03復(fù)方煙酸緩釋片立題目的與依據(jù)

1、復(fù)方煙酸緩釋片立題目的與依據(jù)一、立題的目的和依據(jù) 高脂血癥是指血清中膽固醇(TC)、甘油三酸酯(TG)和(或)低密度脂蛋白(LDL)過高和(或)血清高密度脂蛋白(HDL)過低的一種全身脂代謝異常。近年來，無論在西方國家還是東方國家，心血管疾病作為嚴(yán)重危害人類健康的一類疾病，發(fā)病率和死亡率都呈明顯上升態(tài)勢，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界每年大約有1500萬人死于心腦血管疾病。在我國，心腦血管疾病發(fā)生率高達8，死亡率接近總死亡率的50，平均每20分鐘就有一人因心腦血管疾病而死亡。心腦血管疾病主要源于動脈粥樣硬化，而80以上的動脈粥樣硬化由高脂血癥造成。據(jù)調(diào)查，15-69歲作過血脂檢查的人群中，高脂血癥

2、者占40%。 過去醫(yī)藥界防治心血管疾病側(cè)重在降壓藥的使用上，先后發(fā)明了不少有效的降壓藥。但是隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，人們認(rèn)識到高血脂是發(fā)生冠心病及高血壓的主要危險因素。高脂血癥初期多數(shù)沒有臨床癥狀，該病對身體的損害是隱匿、逐漸、進行性和全身性的。它的直接損害是加速全身動脈粥樣硬化，因為全身的重要器官都要依靠動脈供血、供氧，一旦動脈被粥樣斑塊堵塞，就會導(dǎo)致嚴(yán)重后果。動脈硬化引起的腎功能衰竭等，都與高脂血癥密切相關(guān)。大量研究資料表明，高脂血癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨立而重要的危險因素。此外，高脂血癥也是促進高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個重要危險因素。高脂血癥還可導(dǎo)致脂肪肝、肝硬化、

3、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高尿酸血癥。有些原發(fā)性和家族性高脂血癥患者還可出現(xiàn)腱狀、結(jié)節(jié)狀、掌平面及眼眶周圍黃色瘤、青年角膜弓等。20多年以來，通過冠心病二級和一級預(yù)防的諸多臨床試驗已經(jīng)證實，降低血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)能夠顯著降低心血管病發(fā)病率、病死率及總死亡率。而近年來，相繼開發(fā)上市的新型他汀類調(diào)脂藥物，能夠有效的降低血清低密度脂蛋白(LDL-C)血膽固醇，從1994年以來，相繼發(fā)表了5項具有里程碑意義的大規(guī)模臨床研究(4S、WOSCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexsCAPS)，其結(jié)果都一致證實：應(yīng)用他汀類降脂藥物能明顯降低血漿膽固醇(

4、主要是LDLC)水平，同時能顯著降低冠心病人群和非冠心病人群中冠脈事件發(fā)生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDLC已成為冠心病防治的重要措施之一。他汀類調(diào)血脂藥物為一類很有前途的藥物, 洛伐他汀(Lovastatin)就是其中之一,已被列為我國國家基本藥物，是一種HMG-CoA還原酶抑制劑,它的作用特點: (1)阻止內(nèi)源性膽固醇的合成。降低血液中低密度、極低密度和中密度脂蛋白(LDL、VLDL、TDL)。  (2)能輕度升高高密度脂蛋白(HDL),副作用少而輕。 臨床上主要用于雜合性家族性高膽固醇血癥,嚴(yán)重原發(fā)性高膽固醇血癥,輕型原發(fā)性高膽固醇血癥等。煙酸是

5、一種水溶性維生素，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺后，發(fā)揮藥理作用，后者是輔酶和輔酶的組成部分，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝，組織呼吸的氧化過程和糖無分解的過程。煙酸還可降低輔酶A的利用；通過抑制密度蛋白的合成而影響膽固醇的合成，大劑量尚可降低血清膽固醇及甘油三酯的濃度，且有周圍血管擴張作用。Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets為國外開發(fā)上市的第一個復(fù)方降脂藥物，由洛伐他汀和緩釋煙酸組成。從其國外已有的臨床試驗結(jié)果來看，其降脂效果非常好，優(yōu)于兩種組成藥物的任何一種，而副作用并未增加。二、國內(nèi)外有關(guān)該品開發(fā)上市銷售現(xiàn)狀 Niacin Extended-release

