口服降糖藥選擇與聯(lián)合應(yīng)用

1、目錄糖尿病治療的目的和策略口服降糖藥的選擇聯(lián)合治療病例分享糖尿病的臨床后果嚴(yán)重糖尿病糖尿病終末期腎病主要終末期腎病主要致病原因致病原因心血管死亡率心血管死亡率增加增加2-42-4倍倍青壯年主要青壯年主要 致致盲原因盲原因非外傷性下肢截非外傷性下肢截肢主要致病原因肢主要致病原因糖尿病的治療目的有效、平穩(wěn)降糖降低血壓、血脂等各項(xiàng)指標(biāo)緩解癥狀最根本的目的是降低心血管并發(fā)癥最根本的目的是降低心血管并發(fā)癥糖尿病綜合管理的五駕馬車降糖藥分類降血糖藥：磺脲類可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素抗高血糖藥物：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷

2、酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋）新型降糖藥GLP-1類似物DPP-IV 抑制劑胰淀粉樣多肽類似物 促進(jìn)胰島素分泌促進(jìn)胰島素分泌磺脲類，格列磺脲類，格列奈類奈類雙胍類，胰島素雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類增加肌肉的增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝葡萄糖攝取和代謝雙胍類雙胍類延緩碳水化合物的吸收延緩碳水化合物的吸收糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出增加脂肪的合成增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝和葡萄糖的代謝常用降糖藥物的作用機(jī)制肝肝脂肪脂肪肌肉肌肉腸腸胰腺胰腺雙胍類，胰島素雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類降糖降糖Stumvoll, M. et al, The Lanc

3、et 2005；365（ April 9）：13331346部位部位機(jī)理機(jī)理藥物藥物GI-tractlivermuscleadipose tissue延遲胃腸排空抑制胰高血糖素的釋放抑制葡萄糖的吸收刺激 GLP-1 的釋放增加肌肉胰島素的敏感性抑制 NEFA 的釋放脂肪再分布 (內(nèi)臟到皮下)調(diào)節(jié)脂肪激酶的釋放抑制葡萄糖的生成增加肝臟胰島素的敏感性刺激胰島素釋放刺激胰島素的生物合成抑制 -cell 凋亡刺激 -cell 分化胰淀粉樣多肽類似物 -糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑GLP-1/DPP-IV抑制劑二甲雙胍格列酮類口服降糖藥的作用機(jī)制格列奈類目錄糖尿病治療的目的和策略口服降糖藥的選擇聯(lián)合治療病例

4、分享口服降糖藥的選擇選擇口服降糖藥的內(nèi)容個(gè)體化特殊治療續(xù)貫治療方案選擇口服降糖藥的內(nèi)容有效性降低心血管并發(fā)癥安全性耐受性經(jīng)濟(jì)性A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972DCCT/EDIC，N Engl J Med 2005;353:2643-53.DCCT長(zhǎng)期隨訪:血糖控制達(dá)標(biāo)降低心腦血管風(fēng)險(xiǎn)心血管事件心血管事件非致死性心梗、卒中和心血管死亡非致死性心梗、卒中和心血管死亡相對(duì)危險(xiǎn)降低相對(duì)危險(xiǎn)降低P=0.016P=0.0182007年ESC/EASD新指

5、南接近正常的接近正常的血糖水平血糖水平（HbA1c6.5）能夠降低大能夠降低大血管并發(fā)癥血管并發(fā)癥推薦級(jí)別推薦級(jí)別 證據(jù)水平證據(jù)水平AESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.1.ADA. Standards of medical care in diabetes-2007. Diabetes care,2007, 30(1):s4-s412.Type 2 diabetes mellitus Practical targets and treatments ,Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 20023.The

6、American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for the anagement of Diabetes Mellitus:The AACE System of Intensive Diabetes Self-Management 2002 update4.中國(guó)糖尿病防治指南,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì),2003 不同糖尿病防治指南一致強(qiáng)調(diào)血糖的全面達(dá)標(biāo) ADA1 IDF2AACE/ACE3中國(guó)糖尿病 防治指南4HbA1c (%)7.06.56.56.5FPG (mmol/l)5-7.26.16.16.12h

7、PG (mmol/l)107.87.87.8干預(yù)HbA1C降低（）生活方式1-2二甲雙胍1.5胰島素1.5-2.5磺脲類1.5TZDs0.5-1.4糖苷酶抑制劑0.5-0.8Exenatide（GLP1類似物）0.5-1.0格列奈類1-1.5Pramlintide（胰淀粉樣多肽類似物 ）0.5-1.0A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972降糖療效比較Morrish NJ, et al. Diabetologia. 2001;44suppl 2:S1

