ACS合并腎功能不全的抗血小板治療

1、ACS伴發(fā)慢性腎臟病的風(fēng)險伴發(fā)慢性腎臟病的風(fēng)險及及抗抗血小板治療策略血小板治療策略.主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容ACS合并合并CKD的風(fēng)險特點的風(fēng)險特點ACS合并合并CKD的抗血小板治療策略的抗血小板治療策略 如何有效平衡缺血和出血風(fēng)險如何有效平衡缺血和出血風(fēng)險CKD: 慢性腎病.腎功能衰竭腎功能衰竭eGFR降低降低蛋白尿蛋白尿CKDLVHCVD事件事件心功能衰竭心功能衰竭CVDAJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154Kidney Int Suppl 2013; 3: 1150.CVD: 心血管疾病eGFR：估算的腎小球濾過率；LVH：左心室肥厚CKD患者均應(yīng)被認(rèn)

2、為是CVD的高風(fēng)險人群同時CVD也是CKD患者的主要死因.全球約全球約40% ACS患者合并患者合并CKD登記研究登記研究隨機對照研究隨機對照研究35.541.7GRACE*(N=11774)GUSTO-IIb, GUSTO-III, PURSUIT, PARAGON-A#(N=37925)腎功能不全患者比例腎功能不全患者比例(%)*指中、重度腎功能不全患者（肌酐清除率60ml/min）#腎功能不全=肌酐清除率70ml/minHeart 2003;89:1003-1008.Circulation. 2002;106:974-980.風(fēng)險風(fēng)險美國國家心血管數(shù)據(jù)注冊研究美國國家心血管數(shù)據(jù)注冊研究(

3、NCDR ACTION)：CKD是心梗和死亡的風(fēng)險因素，但CKD嚴(yán)重程度與ACS患者短期臨床結(jié)果的關(guān)系尚不明確。通過對19029例STEMI和30462例NSTEMI患者(來自于期間的280家醫(yī)院)分析表明，隨著腎功能不全程度加重，各類心?；颊叩脑簝?nèi)死亡風(fēng)險均顯著增高。Fox CS, et al. Circulation. 2010;121:357-365Adjusted OR 1.8 2.4 3.5 4.1 P0.00011.84.88.613.412.4P-value(interaction) 0.0001Adjusted OR 2.5 3.7 4.8 8.0 院內(nèi)死亡（院內(nèi)死亡（%）P0

4、.00012.38.817.927.331.8院內(nèi)死亡（院內(nèi)死亡（%）.MERLIN-TIMI 36研究研究旨在評估ACS合并CKD患者的最佳治療方案，共6560例NSTEMI患者（未排除腎功不全患者）隨機分為雷諾嗪組和安慰劑組。對其中進行了血清肌酐檢測的6543例NSTEMI患者隨訪1年后分析表明，隨著腎功不全程度加重，心血管死亡和心梗發(fā)生率均顯著增高。Clin Cardiol. 2014 Jan 30 (in press). P=0.0021 1年事件發(fā)生率（年事件發(fā)生率（% %）P0.001GFR（ml/min/1.73 m2)GFR（ml/min/1.73 m2)1 1年事件發(fā)生率（年

5、事件發(fā)生率（% %）.數(shù)據(jù)來源數(shù)據(jù)來源于于WDHR登記登記研究研究旨在評估中重度腎功不全對行PCI的STEMI患者的短期和長期死亡率影響。期間，共4116例接受PCI治療的STEMI患者【腎功能不全患者：898例 (21.8%)；CrCl 60 mL/min患者：3,218例(78.2%)】；隨訪5年分析表明，隨著腎功能不全程度加重，STEMI- PCI患者全因死亡率顯著增高。WDHR: Western Denmark Heart RegistryBMC Cardiovascular Disorders 2014, 14:15合并合并CKD的的STEMI患者患者, 死亡風(fēng)險顯著升高死亡風(fēng)險顯著

6、升高累積生存率累積生存率（%）時間時間( (年年) )CrclCrcl60ml/min60ml/min30ml/min30ml/minCrclCrcl60ml/min60ml/minCrclCrcl30ml/min30ml/min腎功能不全腎功能不全定義為定義為：中度中度：30 CrCl60 mL/min；重度：重度：CrCl60(n =28,029)30-59(n =10,168)15-29(n =930)15(n =947)P值值院內(nèi)主要出血院內(nèi)主要出血(校正后）OR(95%CI)1.0 (參照組參照組)1.5 (1.41.6)2.8 (2.43.3)1.8 (1.52.2) 0.0001

