晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的合理治療選擇

1、晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的合理治療選擇主要內(nèi)容 晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式 晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇 晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來治療主要內(nèi)容 晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式 晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇 晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來治療個體化治療時代下NSCLC的診斷目標盡可能找到驅(qū)動基因（降低未知型比例）Martin R,et al. Lancet 2013;382:709-19Wadhwa, et.al. Nature Reviews Clinical

2、Oncology 10, 643655 (2013).基因/位點分子通路傳統(tǒng)檢測方法EGFR基因18-21外顯子突變EGFRARMS PCR、桑格測序HER2基因20外顯子非移碼插入突變EGFR-HER2較難精準判斷ALK基因融合ALKFISH，IHC，qPCRMET 14 外顯子跳切ALK較難精準判斷MET基因擴增HGFRFISH，IHCROS1基因融合ROSFISH，IHC，qPCR2013-2015中國NSCLC患者EGFR檢測率及突變率MAT Q4 2015 IMS Oncology Analyzer ReportEGFR檢測率逐年提高，截止2015年仍有55%NSCLC患者未能進行E

3、GFR檢測中國EGFR突變型NSCLC患者比例71%64%56.50%13%16%18.50%16%20%25%0%20%40%60%80%100%120%201320142015EGFR狀態(tài)未知EGFR(-)EGFR(+)中國NSCLC患者EGFR檢測率截止2015年近80%NSCLC患者為野生型或未知型患者80%67%55%20%33%45%0%20%40%60%80%100%120%201320142015未進行EGFR檢測的患者比例進行EGFR檢測的患者比例Lee. et al. JAMA 2014; 311(14): 1430-1437.0.11.01011.5710.906.811

4、0.648.1211.676.5611.6611.4510.62100123851575271172011090767371069121752711918109109817561.24(0.94-1.64)2.85(2.05-3.98)0.50(0.25-0.97)1.25(0.88-1.78)1.42(0.82-2.47)2.07(1.58-2.71)0.56(0.28-1.13)1.39(1.06-1.82)1.45(1.09-1.94)1.96(1.37-2.78)1.41(1.10-1.81)INTEREST 2008,2010IPASS 2009,2011ML20322 2012 T

5、ITAN 2012First-SIGNAL 2012TORCH 2012KCSG-LU08-01 2012TAILOR 2013DELTA 2013CTONG-0806 2013總體 I2=79.1%; P0.001數(shù)據(jù)來源TKI化療EGFR野生型，例數(shù)PFS HR(95%CI)傾向TKI傾向化療權(quán)重，%2014 JAMA 薈萃分析TKI 治療野生型患者顯著增加41%的疾病進展風險一線“嘗試”EGFR-TKI 顯著增加疾病進展風險NSCLC診治原則（指南推薦）：分子檢測后選擇治療方式1、Gregory A, et al. Journal of Oncology Practice 2006;12

6、:90-942、Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.3、NCCN Guideline 2016 V4. 4、石遠凱等，中國肺癌雜志 2016;19(1):1-14ASCO2016指南考慮用EGFR TKI進行一線治療的非小細胞肺癌患者應該進行腫瘤EGFR突變檢測來確定適合一線使用EGFR TKI還是一線使用化療藥物治療 ESMO2014指南 進行個體化治療決定前應有足夠的組織材料進行組織學診斷和分子檢測 在疾病進展時應考慮重新檢測 應當系統(tǒng)檢測EGFR/ALK在晚期非鱗非小細胞肺癌患者組織中進行標準檢測I, A.NCCN20

7、16指南對晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標本鱗癌的治療強調(diào)了治療前必須檢測EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代測序項目應該包含這2個靶點的檢測”中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識2016版 對于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌推薦進行EGFR/ALK檢測 EGFR敏感突變陰性或突變狀況未知的患者，首選化療化療仍然是晚期野生型或未知型NSCLC的標準一線治療方案對于對于EGFR突變狀態(tài)未知的東亞裔腺癌、不吸煙突變狀態(tài)未知的東亞裔腺癌、不吸煙患者，無論其體力狀態(tài)如何，可接受患者，無論其體力狀態(tài)如何，可接受EGFR-TKINCCN Clinical Practice Guideline

