藥物性肝損害的發(fā)生機制及診斷發(fā)展以及治療

1、藥物性肝損害的發(fā)生機制及診斷發(fā)展以及治療 肝臟是大多數(shù)藥物在體內(nèi)進行代謝轉(zhuǎn)化的場所， 因此藥物及其代謝產(chǎn)物很容易導(dǎo)致肝損害。 以前認為藥物性肝損害的發(fā)病率大約為每10萬用藥者中有l(wèi)10人發(fā)病。但法國學(xué)者 Sgro等經(jīng)對81 301人研究三年認為，每 10萬用藥者中大約有 1115人發(fā)病。1 藥物性肝損傷的發(fā)病機制根據(jù) Zimmerman 對機制的分析，藥物性肝損害可因藥物的固有毒性引起， 也可因用藥者的特異體質(zhì)導(dǎo)致。 前者有劑量依賴性的， 在用藥和發(fā)生肝損害之間有相對固定的潛伏期； 而后者則與遺傳素質(zhì)密切相關(guān)，通常是無法預(yù)測的。1 1 固有毒性 藥物固有毒性引起的肝損害可以通過對肝臟細胞的直接

2、和或間接毒性作用造成。 直接毒性作用是指藥物及其代謝產(chǎn)物通過物理和或化學(xué)的攻擊作用直接破壞肝臟細胞結(jié)構(gòu)而影響其功能； 間接毒性作用是指藥物及其代謝產(chǎn)物通過選擇性地干擾或改變肝臟細胞的某些代謝途徑和功能，造成對肝臟的損害。2 1 1 直接毒性作用 某些藥物代謝生成氧自由基，可使脂質(zhì)發(fā)生過氧化，導(dǎo)致細胞膜蛋白變性或其他結(jié)構(gòu)損傷，直接破壞細胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器。這種毒性作用從藥物進入體內(nèi)即發(fā)生，最終可導(dǎo)致肝細胞壞死和或脂肪變性。3 1 2 間接毒性作用 某些藥物通過選擇性地干擾肝臟細胞特定的代謝途徑，或通過共價結(jié)合改變分子結(jié)構(gòu)造成肝損傷。 其結(jié)構(gòu)損傷繼發(fā)于某些代謝異常， 這與直接毒性作用恰恰相反。

3、換句 話說，直接毒性作用好似發(fā)射霰彈，而問接毒性作用更象是一次狙擊。藥物固有毒性引起肝損害的特點：4 、給予足夠劑量，基本上所有患者都將發(fā)生肝損害；5 、攝入毒性劑量后數(shù)天內(nèi)就會有明顯的臨床表現(xiàn)；6 、可預(yù)測性毒物多數(shù)是在臨床前研究動物實驗）中鑒定出來。1 2 特異體質(zhì) 有些藥物造成的肝損害是難以預(yù)計的，它是由特異的個體敏感性造成的，而非藥物固有毒性所致。目前研究認為，這種肝損害與下述兩方面的機制有關(guān)。2 2 1 免疫因素 有些藥物僅在極少數(shù)用藥者出現(xiàn)肝損害，且無劑量依賴性，這提示肝損害是對藥物的過敏反應(yīng)。這種肝損害通常潛伏期相對固定；再次給藥后立即復(fù)發(fā)； 多伴隨發(fā)熱、 皮疹和血液中嗜酸性細胞

4、增多等藥物過敏反應(yīng)常見的臨床表現(xiàn)； 而且具有過敏的組織學(xué)改變， 可見嗜酸性細胞在匯管區(qū)或肝小葉內(nèi)浸潤， 有些用藥者可出現(xiàn)肉芽腫性炎癥。 研究發(fā)現(xiàn)， 有些藥物的代謝產(chǎn)物可與肝臟細胞固有蛋白相結(jié)合形成抗原， 引起免疫反應(yīng)。 近來有些學(xué)者推測， 免疫反應(yīng)能與抗體依賴的淋巴細胞釋放損傷性淋巴因子有關(guān)。3 2 2 代謝因素 多種跡象表明免疫反應(yīng)與肝損害有關(guān)，但也有少數(shù)用藥者并無藥物過敏的臨床表現(xiàn)， 這說明有可能存在另一種特異體質(zhì)的肝損害機制， 即一種代謝機制。 目前推測其與參與藥物生物轉(zhuǎn)化的酶系異常有關(guān)，這種代謝異常有可能是先天的，也有可能是因其他藥物的影響，還有可能是代謝產(chǎn)物失活障礙所造成的。 這種肝

