髓原始細(xì)胞2029 表4 IPSS積分標(biāo)準(zhǔn)及危度劃分預(yù)后參數(shù) 積 分 0 0.5 1.0 1.5 2.0骨

24、髓原始細(xì)胞（%） 5 510 1120 2130染色體核型* 良好 中間 不良外周血細(xì)胞減少 01系 23系危度劃分： 低危：0分 中危I：0.51分 中危II：1.52.0分 高危：2.5分* 預(yù)后良好核型：正常核型，Y，5q，20q。預(yù)后不良核型：復(fù)雜核型異常（3種異常），7號染色體異常。預(yù)后中間核型：除上述兩類以外的其他核型異常。血細(xì)胞減少的標(biāo)準(zhǔn)：血紅蛋白100g/L；中性粒細(xì)胞絕對數(shù)1.8×109/L；血小板數(shù)100×109/L。表5 修訂(IWG的)MDS治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)aI 改變疾病自然病程 完全緩解（CR）：反應(yīng)須持續(xù)4周b BM：bls5%c，各系細(xì)胞成熟正常，

25、可允許繼續(xù)存在dysd，但要加以注明 PB：HGB110g/L； ANC1.0×109/L； PLT100×109/L，無bls，可繼續(xù)存在dysd 部分緩解（PR）：反應(yīng)須持續(xù)4周b BM：bls較治療前減少50%，但仍5，不考慮有核細(xì)胞增生程度和dysc PB：同CR標(biāo)準(zhǔn) 骨髓CR：bls5，且較治療前減少50%，但PB血細(xì)胞減少未恢復(fù)，如果PB達(dá)到下述HI標(biāo)準(zhǔn)，須加以注明 穩(wěn)定（SD）：未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，但無下述PD證據(jù)，8周 失敗（Failure）：治療中死亡或疾病進(jìn)展 CR或PR后復(fù)發(fā)(Relapse)：有下列1項 BM中bls回復(fù)到治療前水平 ANC或PLT較緩解/有效時的最高值減少50% HGB減少15g/L或依賴輸血 進(jìn)展（PD）：有下列1項 BM：bls 5者，增加50%，達(dá)到5 bls 5%10%者，增加50%，達(dá)到10 bls 10%20%者，增加50%，達(dá)到20 bls 20%30%者，增加50%，達(dá)到30 PB：ANC或PLT較緩解/有效時的最高值減少50%，HGB減少20g/L，依賴輸血 生存時間的計算： 總生存時間（OS）：從進(jìn)入治療試驗到任何原因死亡 無變故生存（EFS）：從進(jìn)入治療試驗到治療失敗或任何原因死亡 無進(jìn)展生存（PFS）：從進(jìn)入治療試驗到PD或因MDS死亡 無病生