7、數(shù)據(jù)來源于數(shù)據(jù)來源于ACTION登記研究登記研究旨在評估合并CKD的NSTEMI-PCI患者的特征, 治療和臨床結(jié)果。40074例NSTEMI-PCI患者根據(jù)基線腎功分為4組（非CKD 、CKD-3期、 CKD-4期和CKD-5期組），對其分析表明，腎功能不全患者院內(nèi)主要出血風(fēng)險顯著增加。JACC Cardiovasc Interv. 2011 Sep;4(9):1002-8.合并合并CKD的的NSTEMI患者患者院內(nèi)主要出血風(fēng)險顯著增加院內(nèi)主要出血風(fēng)險顯著增加.HORIZONS-AMI研究研究旨在明確CKD對接受不同抗栓治療策略的STEMI-PCI患者的長期影響。對3337例STEMI-PC

8、I患者隨訪3年后分析表明，伴有CKD患者與不伴有CKD的相比，非CABG大出血顯著增高。JACC Cardiovasc Interv. 2011 Sep;4(9):1011-9.CKD定義為定義為：CrCl60ml/min合并合并CKD的的STEMI患者患者長期非長期非CABG大大出血出血風(fēng)險顯著風(fēng)險顯著增加增加非非CABG大出血（大出血（%）時間時間( (月月) )6.7%HR(95% CI)=3.012.36,3.84P0.00119.3%CrCl90160900.81 (0.700.94)0.00645590.67 (0.550.81)0.00130440.58 (0.480.70)0.

9、001300.36 (0.290.43)90 60904559 3044 30 inpatient angiogram not performedinpatient angiogram performed1年死亡率（年死亡率（%）eGFR (ml/minute/1.73 m2)P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001未接受接受血管造影顯著增加未接受接受血管造影顯著增加1年死亡率年死亡率.ACS合并合并CKD患者患者院內(nèi)治療不規(guī)范，進一步增高臨床風(fēng)險院內(nèi)治療不規(guī)范，進一步增高臨床風(fēng)險GRACE研究：研究：ACS合并腎功能不全患者接受已證實有效的治療方案（例如:血運重建、雙聯(lián)抗

10、血小板治療、降脂等）的比例顯著低于腎功能正常者。J J Santopinto, K A A Fox, R J Goldberg, et al.Heart：2003，89：1003-1008治療治療ACS嚴(yán)重腎功能不全嚴(yán)重腎功能不全（n=786）中度腎功能不全中度腎功能不全（n=3397）正常正常/輕度腎功能不全輕度腎功能不全（n=7591）院內(nèi)藥物治療院內(nèi)藥物治療 ASA 氯吡格雷氯吡格雷 ACEI ARBs 阻斷劑阻斷劑 利尿劑利尿劑 他汀他汀 溶栓藥溶栓藥 GP IIb/IIIa91.1%23.9%55.7%6.4%69.3%61.6%33.4%7.2%11.3%92%29%61.6%3.

11、8%74.3%47%42%13.3%16%94%36.3%55.7%2.5%83.8%25.2%53.3%19.5%22%院內(nèi)介入治療院內(nèi)介入治療 PCI或或CABG22.6%30.3%39.8%不同腎功能不同腎功能分級之間的分級之間的用藥比例用藥比例P0.05 .2012 KDIGO 指南：指南：合理的合理的CVD管理將延緩管理將延緩CKD進展進展當(dāng)出現(xiàn)缺血性心臟?。ó?dāng)出現(xiàn)缺血性心臟?。?A）或心力衰竭（）或心力衰竭（2A）時，）時，不要因并存不要因并存CKD而處理力度不夠而處理力度不夠;出現(xiàn)胸痛，應(yīng)采取出現(xiàn)胸痛，應(yīng)采取與非與非CKD患者一樣患者一樣的篩查和處理措施（的篩查和處理措施（1B）