5、損害的潛伏期通常變化較大， 而且再次給藥后發(fā)生肝損害需數(shù)天甚至數(shù)周。特異體質(zhì)者藥物性肝損害特點：4 不可預(yù)測性;5 僅發(fā)生在某些人或人群（ 特異體質(zhì)） , 或有家族集聚現(xiàn)象;6 與用藥劑量和療程無關(guān);7 在實驗動物模型上常無法復(fù)制 ;8 具有免疫異常的指征;9 可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。2 藥物性肝損傷的診斷藥物性肝損害在多數(shù)情況下發(fā)病較為隱蔽， 且常與原發(fā)疾病相重疊， 輕者及發(fā)病初期癥狀和體征缺乏特異性， 故難以明確診斷。 為此， 許多學(xué)者進行了多方面的研究， 達成了一定的共識。 在此，向大家推薦兩個較為系統(tǒng)全面的診斷方案，供大家參考，便于臨床應(yīng)用。2 1 l990 年巴黎國際會議達成的有

6、關(guān)藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識： “肝損傷 ”是在缺乏組織學(xué)檢查依據(jù)的，懵況下， ALT或結(jié)合膽紅素升高達正常上限 2倍以上(ALTR2N),或AST、AP和總膽 紅素(TBil)聯(lián)合升高，且其中之一升高達正常上限 2倍以上；若單純AST、AP或TBil R2N< ALT、 AST、AP和TB升高介于N2N,則稱為 肝臟化驗檢查異常”，不宜稱為 肝損傷”。將ALT及ALP均以正常上限的倍數(shù)表示，若其比值 R(ALT/ALP)>5或ALT> 2N ,則診為 肝細胞性肝損傷”；若ALP>2N或RC2 ,則診為 膽汁淤積性肝損傷"若ALT> 2N , ALP升高

7、，且2<R<5 , 則診為 “混合性肝損傷” 。該會議共識將藥物與肝損傷的因果關(guān)系分為以下三類：2. 1. 1藥物相關(guān)性肝損害：具有下述四點中的前三點中的其中兩點及第四點：1.用藥后5 -90 天出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常支持藥物性肝損害， 用藥后 <5 天或 >90 天出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常，停藥后 15 天內(nèi)出現(xiàn)肝細胞損害， 30 天內(nèi)出現(xiàn)淤膽與藥物性肝損害相符； 2停藥后 8 天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的部分下降50 以上強烈支持藥物性肝損害；肝細胞型停藥后3O 天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的部分下降50以上， 淤膽型停藥后 180 天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的部分下降50

8、 以上支持藥物性肝損害；3排除其它致病因素；4 再次用藥，轉(zhuǎn)氨酶升高達正常上限兩倍以上。藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)1+2+3 ，或前 3 項中有 2 項符合，加上第4 項，均可確診為藥物性肝損傷。1 、有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：一般 5 90d特異質(zhì)反應(yīng)<5d慢性代謝藥物可 >90d停藥后出現(xiàn)V15天停藥后膽汁淤積 < 30d2 、有停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程：ALT 8d內(nèi)下降 > 50%高度提示ALT30d下降 > 50%提示ALP/TB 峰值下降 > 50% (180d)3 、必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；

9、4、再次用藥反應(yīng)陽性。2 1 2 非藥物相關(guān)性肝損害：具有下述三點中前兩點的任何一點及第三點： 1 用藥前即出現(xiàn)癥狀及化驗檢查異常，或在除外藥物代謝慢等因素的情況下，停藥15 天后出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常不支持藥物性肝損害；2 肝細胞型停藥后30 天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的部分下降不足 50 ，淤膽型停藥后180 天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限的部分下降不足50 不支持藥物性肝損害； 3 存在其它致病因素。藥物性肝損傷排除標(biāo)準(zhǔn)：具備以下第 3 項，且具備 1、 2 中的任何 1 項，則認為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷1 、不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期；2 、停藥后異常肝臟生化指標(biāo)不能

10、迅速恢復(fù)3 、有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。2 1 3 不確定性藥物性肝損害： 1在存在其它致病因素的情況下，用藥與出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化 驗檢查異常的時間支持藥物性肝損害； 2 無其它致病因素，但用藥與出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查 異常的時間不支持藥物性肝損害。 2 2 1997 年， Maria 等 提出了 “藥物性肝損害診斷臨床評分 ”系統(tǒng)： I 用藥與臨床表現(xiàn)的時間關(guān)系： A 用藥至出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常的時間： 4 天一 8 周 （ 再 次用藥時小于4 天）加 3 分； 4 天或 8 周加 1 分；B 停藥至出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常的時間：0 7天加3分；815天不加分；15天（