6、 and Lovastatin Tablets為美國Kos Pharmaceuticals公司開發(fā)上市的復(fù)方降脂藥物。于2001年12月17日首先在FDA獲得批準(zhǔn)。商品名為AdvicorTM，上市劑型為煙酸/洛伐他汀片劑500mg/20mg、750mg/20mg、1000mg/20mg。尚未見在中國生產(chǎn)或進口。三、國內(nèi)外有關(guān)該品研究狀況1、藥理毒理學(xué)研究因為煙酸和洛伐他汀的各自的作用，本品能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C。1煙酸溶液飲水中長期給予小鼠，未發(fā)現(xiàn)致癌作用。該小鼠劑量是人劑量（3000mg/天）的68倍（按mg/m2計算）。在Ames試驗中，煙酸呈陰性。未進行生殖力損害試

7、驗。在21個月的洛伐他汀致癌試驗中，給藥500mg/kg/天的雌雄小鼠肝細(xì)胞腺瘤和腺癌的發(fā)生相關(guān)率有明顯上升，這一劑量的血藥濃度相當(dāng)于推薦攝入洛伐他汀最高劑量的34倍（藥物暴露量以血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑活性而定）。在20100mg/kg/天劑量下未見有腫瘤發(fā)生率上升，該劑量相當(dāng)于人攝入劑量的0.32倍。在雌鼠中發(fā)現(xiàn)肺部腺瘤的機率明顯上升，劑量約是人的4倍。小鼠胃中非腺體粘膜層起始暴露劑量是人的12倍，其乳頭狀瘤機率上升，腺體粘膜層不受影響。人胃中只有腺體粘膜層。在大鼠的24個月致癌試驗中，肝細(xì)胞腺瘤與劑量有明顯關(guān)系。雄性大鼠藥物暴露量（5、30、180mg/kg/天）約是人（80mg

8、/天）的27倍。在其它HMG-CoA還原酶抑制劑作用下，大鼠易患甲狀腺瘤?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與洛伐他汀相近的藥物給予小鼠共72周，劑量為25、100和400mg/kg體重。其血藥濃度分別是人口服40mg后平均血藥濃度的3、15、33倍。肝臟發(fā)生率高劑量雌性、中高劑量雄性小鼠中明顯高，在雄性中達95。肝腺瘤在中高劑量雄性及雌性中明顯發(fā)生。藥物作用也使中高劑量雄性和雌性的肺瘤率明顯提高。嚙齒類動物眼睛腺體瘤樣發(fā)生率高劑量大鼠明顯高于對照。在微生物誘變試驗中未觀察到明顯得誘變證據(jù)，使用的方法為在或不在鼠肝代謝激活的突變沙門氏菌屬。此外，體外大鼠肝細(xì)胞、V-79乳腺細(xì)胞堿液沖洗法、體外CHO細(xì)胞液體誘變法或體內(nèi)

9、小鼠骨髓染色體突變法均為觀察到基因損害發(fā)生。藥物相關(guān)的睪丸萎縮、降低精子發(fā)生率、精細(xì)胞變形和巨細(xì)胞形成，可在20mg/kg/天的犬試驗中觀察到。同期另外一個藥也觀察到同樣現(xiàn)象。在洛伐他汀大鼠給予洛伐他汀試驗中未發(fā)現(xiàn)藥物對生育能力有影響。然而在相似藥物研究中發(fā)現(xiàn)，給藥25mg/kg/天34周的雄性大鼠生育能力下降。大鼠給予同樣的還原酶抑制劑180mg/kg/天，生精子管圓形變化，這些結(jié)果的臨床意義不明。在犬的劑量依賴性實驗中（60mg/kg/天），洛伐他汀對視神經(jīng)系統(tǒng)有損害，這個劑量下的平均血藥濃度水平約是人最高推薦劑量的30倍。前庭耳蝸的Wallerian樣損傷及視黃醛神經(jīng)節(jié)細(xì)胞染色體溶解亦在

10、犬實驗中出現(xiàn)，該犬用藥180mg/kg/天共14周，該劑量下的平均血藥濃度與60mg/kg/天相近。以周邊導(dǎo)管出血和水腫、單核細(xì)胞浸潤周邊血管空間、周邊血管肌紅蛋白沉積和小血管壞死為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)管損傷在180mg/kg/天的犬實驗中出現(xiàn)，該劑量相當(dāng)于人每天攝入80mg時血藥濃度的30倍。同樣的視神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷在該期其它藥物實驗中亦出現(xiàn)。犬每天服80mg/kg持續(xù)1128周和每天60mg/kg持續(xù)1年都會出現(xiàn)白內(nèi)障。本品是一種聯(lián)合治療藥物，不適合于初始治療。服用降脂藥物應(yīng)考慮多種因素干擾特別是高脂血癥引起的動脈粥氧硬化。初始治療一般用單種藥物伴隨控制高脂肪、高膽固醇飲食和其它不適