12、;存在動脈粥樣硬化事件風(fēng)險的存在動脈粥樣硬化事件風(fēng)險的CKD患者，除非出血風(fēng)險大于心血管患者，除非出血風(fēng)險大于心血管獲益，否則應(yīng)獲益，否則應(yīng)予以抗血小板藥物治療予以抗血小板藥物治療（2B） 。 Kidney Int Suppl 2013; 3: 1150.ACS合并合并CKD的抗血小板治療的抗血小板治療策略策略有效有效平衡缺血和出血平衡缺血和出血風(fēng)險，挽救患者生命，風(fēng)險，挽救患者生命，關(guān)注臨床結(jié)局關(guān)注臨床結(jié)局對于ACS患者，我們應(yīng)重視其腎功能狀況，除控制高血壓、糖尿病、脂代謝異常等危險因素外，更應(yīng)充份對病人在不同治療中的風(fēng)險及獲益進行評估，以早期開始積極的干預(yù)，改善患者長期預(yù)后。.Eur J

13、Cardiovasc Pref Rehabil. 2007,14:312-318NSTE-ACS合并合并CKD患者，患者，氯吡格雷可降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險氯吡格雷可降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險根據(jù)eGFR分層：低（腎功能正常會接近正常）CURE研究超過1/4患者入選時eGFR受損（60ml/min），根據(jù)腎功能將患者分為低、中和高三組，氯吡格雷治療使腎功能不全患者有不同程度的獲益：同時不顯著增加腎功能受損患者(中或低eGFR組)危及生命出血和大出血風(fēng)險來自CURE研究，納入12562例非ST段抬高型ACS病人，根據(jù)入院時腎小球濾過率將病人(n=12253)分層，旨在評估氯吡格雷在腎功能不全患者中的安

14、全性與有效性高高eGFR：，P0.05)中中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 ，P0.05)低低eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)累積風(fēng)險比累積風(fēng)險比時間時間(天天)低低eGFR 安慰劑安慰劑低低eGFR 氯吡格雷氯吡格雷中中eGFR 安慰劑安慰劑高高eGFR 安慰劑安慰劑中中eGFR 氯吡格雷氯吡格雷高高eGFR 氯吡格雷氯吡格雷.亞洲（臺灣）臨床數(shù)據(jù)亞洲（臺灣）臨床數(shù)據(jù)ACS合并合并CKD患者患者, 氯氯吡格雷可降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險吡格雷可降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險PLoS One. 2013 Aug 28;8(8):e71917.一項前瞻性非

15、干預(yù)性觀察性研究：前瞻性非干預(yù)性觀察性研究：目前氯吡格雷對ACS合并CKD患者的療效尚存爭議，因此本研究旨在評估氯吡格雷對這類患者死亡率，心血管事件和出血等臨床結(jié)果的影響。共2819例ACS患者【CKD患者（ 949例 ，33.7%），定義為：2；接受氯吡格雷治療患者（2660例，94.36%)】在出院后3,6,9和12月進行隨訪；主要終點：12月時CV死亡、非致死性MI和卒中的復(fù)合終點; 次要終點：出院時TIMI出血。Non-Clopidogrel*Clopidogrel*174 114 106 96 38 765 687 623 576 288 No. at risk 0 3 6 9 12

16、Duration Time (Month)10.90.80.70.60.50.40.30.20.1 0P0.001Event: Death or Stroke or MI.Groups N (%)1 endpoint (+) (N= 274) 1 endpoint (-) (N= 2545)OR(95% CI)p valueClopidogrel use(+)/CKD (-)82 (4.96%)1570 (95.04%)1-Clopidogrel use (+)/CKD (+)106 (13.71%)667 (86.29%)3.04 (2.25, 4.12)0.01Clopidogrel us

17、e (-)/CKD (-)24 (11.01%)194 (88.99%)2.37 (1.47, 3.82)0.01Clopidogrel use (-)/CKD (+)62 (35.23%)114 (64.77%)10.41 (7.12, 15.24)0.05CKD1.66 (0.1914.72)P0.05Non-CKD0.10 (0.020.57)*P0.05PLoS One 2013 Aug 28;8(8):e71917.亞洲（臺灣）臨床數(shù)據(jù)亞洲（臺灣）臨床數(shù)據(jù)(續(xù)續(xù))一項前瞻性非干預(yù)性觀察性研究：前瞻性非干預(yù)性觀察性研究：目前氯吡格雷對ACS合并CKD患者的療效尚存爭議，因此本研究旨在評