11、需除外胺碘酮等停藥后在體內(nèi)的持續(xù)作用）減3分；C.停藥至轉(zhuǎn)氨酶降至正常上限兩倍以下的時間：6個月（淤膽型或混合型）；2個月（肝細胞型 ）加 3 分； 6 個月 （淤膽型或混合型） 或2 個月 （肝細胞型 ） 不加分。n.排除其他致病因素：病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其它（妊娠，急性低血壓）完全排除加 3 分；部分排除不加分；可能存在減1 分；很可能存在減3 分。田.肝臟外表現(xiàn)：皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、嗜酸性粒細胞增多（6 %）、血細胞減少，有=4項加3分；有23項加2分；僅有1項加1分；無不加分。IV.再次用藥：再次出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常加3分；未再出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗檢查異常不加分。 V

12、 既往有關(guān)該藥引起藥物性肝損害的報道：有加2 分；無且該藥上市不足 5 年不加分；無且該藥上市超過5年減3分?？偡?7可確診為藥物性肝損害；1417很可能為藥物性肝損害；10 13 可能為藥物性肝損害；69藥物性肝損害的可能性很小；6可排除藥物性肝損害。Aithal 等 回顧了 1992 1996 年間 135 例發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者的資料， 并將其按 1990 年 巴黎國際會議共識 區(qū)分為 “藥物相關(guān)性肝損害 ”、 “非藥物相關(guān)性肝損害”和 “不確定性藥物性肝損害” 。同時，將其按 “藥物性肝損害診斷臨床評分 ”系統(tǒng) 進行評分，以6 分和 9 分為界分為三組。研究表明，上述兩套診斷系統(tǒng)具有

13、良好的一致性。 3 藥物性肝損傷的臨床監(jiān)測 3.1 監(jiān)測原則： 1 、提高防治藥物性肝損傷的臨床意識； 合理用藥，及時檢測及停用疑似藥物 2 、藥物性肝毒性臨床檢測建議： - 生化指標(biāo) 無報道藥物 不須監(jiān)測 可能藥物 密切檢測 3.2 藥物性肝損傷的臨床監(jiān)測方法： 1 、血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限2 5 倍，無癥狀著， 2-4 周監(jiān)測；2 、血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限10 倍 肝損傷 ，立即停藥觀察；3 、血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限3 倍， TB 隨之升高至正常上限的 2 倍以上，而ALP 正常 高危險性肝細胞黃疸，立即停藥觀察。 4 藥物性肝損傷治療 4.1 治療原則 1 、關(guān)鍵是停用和防止再次使用引起

14、肝損傷的藥物，盡量避免同類藥物； 2 、誤服大量肝毒性藥物者，早期洗胃、導(dǎo)瀉、并加用吸附劑，清除殘余藥物；也可用血液透析、 利尿等措施促進其排泄和清除； 3 、加強支持療法，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護重要器官功能，促進肝細胞再生； 4、應(yīng)用特殊解毒劑和（或）防治肝損傷藥物； 5 、重癥患出現(xiàn)肝功能衰竭時，可采用人工肝支持療法，對預(yù)期有可能死亡的高?；颊?，應(yīng)考慮 緊急肝移植治療。 4.2 治療方法4.2.1 一般支持療法1. 臥床休息2. 攝入足量熱卡和蛋白質(zhì)，維持水電平衡-充足熱卡-減少體內(nèi)蛋白消耗-利于肝細胞再生和修復(fù)-成年人每日總熱量不少于2000kcal ， 除肝性腦病外， 日供蛋白質(zhì)1.0-

15、1.5g/kg ， 保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給葡萄糖能夠解毒、補充熱量，高滲葡萄糖還能夠利尿、排毒、退黃作用。靜脈補充葡萄糖時應(yīng)每 4-6 克糖加 1 個單位胰島素以促進糖原的合成， 并注意補鉀。 需要注意長期、 過量使用葡萄糖有發(fā)生糖尿病、 脂肪肝的潛在危險。 嚴重的患者在液體受限制的情況下單純補充葡萄糖其熱量往往不夠，可以輸入中長鏈脂肪乳（單純長鏈脂肪乳因氧化不全可引起脂肪肝和膽紅素升高） 。3. 補充多種維生素- 維生素 C 是一種氧化還原劑，有解毒作用-維生素 E 為脂溶性維生素，動物實驗表明維生素 E 缺乏可以引起肝細胞壞死。-維生素 K 為脂溶性維生素，在肝內(nèi)促進凝血酶原及凝