8、s in OncologyTM Asian Consensus Statement. Non-Small Cell Lung Cancer V.1.2009.能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲益接受多線治療與僅接受一線治療相比生存期可延長16.3個月Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.100例接受一線含鉑兩藥化療75例臨床獲益(DCR)38例接受二線治療“觀察并等待”2-3個月僅50-60%

9、患者能接受二線治療很多患者由于癥狀及體力狀態(tài)的快速惡化而不能接受更多的治療Sun JM, et al. JTC,2010Stinchcombe TE, et al. JTO,2009如何最大化患者一線療效獲益？策略 一：持續(xù)治療（即一線誘導+繼續(xù)維持治療）策略 二：早二線治療（即一線誘導后換藥維持治療）QoLPFSOS一線誘導治療等待并觀察二線治療后續(xù)治療后續(xù)治療后續(xù)治療二線治療一線誘導治療繼續(xù)維持治療一線誘導治療早二線治療三Pole V.et al. Ann of Oncol 2014; 25: 1283-1293.PFS：顯著延長OS：可能延長QoL：持續(xù)改善與“早二線治療”相比，持續(xù)治療

10、更有優(yōu)勢HR=0.70(0.56-0.88)P=0.0020.00.20.40.60.81.0OS0612182430時間 (月)364248力比泰 (n=325): 中位15.5個月安慰劑 (n=156): 中位10.3個月PARAMOUNT：力比泰繼續(xù)維持JMEN：力比泰換藥維持1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰 (n=359)：中位16.9個月安慰劑 (n-180)： 中位14.0個月OS時間 (月)HR=0.78 (0.64-0.96)P=0.0191Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129. Paz

11、-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902. PFSCai HQ.et al. Clin Lung Cancer 2013; 14(4): 333-41.薈萃分析顯示持續(xù)治療有改善生存獲益趨勢降低18%的死亡風險、降低46%的疾病進展風險OS持續(xù)治療即一線誘導+繼續(xù)維持治療NCCN Guidelines V6.2015晚期野生型或未知型NSCLC優(yōu)選一線治療模式：持續(xù)治療（一線誘導+維持治療）2016NCCN指南持續(xù)治療(I類) vs. 早二線治療(2B)2014ESMO專家共識持續(xù)治療(A級) vs. 早二線治療(B級)

12、NCCN Guideline 2016 V4. Besse B, et al. Ann Oncol. 2014 Aug;25(8):1475-84.主要內(nèi)容 晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式 晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇 晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來治療非鱗NSCLC患者：力比泰/順鉑療效更優(yōu)Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51OS(非鱗癌)OS(鱗癌)2008年JMDB：首次證明NSCLC組織學類型與藥物療效相關(guān)JMIL-JMDB匯總?cè)巳褐?，力比泰治療非鱗癌療

13、效更優(yōu)JMIL為橋接設計，JMIL研究本身不具有足夠的統(tǒng)計學效力檢測中國患者OS的顯著差異OS基于匯總數(shù)據(jù)集進行分析，包括JMIL中256例中國患者以及JMDB中1252例非鱗癌患者數(shù)據(jù)OS (JMIL-JMDB 匯總數(shù)據(jù), ITT)總生存期（月）無事件發(fā)生概率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0061218243036ACGCA/C vs G/C校正HR (95%CI): 0.87 (0.77, 0.98), p=0.023A/C 中位 (95% CI):11.76 (10.68, 13.01)G/C 中位 (95% CI): 10.94 (10.15, 11.