18、估氯吡格雷對這類患者死亡率，心血管事件和出血等臨床結(jié)果的影響。共2819例ACS患者【CKD患者（ 949例 ，33.7%），定義為：2；接受氯吡格雷治療患者（2660例，94.36%)】在出院后3,6,9和12月進行隨訪；主要終點：12月時CV死亡、非致死性MI和卒中的復(fù)合終點; 次要終點：出院時TIMI出血。.0.00%0.02%0.04%0.06%0.08%0.10%0.12%012345氯吡格雷替格瑞洛PLATO研究：替格瑞洛的總體療效與安全性研究：替格瑞洛的總體療效與安全性Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al.N Engl J Med. 200

19、9;361:1045-57.療效：療效：替格瑞洛顯著降低顯著降低12個月血管源性死亡/MI/卒中風(fēng)險(主要缺血終點)達16%16%；預(yù)防卒中無明顯獲益。RRR=16%MI:血管源性死亡:全因死亡:卒中:隨機化時間(天)P=0.03非CABG相關(guān)PLATO大出血非CABG相關(guān)TIMI大出血P=0.03出血率()出血：出血：PLATO大出血(主要安全終點)兩組無顯著差異；但替格瑞洛顯著增加顯著增加非CABG相關(guān)大出血風(fēng)險，并增加致死性顱內(nèi)出血風(fēng)險。研究納入了18624例I擬行直接PCI的STEM或NSTE-ACS患者。以雙盲雙安慰劑形式給予負荷劑量的替格瑞洛180mg或氯吡格雷300mg后，患者將

20、在阿司匹林基礎(chǔ)上接受替格瑞洛90mg 或氯吡格雷治療612個月。致死性顱內(nèi)出血.2012 FDA Review*：對：對eGFR30mL/min患者，氯吡格雷發(fā)生不良事件風(fēng)險低于替格瑞洛患者，氯吡格雷發(fā)生不良事件風(fēng)險低于替格瑞洛NNH=35NNH=12NNH=15Dinicolantonio JJ, Serebruany VL. Clin Cardiol. 2012;35(11):647-8.NNH（number needed to harm）：增加1例不良事件所需干預(yù)的患者數(shù)*2012 FDA Review來自于PLATO研究 .PLATO研究及研究及CKD亞組表明：替格瑞洛亞組表明：替格瑞

21、洛發(fā)生腎臟不良反應(yīng)的風(fēng)險顯著高于氯吡格雷發(fā)生腎臟不良反應(yīng)的風(fēng)險顯著高于氯吡格雷PLATO總體研究總體研究PLATO-CKD亞組：亞組：CrCL60mL/min患者患者James S, et al. Circulation. 2010;122:1056-1067Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.PLATO研究及研究及CKD亞組表明：替格瑞洛亞組表明：替格瑞洛增加非增加非CABG大出血大出血PLATOPLATO總體研究總體研究PLATO-CKDPLATO-CKD亞組：亞組：CrCL60mL/minCrCL300 mg） 不推薦倍林達

22、聯(lián)用超過40 mg的辛伐他汀BRILINTA: Summary of Product Characteristics. December 2010.2012 ESC STEMI指南：替格瑞洛和普拉格雷指南：替格瑞洛和普拉格雷無終末期腎病無終末期腎病/血透患者使用經(jīng)驗血透患者使用經(jīng)驗CKD（肌酐清除率（肌酐清除率60 mL/min）患者的抗栓藥物劑量調(diào)整：）患者的抗栓藥物劑量調(diào)整：四種抗血小板藥均無需調(diào)整劑量，但替格瑞洛和普拉格雷均無終末期腎病/血透患者中使用經(jīng)驗.基于出血與缺血平衡的有力證據(jù)，基于出血與缺血平衡的有力證據(jù)，氯吡格雷獲權(quán)威指南推薦氯吡格雷獲權(quán)威指南推薦 I IIa I IIa IIb IIIIIb IIIB B20122012年年ACCF/AHA UA/NSTEMIACCF/AHA UA/NSTEMI指南推薦指南推薦2 2早期保守治療者：應(yīng)給予氯吡格雷氯吡格雷75mg/75mg/日日維持治療至至1212個月個月支架術(shù)后者：給予氯吡格雷氯吡格雷75m