16、血因子2、 7 、 9、 10 的合成，激發(fā)肝細胞攝取營養(yǎng)物質(zhì)而促進肝細胞的修復(fù)，并延緩皮質(zhì)激素在肝內(nèi)的分解而間接加強皮質(zhì)激素的作用。維生素 K1 10-40mg/ 日肌注或靜滴，靜脈應(yīng)用每分鐘不要超過2.5mg 。復(fù)合維生素B 參與糖脂蛋白質(zhì)的代謝并促進肝細胞的再生。4.2.2 保肝治療1 降酶聯(lián)苯雙酯（停藥后反彈率高達 40% 以上） 、甘草甜素（甘利欣、強力寧、美能：具有保護肝細胞膜，抗炎、免疫調(diào)節(jié)、類固醇作用、抑制病毒增殖的作用） 、中藥水飛薊類（復(fù)方益肝靈） 、茵枝黃等。2 退黃苯巴比妥類（魯米那） 、腺苷蛋氨酸（思泰美：特異性針對肝內(nèi)膽汁淤積） 、熊去氧膽酸（促進內(nèi)源性膽汁酸分泌，

17、減少重吸收。增加膽汁轉(zhuǎn)運蛋白活性） 、門冬氨酸鉀鎂（降BIL ，防止肝壞死，促進肝細胞再生） 、消膽胺（陰離子交換樹脂，親和膽鹽，可止癢） 、膽維他（能夠增加肝內(nèi)還原性谷胱甘肽的水平，促進膽汁的分泌、能夠降低門靜壓、 促進唾液的分泌，促進胃腸的蠕動、消除口臭） 、納洛酮（有止癢作用） 。3 改善微循環(huán)丹參（活血化淤、改善微循環(huán)、促進肝細胞再生和抗纖維化） 、葛根素、前列腺素（凱時、保達新、勃樂欣：能夠改善微循環(huán)、保護肝細胞膜和溶酶體膜防止和減輕肝細胞的壞死，主要用于肝衰竭的早期） 。4 . 改善肝細胞代謝（解毒） -還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭或者古拉定：能夠與含巰基毒物結(jié)合而解毒，并有抗自由基氧

18、化作用而保護肝細胞膜） 、硫普羅寧（凱西萊：能夠與含巰基毒物結(jié)合而解毒， 并有抗自由基作用而保護肝細胞膜， 對急性肝細胞損害和放化療引起的白細胞下降有較好的防治作用） 、肝泰樂。5促進肝細胞再生促肝細胞生長素、易善復(fù)（它主要成分為磷脂，從大豆中提取，作用于肝細胞膜和參與肝脂肪代謝，從而護肝和防治脂肪肝）5 .2.3 腎上腺皮質(zhì)激素4.2.3.1 機制： 腎上腺皮質(zhì)激素可以抑制免疫反應(yīng)、 穩(wěn)定肝細胞膜而起到非特異性抗炎、 抗過敏、抗?jié)B出的作用，并能夠促進肝細胞對非結(jié)合膽紅素的攝取。主要用于利膽，短程給藥。4.2.3.2 適應(yīng)癥：黃疸迅速加重（膽紅素每日上升超過 17.1umol/L ） ，或者其

19、他方法治療10 天左右黃疸無明顯下降（膽紅素超過340umol/L ）的青壯年患者。對于有肝炎病毒復(fù)制、嚴重感染、嚴重糖尿病、嚴重高血壓、有精神病史、有活動性消化性潰瘍有近期出血史、有食道胃靜脈曲張近期出血史、有活動性結(jié)核病、妊娠3 個月以內(nèi)的孕婦、以及肝癌患者要慎用或者不用。老年人也要慎重。4.2.3.3 藥物選擇常用的有強的松（強的松龍）、甲基強的松龍、琥鉗酸氫化考的地松、地塞米松等。地塞米松為長效制劑，組織作用時間可達36小時，抗炎作用是強的松的200倍，水鈉滯留副作用輕，但其在體內(nèi)的替代作用特別強，應(yīng)用 1個月就可以使得腎上腺皮質(zhì)萎縮。氫化考地松含50%的酒精成分，對肝臟不利，所以常用琥粕酸氫化考的松。強的松需要在肝臟轉(zhuǎn)化為強的松龍后才能夠起作用，并有可能加重肝臟負擔(dān)，所以口服最好選擇強的松龍