14、79)Wu YL, et al. 2013 CSCO健擇 1250 mg/m2 ，第1天和第8天;順鉑 75 mg/m2 ，第1天 12個中心的256例中國隨機患者 :非鱗狀NSCLC IIIB或IV期ECOG PS評分0 或1既往未接受過化療1:1隨機分配力比泰500 mg/m2 ，第1天; 順鉑 75 mg/m2 ， 第1天每3周為一個周期，最多6個周期主要終點： OS* 次要終點： PFS、ORR、安全性等JMIL研究設計力比泰/順鉑一線治療非鱗癌耐受性優(yōu)勢顯著Pujol JL, et al. Oral abstract presented at 2012 ESMO. Vienna, A

15、ustria.中性粒細胞減少p0.001貧血(血紅蛋白)P=0.001血小板減少(血小板)P0.001白細胞減少P=0.019患者(%)惡心P=0.004嘔吐p=1.0脫水(任何分級)P=0.075脫發(fā)(任何分級)P0.05P0.0001ORRORR貝伐珠單抗聯(lián)合化療貝伐珠單抗聯(lián)合化療相比其他單純化療相比其他單純化療ORR翻倍提升！翻倍提升！Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009;Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu

16、et al. 2013 WCLC.備受關(guān)注的問題兩種維持治療方案如何選擇？ 晚期非鱗NSCLC 突變未知或野生 ECOG PS 0/1力比泰+順鉑q3w 46 力比泰維持 貝伐單抗維持一線誘導階段繼續(xù)維持階段紫杉醇+卡鉑+貝伐 q3w 46 力比泰持續(xù)治療 貝伐單抗持續(xù)治療1008060402000369121618212427時間 (月)PFS (%)Pem+Cb (n=182)：中位4.4個月Pac+Cb+Bev (n=179)：中位5.5個月HR=1.06; 95%CI=0.84-1.35；P=0.610Zinner RG， J Thorac Oncol. 2015;10(1):134-

17、4210080604020006121824303642時間 (月)OS (%)Pem+Cb (n=182)：中位10.5個月Pac+Cb+Bev (n=179)：中位11.7個月HR=1.07; 95%CI=0.83-1.36；P=0.615v 兩組PFS與OS結(jié)果相似v 沒有出現(xiàn)預期以外的毒性，兩組的毒性特征都代表了各自方案的特點，兩組耐受性良好依據(jù)一-PRONOUNCE研究PARAMOUNT vs. ECOG4599療效相似Domenico Galetta, et al. Clinical Lung Cancer 2015,16(4):262-73 中位PFS (月)95% CICP8.

18、17.5-10.8CbTB8.36.1-11.506121824300.00.20.40.60.81.0月HR CP vs CbTB 0.79(95%CI 0.53-1.17)Log-rank P=0.24依據(jù)二-ERACLE研究（期）PARAMOUNT模式 vs. ECOG4599模式PFS與OS一致 中位OS (月)95% CICP14.010.5-20.3CbTB14.410.9-19.106121824300.00.20.40.60.81.0月HR CP vs CbTB 0.93(95%CI 0.60-1.42)Log-rank P=0.73力比泰組有更高比例患者接受繼續(xù)維持治療632

19、61305101520253035力比泰組貝伐單抗組中位繼續(xù)維持治療周期數(shù)最長繼續(xù)維持治療周期數(shù)力比泰組接受繼續(xù)維持治療的最長周期數(shù)為32個周期分層因素: 性別、吸煙狀態(tài)、隨機時的療效既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCA組:貝伐珠單抗N=125例 B組:貝伐珠單抗 + 力比泰 N128例貝伐珠單抗b + 力比泰b + 順鉑bn=376例根據(jù)RECIST c標準的CR/PR/SD一線誘導4個周期q3wRPD繼續(xù)維持治療q3w 直至PD隨訪N=253例主要終點: PFSBarlesi F, et al. Ann Oncol. 2014 Feb 27.Bev+Pem維持中位PFS：10.2

20、個月Bev維持中位PFS：6.6個月HR (95%CI)=0.58 (0.45-0.76)P0.0001月PFS 0612183000.20.40.60.81.024自誘導起的PFS自誘導起的OSBev+Pem維持中位OS：19.8個月Bev維持中位OS：15.9個月HR (95%CI)=0.88 (0.64-1.22)P=0.32月OS 0612182400.20.40.60.81.0303642AVAPERL：力比泰聯(lián)合貝伐單抗PointBreak* 貝伐珠單抗聯(lián)用培美曲塞的III期研究:主要終點: OS次要終點: ORR, 疾病控制率, PFS, TTP, 安全性, QoL,藥代動力學,