8、4-S21.倫敦瑞士華沙柏林薩格勒布香港東京哈瓦那奧克蘭亞利桑那缺血性心臟病腦血管疾病其他 絕大多數(shù)糖尿病患者最終死于心腦血管疾病糖尿病死亡原因分布糖尿病死亡原因分布降糖藥降糖藥研究研究心血管風(fēng)險(xiǎn)心血管風(fēng)險(xiǎn)阿卡波糖STOPNIDDM降低IGT人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)阿卡波糖MeRIA 7降低糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)二甲雙胍UKPDS降低肥胖的糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)二甲雙胍DPPNS吡格列酮PROactive 次要終點(diǎn)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低羅格列酮DREAMNS羅格列酮ADOPTNS羅格列酮薈萃分析增加心血管風(fēng)險(xiǎn)胰島素DIGAMI1 改善心?；颊哳A(yù)后胰島素DIGAMI2NS甲苯磺丁脲UGDP增加心血管風(fēng)險(xiǎn)各種

9、降糖藥與心血管受益 干預(yù)低血糖體重增加水腫胃腸道反應(yīng)乳酸性酸中毒肝毒性價(jià)格貴經(jīng)驗(yàn)少二甲雙胍胰島素磺脲類TZDs糖苷酶抑制劑Exenatide格列奈類Pramlintide各種降糖藥的安全性和經(jīng)濟(jì)性A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972Exenatide：GLP1類似物Pramlintide：胰淀粉樣多肽類似物 口服降糖藥的選擇選擇口服降糖藥的內(nèi)容個(gè)體化特殊治療續(xù)貫治療方案2 2型糖尿病治療流程型糖尿病治療流程超重、肥胖患者超重、肥胖患者(BMI(B

10、MI24kg/m2)非超重患者非超重患者(BMI(BMI24kg/m2)加用以下藥物中的一種或多種：加用以下藥物中的一種或多種： 噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、（兩者之一）、 - -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+ +二甲雙胍二甲雙胍3 3個(gè)月后個(gè)月后HbAHbA1c1c6.5%加用胰島素加用胰島素飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+ +以下藥物中的一種或多種：以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類磺脲類或格列奈類（兩者之一）（兩者之一） 、 - -糖苷酶抑制劑

11、糖苷酶抑制劑3 3個(gè)月后個(gè)月后HbAHbA1c1c6.5%3 3個(gè)月后個(gè)月后HbAHbA1c1c6.5%中國(guó)中國(guó)2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 2007.2007.根據(jù)糖代謝情況選擇藥物 代謝狀態(tài)降糖藥餐后高血糖糖苷酶抑制劑、短效磺脲類、格列奈類、短效常規(guī)胰島素或胰島素類似物空腹高血糖雙胍類、長(zhǎng)效磺脲類、格列奈類、長(zhǎng)效胰島素或胰島素類似物胰島素抵抗雙胍類、格列奈類、 糖苷酶抑制劑胰島素缺乏磺脲類、格列奈類、胰島素ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.根據(jù)體重、臟器功能情況選擇降糖藥根據(jù)體重、臟器功能情況選擇降糖藥輕中度輕中度2型糖尿病的一線治療型糖尿病

12、的一線治療飲食運(yùn)動(dòng)控制不佳飲食運(yùn)動(dòng)控制不佳胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素缺乏胰島素缺乏肥胖肥胖消瘦消瘦或消瘦但有臨床證據(jù)顯示胰島素抵抗或消瘦但有臨床證據(jù)顯示胰島素抵抗正常肝功能正常肝功能異常肝功能異常肝功能正常肝功能正常肝功能異常腎功能異常腎功能正常腎功能正常腎功能和心功能和心功能異常心功能、異常心功能、心衰心衰糖苷酶抑糖苷酶抑制劑制劑、TZDs或或格列奈類格列奈類糖苷酶抑制糖苷酶抑制劑、雙胍類劑、雙胍類糖苷酶抑制糖苷酶抑制劑、格列奈劑、格列奈類、類、磺脲類磺脲類糖苷酶抑制劑、格糖苷酶抑制劑、格列奈類、磺脲類列奈類、磺脲類異常心功能、異常心功能、心衰心衰正常腎功能和正常腎功能和心功能心功能異常腎功

13、能異常腎功能糖苷酶抑糖苷酶抑制劑、格列制劑、格列奈類、磺脲奈類、磺脲類類任何藥物任何藥物糖苷酶抑制糖苷酶抑制劑劑、TZDs或或格列奈類格列奈類注：均為輕中度功能障礙華人糖尿病以餐后血糖升高為主中國(guó)內(nèi)地中國(guó)內(nèi)地美國(guó)美國(guó)J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286 Diabetes Care 2000:1108華人飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主2002年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)調(diào)查年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)調(diào)查中國(guó)城市居民碳水化合物供能占47%占每日功能的百分比（）占每日功能的百分比（）與英美人群相比，我國(guó)純熱能的精制糖攝入較低，淀粉攝入較高J Hum Hypertension:2003;17(9)