11、當(dāng)?shù)臒o藥理學(xué)措施。本品適用于原發(fā)性高脂血癥（雜合子家族性和非家族性）和混合型血脂異常（Frederickson a和b型）。·洛伐他汀治療后病人附加煙酸治療能進一步降低TG和升高HDL。·煙酸治療后病人附加洛伐他汀治療能進一步降低LDL。 通常緩釋煙酸的開始推薦劑量是每天500mg。為了減少副作用的范圍和程度，緩釋煙酸劑量應(yīng)逐步增加但每4周一般不超過500mg，直到每天最大劑量為2000mg。病人在已經(jīng)接受了穩(wěn)定的緩釋煙酸劑量后可以直接轉(zhuǎn)換等劑量煙酸的本品。通常洛伐他汀的開始推薦劑量是20mg每天。劑量調(diào)節(jié)必須在4周后或更長時間。服用穩(wěn)定洛伐他汀量的病人的可以同時使用緩釋煙

12、酸，并可逐步增加緩釋煙酸劑量，在緩釋煙酸劑量達到穩(wěn)定后即可轉(zhuǎn)換成本品。預(yù)先服用阿司匹林（使用本品前30分鐘）或其它非甾體類消炎藥能減少皮膚紅疹的頻率和輕重。緩慢增加煙酸劑量和避免空腹服用將會減輕紅疹、騷癢和胃腸道刺激。等劑量的本品能替代等劑量的緩釋煙酸，但不能替代其它改進釋放的煙酸制劑（恒速釋放和定時釋放）或速釋（結(jié)晶的）煙酸制劑。病人以前使用過除了緩釋煙酸的煙酸其它產(chǎn)品，如果開始使用緩釋煙酸需按照推薦的緩釋煙酸增加方案，隨后的劑量將根據(jù)病人的個別反應(yīng)確定。本品在睡前服用，保持低脂飲食，劑量將根據(jù)病人具體反應(yīng)確定。服用本品時不得掰斷、碾碎和咀嚼。本品劑量每4周增加不超過每天500mg（根據(jù)緩釋

13、煙酸成分）。本品最低劑量為500mg/20mg，最大推薦劑量為每天不超過2000mg/40mg。一旦本品治療被中斷（>7天），重新用藥須從本品最低劑量開始。2、不良反應(yīng)服用本品最常見的不良反應(yīng)為臉紅，通常還伴有眩暈或暈厥、心動過速、心悸、呼吸短促、出汗、冷顫和/或水腫。對煙酸、洛伐他汀及藥物組成過敏的病人，肝功能障礙或有不明血清轉(zhuǎn)氨酶升高、胃潰瘍或出血病人不得使用本品。因為洛伐他汀等HMG-CoA還原酶抑制劑會減少膽固醇及其它膽固醇生物合成途徑的產(chǎn)物，因此懷孕或哺乳期婦女禁止使用本品。懷孕期婦女服用本品對胎兒可能有影響。育齡期婦女只有在肯定不考慮懷孕時才使用本品。服用該藥時病人一旦懷孕，

14、本品須立即停止使用，且須告之病人對胎兒潛在的危險。3、藥物相互作用煙酸抗高血壓藥物治療：煙酸加強神經(jīng)節(jié)阻斷劑作用和擴血管藥作用致體位性低血壓。阿司匹林：可減少煙酸代謝，這一發(fā)現(xiàn)意義不清楚。膽汁酸貯留：體外研究煙酸與降膽寧和消膽胺的結(jié)合能力已闡明，98的有效煙酸與降膽寧結(jié)合，1030與消膽胺結(jié)合，這一結(jié)果顯示在服本品與膽汁酸結(jié)合型消除需46小時或更長的時間。其它：同時飲酒或熱飲會引起臉紅和騷癢等副作用。因此在服本品期間應(yīng)避免。維生素或其它含大量煙酸的輔助劑或相近化合物如煙酰胺會加重本品不良反應(yīng)。洛伐他汀洛伐他汀或其它HMG-CoA還原酶抑制劑和其它藥物如環(huán)孢酶素、伊曲康唑、酮康唑、吉非羅齊、煙酸

15、、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、紅霉素、奈法唑酮、HIV蛋白酶抑制劑共用出現(xiàn)嚴(yán)重骨骼肌失調(diào)如橫紋肌溶解等已有報道。香豆素類抗凝劑：在一個小型的洛伐他汀服用患者服用華法林的研究中，PT未見有影響。然而，另一種HMG-CoA還原酶抑制劑會致低劑量華法林服用志愿者PT有2秒的延長。另有報道少數(shù)患者同服香豆素類抗凝劑及洛伐他汀會致出血和/或PT延長。建議服用低劑量抗凝劑患者用本品之前應(yīng)檢查PT，保證對PT無明顯影響發(fā)生。一旦PT穩(wěn)定，建議PT可間隙性觀察，如本品服用劑量有變，則應(yīng)重復(fù)以上。安替比林：洛伐他汀對安替比林藥物代謝無影響，然后洛伐他汀由P450同功酶3A4代謝，不排除和其它同種代謝途徑的藥物有相互作用。