21、轉(zhuǎn)化性研究1. Patel J, et al. J Clin Oncol. 2013;31:4349-4357.既往未治療IIIB或IV期非鱗狀NSCLC(n=900)貝伐珠單抗15 mg/kg+ 培美曲賽 q3w4 周期R治療至PD1:1貝伐珠單抗15 mg/kg q3w治療至PD貝伐珠單抗 15 mg/kg q3w + 卡鉑 + 培美曲賽貝伐珠單抗15 mg/kg q3w + 卡鉑 +紫杉醇分層因素 疾病分期、可測量、ECOG評分、性別PI: J Patel研究設計PointBreak* 貝伐珠單抗聯(lián)用培美曲塞的III期研究1. Patel J, et al. J Clin Oncol.

22、2013;31:4349-4357.療效(含含)貝伐珠單抗貝伐珠單抗維持治療維持治療中位中位OS (月月)無貝伐珠單抗無貝伐珠單抗維持治療維持治療Primary endpoint: OS Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR, safety, pharmacokinetics, biomarkers1L NSCLC1L NSCLCstage IIIB stage IIIB or IVor IV(n=1,282)(n=1,282)Avastin Avastin 15mg/kgAvastin Avastin 15mg/kg+ Peme

23、trexed+ PemetrexedPDPD4 cycles4 cyclesRandomise 1:1:1Randomise 1:1:1Avastin Avastin 15mg/kg+ carbo/pacli+ carbo/pacliPDPDPDPDPemetrexedPemetrexedE5508：力比泰聯(lián)合貝伐單抗l 納入分析納入分析2005-2015發(fā)表的發(fā)表的29項研究，共項研究，共5890例患者例患者l A+紫杉紫杉 vs A+非紫杉非紫杉 2767例例 vs.3123例例貝伐搭配伙伴分析（貝伐搭配伙伴分析（2015JTO META2015JTO META）J Thorac Onco

24、l.2015;10: 114211476.936.996.66.73024681012141618紫杉組紫杉組非紫杉組非紫杉組培美曲塞組培美曲塞組吉西他濱組吉西他濱組PFS14.413.713.213.4024681012141618紫杉組紫杉組非紫杉組非紫杉組培美曲塞組培美曲塞組吉西他濱組吉西他濱組OS 生存分析：生存分析：ORR、PFS、OSA A+ +紫杉紫杉 vs A+vs A+非非紫杉均紫杉均可以使患者可以使患者獲益獲益 但但沒有顯著性差異沒有顯著性差異2015JTO META2015JTO METAJ Thorac Oncol.2015;10: 1142114741%39%45%2

25、9%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%紫杉組紫杉組非紫杉組非紫杉組培美曲塞組培美曲塞組吉西他濱組吉西他濱組ORRP=0.65P=0.06P=0.5P=0.61P=0.59P=0.40P=0.5P=0.66P=0.50P=0.03貝伐珠單抗亞洲人貝伐珠單抗亞洲人群一線治療療效趨于一致群一線治療療效趨于一致 中位PFS/TTP (月)1050SAiLChinaAVAiLAsian(15mg/kg) AVAiLAsian(7.5mg/kg) JapanJO19907BEYONDPFS 9個月個月ORR / DCRSAiLChinaAVAiLAsian(15mg/kg)

26、 AVAiLAsian(7.5mg/kg) JapanJO19907BEYONDDCR 95%中位OS (月)20100SAiLChinaAVAiLAsian(15mg/kg) AVAiLAsian(7.5mg/kg) OS 23個月個月BEYONDJapanJO19907ORR 50%WJOG5208L：奈達鉑(Nedaplatin) +Doc vs. 順鉑+DocTakehito Shukuya, 2015 ASCO abstract 8004主要研究終點 OS PFS安全性WJOG5208L：缺陷與爭議研究初步設計入組患者250例，但中期分析時將患者數(shù)增加到350例，最終結(jié)果統(tǒng)計學差異值