14、:623-30我國(guó)飲食結(jié)構(gòu)中淀粉類比重大*p50%50%患者患者HbA1c 降低降低1.5-2%1.5-2%Hara T, et al. Diabetes Care, 1996; 19(6): 642-646阿卡波糖對(duì)以碳水化合物為主的飲食結(jié)構(gòu)療效最好FPG=7.0 & 2hPG=11.12h-PG=11.1FPG=7.0CHIPHIFH糖尿病人群中以老年居多患病率（）患病率（）J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286糖尿病患者多合并各種并發(fā)癥Cardiovasc Diabetol. 2006 Nov 3;5:23糖尿病和高血壓患者（糖尿病和高血壓患者（

15、n2339）糖尿病的治療應(yīng)注重心血管受益糖尿病的治療應(yīng)注重心血管受益和各個(gè)重要臟器的安全性和各個(gè)重要臟器的安全性阿卡波糖降低IGT和糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)P=0.012P=0.0061P=0.0059P=0.0226P=0.0326STOP-NIDDM研究（研究（IGT）MeRIA7（DM）高血壓高血壓心肌梗死心肌梗死任一心血管事件任一心血管事件任一心血管事件任一心血管事件心肌梗死心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)2.Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:10161.Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 根據(jù)患者的臟

16、器功能選擇藥物注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)TZD雙胍類磺脲類非磺脲類促泌劑胰島素糖苷酶抑制劑心衰禁忌心血管疾病慎用肝功能不全慎用腎功能異常慎用老年患者慎用單獨(dú)使用可致低血糖不能與血管內(nèi)含碘造影劑合用 針對(duì)華人優(yōu)化降糖方案的基礎(chǔ)藥物阿卡波糖適合華人的飲食結(jié)構(gòu)降低IGT和糖尿病的心血管風(fēng)險(xiǎn)安全性更佳可與其他所有降糖藥聯(lián)合應(yīng)用目前唯一獲得IGT適應(yīng)癥的降糖藥口服降糖藥的選擇口服降糖藥的選擇的內(nèi)容個(gè)體化特殊治療續(xù)貫治療方案續(xù)貫治療方案診斷診斷第一步第一步第二步第二步第三步第三步初始治療初始治療聯(lián)合治療聯(lián)合治療強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療生活方式二甲雙胍生活方式二甲雙胍/阿卡波糖阿卡波糖磺脲類磺脲類/格列酮類格列酮類/格列奈類

17、格列奈類/胰胰島素島素強(qiáng)化胰島素治療強(qiáng)化胰島素治療HbA1C7.0%HbA1C7.0%A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972目錄糖尿病治療的目的和策略口服降糖藥的選擇聯(lián)合治療病例分享亞洲糖尿病管理調(diào)查：中國(guó)血糖控制情況Pan C, et al. Curr Med Res Opin. 2009 Jan;25(1):39-45調(diào)查了中國(guó)調(diào)查了中國(guó)30 家三甲醫(yī)院專科糖尿病中心家三甲醫(yī)院?？铺悄虿≈行模∟=2702） 7.5 %聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制不同的藥物

18、發(fā)揮不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn)避免/減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效和安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物聯(lián)合應(yīng)用的可能選擇磺酰脲類瑞格列奈那格列奈二甲雙胍噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑胰島素TZD與胰島素都可與胰島素都可引起水腫，因此應(yīng)引起水腫，因此應(yīng)避免合用避免合用阿卡波糖阿卡波糖磺脲磺脲格列柰格列柰噻唑烷二酮噻唑烷二酮二甲雙胍二甲雙胍胰島素胰島素藥物根據(jù)作用機(jī)制的分類和可能的配伍促進(jìn)受損胰腺促進(jìn)受損胰腺分泌胰島素分泌胰島素延緩胃腸道碳水化延緩胃腸道碳水化合物的吸收合物的吸收改善外周組織改善外周組織的胰島素抵抗的胰島素抵抗注：根據(jù)作用機(jī)制不同，常用的降糖藥分為胰島素、胰島素促泌劑、胰島

19、注：根據(jù)作用機(jī)制不同，常用的降糖藥分為胰島素、胰島素促泌劑、胰島素增敏劑和糖苷酶抑制劑四大類素增敏劑和糖苷酶抑制劑四大類Joslin糖尿病學(xué)（糖尿病學(xué)（14版）版）補(bǔ)充胰島素補(bǔ)充胰島素阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于超重的阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于超重的2型糖尿病患者療效明顯增加型糖尿病患者療效明顯增加Phillips P, et al., Diabetes Care. 2003 Feb;26(2):269-73. HbA1c 變化變化(%)空空腹血糖值腹血糖值 (mmol/L)p 0.0001p = 0.0395二甲雙胍二甲雙胍+ 安慰劑安慰劑二甲雙胍二甲雙胍+阿卡波糖阿卡波糖二甲雙胍治療不滿意的