16、普萘洛爾在正常志愿者中，未發(fā)現(xiàn)同服洛伐他汀和普萘洛爾有明顯的藥動和藥效的變化。地高辛：在高血脂癥患者中，同服洛伐他汀和地高辛不會致地高辛血藥濃度異常?？诜堤侵苿涸诼宸ニΩ咧Y的藥效研究中，非胰島素依賴型糖尿病病人服洛伐他汀和格列苯嗪、蟥酰脲無相互作用。藥物/實驗室測試相互作用在血漿或尿中兒茶酚胺熒光檢測中，煙酸會出現(xiàn)異常升高。在尿糖檢測中，煙酸與CuSO4會產(chǎn)生假陽性反應(yīng)。4、臨床研究情況在一項多中心、隨機、雙盲a和b型高脂血癥病人用藥28周的對比研究中，ADVICOR與其組成成分NIASPAN和洛伐他汀進行比較。使用逐步增加劑量設(shè)計，病人接受最初劑量為4周.隨機開始接受ADVICO

17、R500mg/20mg。4周后一半病人隨機接受最大劑量的1000mg/20mg，另一半服用2000mg/mg。單獨使用NIASPAN組劑量劑量從500mg到2000mg。單獨使用洛伐他汀時12周內(nèi)用20mg，到16周時增加到40mg。三組病人到28周時終止用藥。在這項研究中，ADVICOR呈劑量相關(guān)的減少LDL-C、TG和Lp(a)，升高HDL-C（見表2，3，4，5）。研究結(jié)果表明LDL-C基線改變百分比（主要功效）顯示如下：1）用藥20周ADVICOR劑量增加到2000mg/40mg降低LDL的作用比洛伐他汀40mg要顯著（p<0.0001）。2）ADVICOR1000mg/20mg

18、或更高劑量降低LDL-C作用比NIASPAN強（p<0.0001），見表2。ADVICOR升高HDL-C的作用優(yōu)于單獨使用洛伐他汀和NIASPAN（見表3）。另外，ADVICOR1000mg/20mg或更高劑量降低TG的作用優(yōu)于單獨使用洛伐他汀和NIASPAN（見表4）。降低Lp(a)的功效ADVICOR和NIASPAN相似，均優(yōu)于洛伐他汀（見表5）。NIASPAN和ADVICOR降低Lp(a)的功效對冠狀動脈發(fā)生率和死亡率的影響未建立。ADVICOR長期研究一項開放、單項研究，814名病人接受長期服用ADVICOR（52周）。16周后病人使用劑量達2000mg/40mg。病人保持最大耐

19、受劑量到52周。550名病人（68）完成了研究，56的病人堅持2000mg/40mg的劑量到52周。4周后ADVICOR的脂質(zhì)變化作用使用最大耐受劑量，并保持劑量。研究結(jié)果比較見ADVICOR的雙盲研究（見表24）。四、分類依據(jù)復(fù)方煙酸緩釋片系美國Kos Pharmaceuticals公司開發(fā)的降脂藥物(Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets)，是一復(fù)方制劑，目前已經(jīng)在國外上市。FDA于2001年12月17日批準(zhǔn)了這一復(fù)方的三個規(guī)格：500mg,洛伐他汀20mg、煙酸750mg,洛伐他汀20mg、煙酸1000mg。國內(nèi)尚未生產(chǎn)上市，也無進口

20、。根據(jù)藥品注冊管理辦法規(guī)定，應(yīng)歸于第3類第2項，即已在國外上市但尚未在國內(nèi)上市銷售的復(fù)方制劑。五、劑型劑量選擇依據(jù)復(fù)方煙酸緩釋片為美國Kos Pharmaceuticals公司開發(fā)上市的復(fù)方降脂藥物。參考國外上市的同類藥物的說明書，考慮所含藥物成分的理化性質(zhì)、國內(nèi)制劑技術(shù)和輔料的易得等各方面的因素，確定了本品劑型為緩釋片，規(guī)格為：煙酸500mg，洛伐他汀20mg。參考國外上市產(chǎn)品的制備方法，經(jīng)研究確定本品為薄膜衣片，片芯部分為含不同原輔料的速釋和緩釋層。 綜上所述，復(fù)方煙酸緩釋片能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C，其作用優(yōu)于復(fù)方制劑中煙酸和洛伐他汀單獨使用的功效，且副作用并不增加，因此該藥是一個很有前途的降脂復(fù)方制劑。主要參考文獻 1、ADVICOR英文說明書 2、高脂血癥藥物治療研究現(xiàn)狀。中國臨床藥理學(xué)雜志。1995（1）：58-62。3、Bays HE, Dujovne CA, McGovern ME. Comparison of once-daily, niacin