27、得思考（增加100例）患者基線：ND組較CD組入組更多的0分患者ND組較CD組的PFS僅延長0.4月，但OS延長2.2月，主要來自于三、四線患者接受治療比例的差異ND(N=177)CD(N=172)PS0，%45.836.61，%54.5263.4ND(N=177)(%)CD(N=172)(%)2線治療78.076.73線治療53.740.14線治療27.725.0Seto T, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL01.01.(+10%)主要內(nèi)容 晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式 晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇 晚期野生型

28、或未知型非鱗NSCLC的未來治療Checkmate057:NivolumabCheckmate057:Nivolumab VS VS 多西他賽多西他賽治療晚期非鱗治療晚期非鱗NSCLCNSCLC研究設計研究設計R多西他賽多西他賽 75 mg/m2 q3wN=290Nivolumab 3 mg/kg IV q2wN=2922012.10-2013.12IIIB/IV 非鱗非鱗NSCLC先前接受過治療的患者的腫瘤先前接受過治療的患者的腫瘤標本需進行標本需進行PD-L1檢測檢測先前接受過含鉑雙藥化療先前接受過含鉑雙藥化療先前接受過培美曲塞先前接受過培美曲塞/貝伐單抗貝伐單抗/厄洛替尼維持治療的患者可

29、入厄洛替尼維持治療的患者可入組組先前接受過先前接受過TKI治療的患者允許治療的患者允許檢測檢測ALK易位或易位或EGFR突變狀態(tài)突變狀態(tài)ECOG S評分評分 0-1 N=582主要終點：主要終點：OS次要終點：次要終點：ORRPFS安全性安全性根據(jù)根據(jù)PD-L1表達表達情況預測治療情況預測治療療效療效12W后疾病癥后疾病癥狀改善情況狀改善情況N Engl J Med 2015;373:1627-39.N Engl J Med 2015;373:1627-39.Checkmate057 Checkmate057 研究結(jié)果：研究結(jié)果：OS OS 和和 PFSPFSOSPFSN Engl J Med

30、 2015;373:1627-39.Checkmate057 Checkmate057 研究結(jié)果：有效率研究結(jié)果：有效率多西他賽多西他賽N Engl J Med 2015;373:1627-39.Checkmate057 Checkmate057 研究結(jié)果：不同亞組分析患者的研究結(jié)果：不同亞組分析患者的S SN Engl J Med 2015;373:1627-39. Supplementary AppendixCheckmate057:PD-L1不同表達豐度為評估標準患者的不同表達豐度為評估標準患者的PFSNivo單抗單抗N Engl J Med 2015;373:1627-39. Supp

31、lementary AppendixCheckmate057:PD-L1不同表達豐度為評估標準患者的不同表達豐度為評估標準患者的OSThe ORR and mOS are 31% and 17.2 months in PD-L1 positive (1%)patients while only 9% and 10.4 months in PD-L1 negative (1%)Patients.PD-L1 expression is predictive of benefit with nivolumab.Nivo單抗單抗Barghaei H, et al. J Clin Oncol 2016;

32、34(suppl) :2016 ASCO abstr 90252016 ASCO 9025: 2016 ASCO 9025: NivolumabNivolumab VS VS 多西他賽多西他賽 治療晚期治療晚期NSCLCNSCLCCheckMateCheckMate 017/057 2 017/057 2年的數(shù)據(jù)更新年的數(shù)據(jù)更新RPD/toxicityPD/ toxicity晚期鱗狀晚期鱗狀NSCLC CheckMate 017 (n=272)晚期非鱗晚期非鱗 NSCLC CheckMate 057 (n=582) 多西他賽多西他賽 75 mg/m2 q3wNivolumab 3 mg/kg

33、q2wOS ORR, PFS,安全性，安全性， 根據(jù)根據(jù)PD-L1表達狀態(tài)評估患者療效表達狀態(tài)評估患者療效 生活治療生活治療 主要終點：主要終點：次要終點：次要終點：研究設計研究設計CheckMate 017 (SQ NSCLC) CheckMate 017 (SQ NSCLC) 和和 CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)2 2年后的年后的 OS 和和 PFS （最少隨訪時間（最少隨訪時間2 2年）年）100CheckMate 017Che80Nivolumab% 601-yr O1-yr OS = 42%Doceta