20、超重二甲雙胍治療不滿意的超重2型糖尿病患者（型糖尿病患者（n = 83），治療時(shí)間），治療時(shí)間: 24周周阿卡波糖：阿卡波糖：3100 mg ，二甲雙胍：，二甲雙胍： 2 x 850 mg阿卡波糖與胰島素合用減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)實(shí)用臨床醫(yī)學(xué) 2004;5:7-9低血糖發(fā)生次數(shù)低血糖發(fā)生次數(shù)P0.001n=8286250255075100預(yù)混人胰島素預(yù)混人胰島素 預(yù)混人胰島素預(yù)混人胰島素+拜唐蘋拜唐蘋(Glucobay)阿卡波糖與磺脲類藥物合用減少低血糖發(fā)生率Diabetes Nutr Metab. 2002 Jun;15(3):143-51. 格列本脲組格列本脲組阿卡波糖阿卡波糖 +

21、格列本脲組格列本脲組阿卡波糖組阿卡波糖組0%5%10%15%20%25%30% 29 100低血糖發(fā)生比例（）低血糖發(fā)生比例（）n84 2型糖尿病患者型糖尿病患者阿卡波糖阿卡波糖(acarbose)100 mg/日日; 優(yōu)降糖優(yōu)降糖3.5 mg/日日糖尿病患者多合并各種并發(fā)癥Cardiovasc Diabetol. 2006 Nov 3;5:23糖尿病和高血壓患者（糖尿病和高血壓患者（n2339）糖尿病的治療應(yīng)注重心血管受益和糖尿病的治療應(yīng)注重心血管受益和各個(gè)重要臟器的安全性各個(gè)重要臟器的安全性阿卡波糖降低IGT和糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)P=0.012P=0.0061P=0.0059P=0.02

22、26P=0.0326STOP-NIDDM研究（研究（IGT）MeRIA7（DM）高血壓高血壓心肌梗死心肌梗死任一心血管事件任一心血管事件任一心血管事件任一心血管事件心肌梗死心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)2.Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:10161.Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 目錄糖尿病治療的目的和策略口服降糖藥的選擇聯(lián)合治療病例分享病例1CSHL 女性，72歲，身高 158cm, 體重 70kgT2 DM 10年，現(xiàn)口服格列本脲 5mg bid，二甲雙胍0.25 tid，近半年來(lái)，血糖控制不滿意

23、、間斷有低血糖發(fā)生，來(lái)就診。有HT 10年，現(xiàn)服硝苯地平10mg bid，依那普利 10mg bid, 血壓控制在130-140/70-80mmHg有冠心病5年，現(xiàn)服消心痛 10mg tid, AP 80mg qd, 仍有勞累性心絞痛發(fā)作有血脂異常， 服辛伐他汀20mg qn病例1查體 BP 130/75mmHg 足背動(dòng)脈搏動(dòng)較弱化驗(yàn) FBG 13.2mmol/L，PBG 2h 18.6mmol/L， HbA1c 10.9%，發(fā)作時(shí)最低血糖2.8mmol/LTG 1.8mmol/L，TC 4.2mmol/L，LDL 2.7mmol/L眼底 動(dòng)脈硬化和棉絮樣滲出，尿RT 尿蛋白（+），潛血+，鏡

24、檢（-）UAE 37ug/min病例2老年女性 肥胖有T2DM，HT， IHD有血脂異常，血糖控制不滿意，有低血糖的發(fā)生有腎臟、視網(wǎng)膜的病變病例1 停格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 5mg tid, 二甲雙胍0.5 tid. 諾和靈N 6u 睡前注射 血脂、血壓、冠心病的藥物不變 2周， FBG10.（13.2）mmol/L，PBG 2h16.（18.6）mmol/L，沒(méi)有低血糖發(fā)生 諾和靈N 8u 睡前注射 2周， FBG 7.4mmol/L，PBG 2h 13.mmol/L，拜糖平50mg, tid 周， FBG 7.0mmol/L，PBG 2h 8.mmol/L 半年后 ，HbA1c .9%，體重病例1 啟示2型糖尿病存在胰島素抵抗和胰島素分泌的相對(duì)性或絕對(duì)性減少大多數(shù)2型糖尿病的治療需要聯(lián)合用藥選擇作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以使降糖作用增加，而副作用不增加或減少（低血糖少、體重減輕）病例2SZHP 男性 56歲，口干、多飲、體重下降2周 2周前，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲，體重下降了5kg，查血糖18.5mmol/L，尿Rt GLU(+), Ket