冠狀動脈鈣化成因及治療新進展

1、冠狀動脈鈣化成因及治療新進展作者：周玉杰1 柴萌1 單位：首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院1  文章號：W109198  2015-9-16 10:14:08冠狀動脈鈣化(Coronary artery calcification, CAC)可導致血管僵硬度增加，順應性降低，心肌灌注受損1。臨床研究表明, CAC程度能夠預測心肌梗死和突發(fā)冠脈事件死亡的危險2,3，無論在普通人群還是進行血運重建的冠心病患者，CAC的出現(xiàn)都提示預后不良。目前其發(fā)病機制尚未完全闡明, 近年來證實血管鈣化是一個與骨發(fā)育類似的主動的、可預防和可逆轉的高度可調(diào)控的生

2、物學過程。許多因素都參與了血管鈣化的發(fā)病過程。 冠狀動脈鈣化(Coronary artery calcification, CAC)可導致血管僵硬度增加，順應性降低，心肌灌注受損1。臨床研究表明, CAC程度能夠預測心肌梗死和突發(fā)冠脈事件死亡的危險2,3，無論在普通人群還是進行血運重建的冠心病患者，CAC的出現(xiàn)都提示預后不良。目前其發(fā)病機制尚未完全闡明, 近年來證實血管鈣化是一個與骨發(fā)育類似的主動的、可預防和可逆轉的高度可調(diào)控的生物學過程。許多因素都參與了血管鈣化的發(fā)病過程。CAC病理生理學及危險因素血管鈣化是一個類似于生理性礦化的主動代謝過程，可發(fā)生于幾乎全身的血管床，并同時累及血管的中膜和

3、內(nèi)膜。血管中膜鈣化多與年齡、糖尿病、終末期腎病相關，既往認為它對機體起保護作用，但近年來證實，中膜鈣化導致動脈硬化，增加心血管不良事件。血管內(nèi)膜鈣化則與動脈粥樣硬化、炎癥關系密切，炎癥介質和高脂質含量在動脈粥樣硬化損傷中誘導平滑肌細胞成骨化4。CAC的程度與斑塊負擔密切相關5，微鈣化如發(fā)生于覆蓋動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心的纖維帽，可引起微裂縫和斑塊破裂6；鈣化結節(jié)可破壞纖維帽結構,導致血栓形成7。反復的斑塊破裂、出血、愈合可導致阻塞性纖維鈣化斑塊形成,常常見于穩(wěn)定心絞痛型和猝死型冠心病患者7, 8。許多危險因素可影響CAC(表1)的發(fā)生、發(fā)展。有研究甚至發(fā)現(xiàn)，CAC可能與常見的等位基因變異(如

4、染色體9 p21)和磷酸代謝的罕見突變相關9 11。一些微小核糖核酸可誘導平滑肌細胞向成骨樣表型轉變12，也與CAC的進展相關。表1 CAC的危險因素危險因素內(nèi)膜鈣化中膜鈣化年齡是是糖尿病是是高脂血癥是否高血壓是否男性是否吸煙是否腎臟疾病 GFR否是 高鈣否是 高磷是是PTH否否 透析時間否是GFR=腎小球濾過率，PTH=甲狀旁腺激素慢性腎病患者心血管發(fā)病率和死亡率高很大程度上是由于存在CAC及動脈粥樣硬化。高鈣血癥和高磷血癥均可促進CAC。磷酸鹽除了可調(diào)節(jié)磷鈣平衡外,還能促進血管平滑肌細胞成骨軟骨化轉型13。慢性腎病患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進也是CAC的一個危險因素14。此外,腎素-血管緊張

5、素-醛固酮系統(tǒng)可能在中膜鈣化的進展中發(fā)揮重要作用,因為在臨床前模型中證實，血管緊張素II-1型受體阻滯劑抑制了CAC的進展15。在糖尿病的個體,晚期糖化終產(chǎn)物可能促進微血管鈣化，而嚴格的血糖控制可能會減緩CAC的進展（目前這種現(xiàn)象只發(fā)現(xiàn)于1型糖尿病患者）16。此外，大量臨床試驗均未發(fā)現(xiàn)攝入鈣飲食或服用補鈣藥物與CAC存在相關性17,18。這些數(shù)據(jù)表明，CAC不是簡單的鈣超載，而是異常調(diào)節(jié)機制的結果,增強對CAC傳導通路的研究，可能有助于發(fā)現(xiàn)更有效的治療方法。2. CAC的治療2.1 藥物治療近年來多項研究試圖證實相關藥物治療能夠抑制甚至逆轉CAC進展，但大多得到了陰性結果。早在2005年，St

6、. Francis Heart Study研究中入組1005例CAC患者，隨機分為阿托伐他汀20mg與安慰劑組，結果發(fā)現(xiàn)他汀治療組不能抑制鈣化19，而最新的一些研究甚至發(fā)現(xiàn)他汀不僅沒能抑制鈣化，反而可能促進血管鈣化的進展。一些小規(guī)模的隨機前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，鈣通道阻滯劑20、激素21, 磷酸鹽結合劑22可以延緩CAC的進程，但仍缺乏大規(guī)模的前瞻性試驗證據(jù)。2.2 介入手術治療多項研究表明,冠脈鈣化病變處植入藥物洗脫支架(DES)比裸支架（BMS）更有效。與BMS相比，植入DES組新生內(nèi)膜增生面積小，再狹窄率低，再次血運重建率低。然而，即使DES的植入在一定程度上改善了冠脈鈣化患者的預后，但CAC患