34、xelS,O 402-yr OS = 22%1-yr OS = 36%20= 5%2-yr O01218243036 390612Time (months) T100CheckMate 017Che80% 60NivolumabS,DocetaxelPF 401-yr PFS = 21%1-yr P2-yr PFS = 16% 201-yr PFS = 7%2-yr PFS = NS1-yr PFS = 5%OSPFSOS, %1008060402001-yr OS = 24%2-yr OS06PFS, %1218243036 39Time (months)10080604020006Doce

35、taxelNivolumabS = 10%182430ime (months)36 39ckMate 05712182430Time (months)00636 39ckMate 057S = 51%2-yr OS = 25%FS = 19%2-yr PFS = 12%2-yr PFS = 1%NCNC：not not calcuablecalcuable( (隨訪到該時間點時已無患者隨訪到該時間點時已無患者) )Barghaei H, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl) :2016 ASCO abstr 9025CheckMate 017 (2L SQ):2

36、yr OS rate 22 vs 5%2yr PFS rate 16% vs NSCheckMate 057 (2L NSQ):2yr OS rate 25 vs 10%2yr PFS rate 12 vs 1%Barghaei H, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl) :2016 ASCO abstr 9025OS （%）292 290108 101123 123 95 86 86 79總?cè)巳嚎側(cè)巳?%1%5%10%HR 0.75 0.91 0.62 0.48 0.4395% CI （0.63,0.91） （0.67,1.22） （0.47,0.83） （0

37、.43,0.68） （0.30,0.62） CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)：根據(jù)：根據(jù)PD-L1PD-L1表達評估患者表達評估患者2 2年的年的OSOS率率N Engl J Med 2015;372:2018-28.KEYNOTE-001:KEYNOTE-001:Pembrolizumab治療晚期治療晚期NSCLCNSCLCPembrolizumab495495名晚期名晚期NSCLCNSCLC患者患者182182名名training training 組組313313名名validation validation

38、 組組171171先前接受過治療先前接受過治療223223先前接受過治療先前接受過治療9090先前未接受過治療先前未接受過治療1111先前未接受過治療先前未接受過治療Panel A：1%Panel B：1%49%Panel C：50%NSCLC的表達情況：分的表達情況：分3類類RPD/ 毒性毒性/ otherPD/ 毒性毒性/ other 晚期晚期 NSCLC先前經(jīng)治先前經(jīng)治/未接受治療者均可入組未接受治療者均可入組PD-L1 （+） TPS 1%由由 IHC法檢測法檢測 (22C3 抗體抗體)(n=550)Pembrolizumab10 mg/kg q2wStratification PD-

39、L1 TPS 149% vs. 50%次要終點次要終點Pembrolizumab 2 mg/kg q3w 主要終點主要終點 OS, PFS ORR, DOR, 由由PD-L1表達探索療效表達探索療效 PD/ 毒性毒性/ otherPembrolizumab 10 mg/kg q3w研究設計研究設計KEYNOTE-001:KEYNOTE-001:Pembrolizumab治療晚期治療晚期NSCLCNSCLCPembrolizumabproportion score (PS)所有人群（所有人群（356名）名）N Engl J Med 2015;372:2018-28.KEYNOTE-001KEYN

40、OTE-001的的PFSPFS：PSPS50%50%的患者的患者PFSPFS獲益更佳獲益更佳先前接受過治療的患者（先前接受過治療的患者（294名）名）先前未接受過治療的患者（先前未接受過治療的患者（62）名）名）PSPS50%50%的患者的患者中位中位PFS：u A 所有人群：所有人群： 6.3個月個月 (95% CI, 2.9 to 12.5), u B 先前接受過治療組：先前接受過治療組： 6.1個月個月 (95% CI, 2.1 to 12.5）, u C 先前未接受過治療組：先前未接受過治療組： 12.5 個月個月(95% CI, 2.4 to 12.5)PembrolizumabN

41、Engl J Med 2015;372:2018-28.KEYNOTE-001KEYNOTE-001的的PFSPFS：PSPS50%50%的患者的患者OSOS獲益更佳獲益更佳所有人群（所有人群（356名）名）先前接受過治療的患者（先前接受過治療的患者（294名）名）先前未接受過治療的患者（先前未接受過治療的患者（62）名）名）PSPS50%50%的患者的患者中位中位OS：u A 所有人群：所有人群： 未達到未達到 (95% CI, 13.7月月 to 未達到未達到), u B 先前接受過治療組：先前接受過治療組： 未達到未達到 (95% CI, 9.3月月 to 未達到）未達到）, u C 先

42、前未接受過治療組：先前未接受過治療組： 未達到未達到(95% CI, 未達到未達到 to 未達到未達到)PD-L1表達表達50%的患者，的患者，PFS和和OS明顯獲益，明顯獲益，或可成為或可成為pembrolizumab 治療晚期治療晚期NSCLCNSCLC療效預測指標。療效預測指標。先前未接受過治療的患者先前未接受過治療的患者先前接受過治療的患者先前接受過治療的患者OS先前未接受過治療的患者先前未接受過治療的患者先前接受過治療的患者先前接受過治療的患者PFSHui R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 90262016 A

43、SCO2016 ASCO報道報道 KEYNOTE-001KEYNOTE-001研究研究 OS OS 和和 PFS PFS 隨訪更新結(jié)果隨訪更新結(jié)果Hui R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 90262016 ASCO2016 ASCO報道報道 KEYNOTE-001 ORR KEYNOTE-001 ORR 更新結(jié)果更新結(jié)果TPS： tumour proportion scoreKEYNOTE-001KEYNOTE-001主要研究結(jié)果及結(jié)論主要研究結(jié)果及結(jié)論 在在PD-L1(+)先前經(jīng)治或未接受治療的先前經(jīng)治或未接受治療的N

44、SCLC中，中， Pembrolizumab 治療可使治療可使患者患者OS顯著獲益顯著獲益 研究數(shù)據(jù)表明，研究數(shù)據(jù)表明， PD-L1表達可作為表達可作為Pembrolizumab 治療的預后治療的預后生物標記物生物標記物 在在PD-L1（+） (TPS 1%) NSCLC中，中，Pembrolizumab治療可使患者獲益治療可使患者獲益先前未接受治療先前未接受治療 vs 先前接受過治療的患者先前接受過治療的患者: mOS（月）（月）: 22.1 vs.10.6 months 18-month OS 率率: 58.2 vs. 36.6% 24-month OS 率率: 44.5 vs. 30.4

45、%Hui R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9026PembrolizumabKEYNOTE-010: KEYNOTE-010: PembrolizumabPembrolizumab VS VS 多西他賽多西他賽 治療先前經(jīng)治治療先前經(jīng)治 PD-L1PD-L1（+ +）晚期）晚期NSCLCNSCLC探究療效探究療效RStratificationPD-L1 TPS 149% vs. 50% 晚期晚期 NSCLC 經(jīng)兩線含鉑雙藥化療治療進展后的患者經(jīng)兩線含鉑雙藥化療治療進展后的患者 PD-L1 TPS 1% 經(jīng)經(jīng) IHC檢測

46、檢測 (22C3抗體抗體)(n=1033)多西他賽多西他賽75 mg/m2 q3w(n=343)Pembrolizumab 2mg/kg q3w(n=344)u 主要終點主要終點 OS, PFS次要終點次要終點 ORR, 根據(jù)根據(jù)PD-L1表達評估療效表達評估療效Pembrolizumab 10 mg/kg q3w(n=346)PD/ 毒性毒性/ otherLancet 2016; 387: 154050Lancet 2016; 387: 154050KEYNOTE-010 KEYNOTE-010 的的PD-L1PD-L1（+ +）患者的）患者的 OS OS 和和 PFSPFSTPS50%的人