7、者PCI手術難度高、成功率低、并發(fā)癥多、預后差，是介入手術中最大的難題之一，亟待解決。目前臨床上常運用一些輔助設備改善鈣化病變的順應性，提高手術成功率。2.2.1 切割球囊介入醫(yī)生常常選擇切割球囊處理輕、中度鈣化病變的。切割球囊使用的關鍵是掌握好適用證、禁忌證，不用于級鈣化病變、彌漫病變、直徑小于2mm病變、高度成角和迂曲病變等。Bittl JA等發(fā)表的一篇Meta分析顯示與普通球囊擴張術相比，切割球囊得到類似的再狹窄率和MACE事件，且心梗和穿孔率更高23。而近期Vaquerizo等將切割球囊與旋磨術進行對照，發(fā)現(xiàn)中短期預后無明顯統(tǒng)計學差異，應用切割球囊在鈣化病變中進行預擴張可使支架充分膨脹

8、24，是PCI術中處理鈣化病變的重要輔助方法。2.2.2 冠狀動脈旋磨術（Rotational Atherectomy，RA）切割球囊不能移除冠脈鈣化斑塊，而高速轉動的帶有鉆石顆粒的旋磨頭可以祛除鈣化的動脈硬化斑塊，其旋轉速度最高可達200000 rpm,可將堅硬組織研磨成極微小的顆粒 (< 10mm)25。2013年發(fā)表的隨機對照研究（ROTAXUS研究），將患者隨機分為RA+DES組（120例）及常規(guī)PCI組（120例），結果顯示盡管旋磨增加介入手術的成功率，卻未能減少晚期管腔丟失，更未能在MACE等硬終點上獲益26。2014年，英國的一項納入221669例行PCI患者注冊研究顯示行

9、RA術的患者中死亡率更高，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，旋磨的患者具有以下顯著特點：年齡更大、更多的合并糖尿病、高血壓和外周血管疾病等，這表明并非旋磨而是患者高危的本質影響著預后，旋磨術依然是一種安全而有效的輔助手段27。另一項研究更是納入了80歲的左主干患者共42例，發(fā)現(xiàn)手術成功率為92.3，且并發(fā)癥、MACE事件無明顯增加，證實RA仍是一種安全、有效、可提高手術成功率的輔助方法28。做好旋磨的關鍵是規(guī)范操作：旋磨頭的選擇從較小的磨頭開始，逐漸增大（不大于參考血管直徑的70為宜），緩慢推進旋磨導管，避免轉速下降明顯；旋磨時應采取邊進邊退的手法；每次旋磨時間不宜過長，時刻警惕并發(fā)癥的發(fā)生。2.2.3 準分子激

10、光冠脈斑塊消融術上個世紀90年代，就有人嘗試應用激光來攻克介入治療的難題如再狹窄等。但是如何選擇合適波長的激光，既能消融病變又不對正常血管進行損害并不容易。所以盡管早期應用激光治療冠狀動脈狹窄其近期效果尚可，但由于可能發(fā)生的并發(fā)癥和難以確定遠期預后，以及藥物涂層支架的出現(xiàn)，激光治療淡出人們的視野。準分子激光術的出現(xiàn)，再次使人們對激光這一技術充滿了信心，通過冷激光源，激光以脈沖方式作用于組織，每次一脈沖的作用時間僅為135納秒（一百億分之一秒），穿透深度僅為50µm，通過光化學作用破壞分子鍵，光熱學作用產(chǎn)生熱能，光機械作用產(chǎn)生動能，最后將消融的斑塊裂解為水，氣及微小顆粒，化解鈣化病變和

11、支架內(nèi)狹窄的堅固纖維組織。準激光技術成功率較高（93.4），并發(fā)癥低。我團隊于年內(nèi)完成3例準分子激光冠脈斑塊消融術處理中度鈣化病變，手術順利、成功，隨訪至今未出現(xiàn)心血管事件。準分子激光術是一項創(chuàng)新技術，其發(fā)展可能給CAC患者帶來福音。2.2.4 其它PCI相關器械的選擇其它PCI相關器械的選擇也極為重要：（1）強支撐力指引導管（EBU、XB、Amplatz等）；（2）親水涂層（或聚合物涂層）指引導絲；（3）輻射張力強的支架，必要時可選擇短支架進行拼接。2014年，Lee Y等的研究證實更薄的藥物支架可顯著改善旋磨術后患者預后29。在當代的支架譜中， Cyper支架的鋼梁厚度為140&

12、#181;m，Taxus Liberty 為132µm，新一代藥物支架Resolute為91µm，Xience V為81µm，Superia甚至薄至65µm。因此在處理嚴重鈣化病變時，我們應該優(yōu)先選擇薄梁藥物支架。結語冠狀動脈鈣化（CAC）是觸發(fā)冠心病及影響冠心病患者預后的獨立危險因素，許多因素都參與了血管鈣化的發(fā)病過程。他汀類藥物在抑制冠脈鈣化的療效中得到了陰性結果，而其他藥物治療的小規(guī)模試驗仍有待進一步證實。臨床試驗證實，經(jīng)PCI治療可以改善冠脈鈣化患者預后，減少心血管事件發(fā)生率，通過應用了切割球囊、冠脈旋磨技術等技術可

13、顯著提高鈣化病變PCI手術成功率，但并不能改善患者預后，冠脈鈣化人群的不良事件發(fā)生率仍然很高，在這一方面，準分子激光冠脈斑塊消融術給CAC患者提供一個新的選擇，但仍需大規(guī)模隨機對照試驗證實?？傊?，探索新型藥物及干預治療方法仍是未來治療冠脈鈣化病變的發(fā)展方向。 Kalra SS, Shanahan CM. Vascular calcification and hypertension: cause and effect. Ann Med 2012; 44 Suppl 1:S8592.Murshed M, SchinkeT, McKeeMD, et al. Extracellular m

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