47、群的人群所有人群所有人群OSPFSTPS50%的人群的人群所有人群中位所有人群中位PFSP 2mg：10.4月，月，p=00008P 10mg：12.7月，月，p00001多西他賽多西他賽 :8.5月月P 2mg：14.9月，月，p=00002P 10mg：17.3月，月，p00001多西他賽多西他賽 :8.2月月P 2mg：5月，月，p=00001P 10mg：5.2月，月，p00001多西他賽多西他賽 :4.1月月P 2mg：3.9月月P 10mg：4月月多西他賽多西他賽 : 4月月TPS： tumour proportion score2016 ASCO 2016 ASCO 報道報道KE

48、YNOTE-010 PD-L1KEYNOTE-010 PD-L1表達與表達與 OS OS 的關(guān)系的關(guān)系Baas P, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9015OS, %A100806040200 Pembrolizumab05101520Time (months)25Median, mo(95% CI)HR (95%CI)9.7 (8.9, 11.6)0.74 (0.68, 0.98)8.6 (8.9, 11.6)DocetaxelOS, %B100806040200 Pembrolizumab051015Time (mon

49、ths)2025Median, mo (95% CI)HR (95%CI)9.8 (8.8, 12.6)0.88 (0.61, 1.46)Docetaxel9.9 (7.6, 14.7)OS, %C100806040200051015Time (months)2025HR (95%CI) Pembrolizumab16.8(10.0, 117.8)0.68 (0.38, 0.96)Docetaxel8.2 (6.8, 14.0)OS, %D100806040200051015Time (months)2025Median, mo (95% CI)HR (95%CI)Pembrolizumab1

50、6.6 (11.2, NR)0.61 (0.38, 0.73)Docetaxel8.2 (6.8, 10.9)Median, mo (95% CI)TPS：124%TPS：2549%TPS： 5074%TPS： 75100% POPLAR研究研究: : Atezolizumab VS VS 多西他賽多西他賽 治療先前經(jīng)治治療先前經(jīng)治 晚期晚期NSCLCNSCLC開放性、開放性、IIII期對照臨床研究期對照臨床研究Lancet 2016; 387: 183746RPD/toxicityPD/ toxicity2013.8.5-2014.3.3113個國家，個國家，61個中心個中心先前接受過以鉑類

51、為基礎的化療藥發(fā)生先前接受過以鉑類為基礎的化療藥發(fā)生進展的進展的NSCLCECOG PS 0-1 (n=582) 多西他賽多西他賽 75 mg/m2 q3wAtezolizumab1200 mg ，IV研究設計研究設計(n=142) (n=135) u 主要終點主要終點 治療總?cè)巳汉椭委熆側(cè)巳汉蚉D-L1亞組患者亞組患者都都 OSu 探索性分析探索性分析 生物標記物生物標記物Lancet 2016; 387: 183746POPLAR 研究中研究中: : 腫瘤細胞和腫瘤浸潤性免疫細胞腫瘤細胞和腫瘤浸潤性免疫細胞PD-L1PD-L1的表達情況的表達情況Lancet 2016; 387: 1837

52、46POPLAR 研究中研究中: :總?cè)巳旱目側(cè)巳旱?OS OS 和和 PD-L1 PD-L1 不同亞組患者的不同亞組患者的 OSOSMedian 12 6 monthsMedian 9 7 months 不良事件發(fā)生率對比不良事件發(fā)生率對比Lancet 2016; 387: 183746POPLAR 研究中研究中: PD-L1 : PD-L1 不同亞組患者的不同亞組患者的 OSOSAtezolizumab多西他賽多西他賽腫瘤細胞腫瘤細胞PD-L1表達分層情況：表達分層情況：TC350%, TC25% and 50%, TC11% and 5%, and TC01%)腫瘤浸潤性免疫細胞腫瘤浸潤性免疫細胞PD-L1表達分層情況：表達分層情況：IC310%, IC25% and 10%, IC11% and 5%, and IC01%).p 與多西他賽組相比，與多西他賽組相比，Atezolizumab可顯著提高先前經(jīng)治可顯著提高先前經(jīng)治NSCLC 患者的患者的OS，且耐受性好。，且耐受性好。p PD-L1的表達（腫瘤細胞的表達（腫瘤細胞/腫瘤浸潤性免疫細胞）或可作為腫瘤浸潤性免疫細胞）或可作為Atezolizumab獲