藥物代謝動力學講義

1、藥動學講義： 要求 ：掌握藥物在體內跨膜轉運規(guī)律和影響因素吸收、首關消除、肝藥酶及肝腸循環(huán)、生物利用度；熟悉主動轉運、易化擴散分布：血漿蛋白結合率、藥物與血漿蛋白結合的特點、再分布、血腦屏障、胎盤屏障、生物轉化了解一級消除動力學的概念、特點、基本公式半衰期、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)血藥濃度：藥酶抑制劑、藥酶誘導劑零級消除動力學的概念、特點、基本公式消除速率常數(shù)、血漿清除率、負荷劑量藥物主要內容 ：物代謝動力學 ( pharmacokinetics) Pharmacokinetics 基本概念： 簡稱藥動學主要研究藥物的體內過及體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律第一節(jié)藥物的體內過程Process of Dr

2、ug in the Body 藥物經過給藥部位進入直至排出機體的過程。 藥物體內過程包括藥物的吸收( absorption) 、分布 ( distribution) 、代謝 ( metabolism) 和排泄(excretion),即ADME四個基本過程。代謝和排泄都是藥物在體內逐漸消失的過程，統(tǒng)稱為消除( elimination) 。一、藥物的轉運轉運的類型主動轉運Active Transport 簡單擴散易化擴散Simple diffusion 主要影響因素為體內大多數(shù)藥物的轉運方式主要受到藥物的溶解性和解離性等理化特性的影響， 脂溶性強的藥物容易跨膜轉運水溶性強的藥物難于跨膜轉運。離子障

3、 ion trapping 離子型藥物被限制在使其變成離子膜的那一側，不可自由穿透；即非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。許多藥物是弱酸或弱堿性的弱酸性或弱堿性藥物的離子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定。pKa:藥物在溶液中50 %離子化時的pH。二、吸收Absorption藥物自給藥部位經細胞組成的屏蔽膜進 入血液循環(huán)的過程藥物作用的快慢與其吸收速度相關（一）胃腸道給藥方式：口服（per os ）小腸粘膜舌下（sublingual ）頰粘膜直腸（per rectum ）直腸粘膜首關7肖除 first pass elimination First Pass Elimination 藥

4、物在腸道吸收后，通過門脈進入肝臟，部分藥物在通過腸黏膜及肝臟 時被滅活代謝，使進入體循環(huán)的藥量減少，藥效也隨之下降的現(xiàn)象。（二）注射給藥：靜脈注射intravenous injection, iv 靜脈 滴注 intravenous infusion, iv in drop肌內注射 intramuscularinjection , im 皮下注射 subcutaneous injection, sc（三）呼吸道給藥吸收迅速，不受首過影響（四）經皮給藥三、分布Distribution藥物通過血液循環(huán)向全身各部輸送的過程影響因素：體液的pH和藥物的理化性質與組織蛋白的親和力、 局部血流量、血漿蛋白

5、結合率、特殊細胞屏障（血腦、血眼、胎盤）， 體液pH與藥物pKa胞內pH7,胞外pH7.4弱酸性藥在胞外稍高，弱 堿性藥胞內稍多。中毒時，堿化血液，弱酸性藥從腦一血，再腎排出。與組織的親和力：大多數(shù)藥物在體內的分布是不均勻的，呈現(xiàn)一定的器官選擇性藥物的一種儲存現(xiàn)象不可逆的組織結合與藥物的不良反應有關。再分布 redistribution ：吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送。首先向血流量大的器官然后向血流量小的組織轉移的現(xiàn)象。血漿蛋白結合率：血中與蛋白結合的藥物占總藥量的百分數(shù)( D? D+P? DP )。藥物與血漿蛋白的結合是可逆性，結合態(tài)藥物暫時失活， 結合態(tài)與游離態(tài)處于動態(tài)平衡。 藥物

6、以結合態(tài)臨時儲存于血液中，結合態(tài)具有特異性低、競爭結合、置換現(xiàn)象等特性。血漿蛋白過少或變質時，蛋白結合率J,易中毒。特殊細胞屏障： 某些器官組織特殊解剖結構限制藥物轉運而形成特殊的屏障如血腦屏障 ( blood-brain barrier) 血眼屏障 ( bloodocular barrier) 胎盤屏障 ( placental barrier) 。血腦屏障在組織學上由血-腦、血 -腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。高脂溶性藥物可通過脂質膜轉運進入中樞神經系統(tǒng)。 在腦膜炎或腦炎時， 對藥物通透性可增加。 血眼屏障循環(huán)血液與眼球內組織液之間的屏障包括血房水屏障、 血視網膜屏障等結構使全身給藥時藥物

7、在眼球內難以達到有效濃度， 大部分眼病的有效藥物治療是局部給藥。 胎盤屏障 - 胎兒胎盤絨毛與孕婦子宮血竇間的屏障。 所有藥物均能從孕婦體內通過胎盤進入胎兒體內，只是程度、快慢差異。妊娠期應盡量避免用藥 , 尤其對胎兒有影響的藥物 , 以策安全。三、生物轉化 ( biotransformation) 藥物作為外源性物質在體內發(fā)生化學結構的改變稱為生物轉化或藥物代謝。主要器官：肝臟 分兩步進行，第一步(I相)：氧化(oxidation) 、還原 ( reduction) 、水解 ( hydrolysis) ，極性增加，大多數(shù)藥物失活主要酶：肝藥酶(cytochrome P450, CYP);第二

8、部(II相)：結合 ( conjugation) ， 極性進一步增加主要酶： 葡萄糖醛酸轉移酶。肝藥酶即肝微粒體細胞色素 P-450 酶系統(tǒng)， 由 70 余種同功酶構成，是一類非專一性酶，主要存在于肝細胞內質網中，參與數(shù)百種藥物的生物轉化。主要特點：生物轉化的主要酶選擇性低、活性有限變異性較大，個體差異大，易受藥物誘導或抑制(藥物相互作用)。酶誘導和酶抑制：能夠增強CYP酶活性的藥物稱為酶誘導劑(enzyme inducer);能夠減弱CYP酶活性的藥物稱為酶抑制劑(enzyme inh ibiter) 。 合用藥物時，酶誘導劑可使合用藥物的效應減弱，而酶抑制劑可使合用藥物效應增強。四、排泄

9、Excretion 藥物及其代謝物經機體的排泄或分泌器官排出體外的過程稱為藥物的排泄。主要器官：腎臟排泄的特點：大多為被動轉運，少數(shù)屬于主動轉運。藥物或代謝物濃度較高時 (既具有治療價值同時又會造成不良反應)和排泄器官功能障礙時，均能引起排泄速率減慢，使藥物蓄積、血濃度增加而導致中毒， 此時應根據排泄速率減慢程度調整用藥劑量或給藥間隔。1. 腎臟排泄 Renal excretion 腎小球濾過( glomerular filtration) 或和腎小管主動分泌( active tubule secretion) 進入腎小管腔內， 此時， 非離子化藥物可再透過生物膜由腎小管被動重吸收 ( pas

10、sive tubule reabsorption ) 。影響腎臟排泄的因素：改變尿液 pH 值可以明顯改變弱酸性或弱堿性藥物的解離度，從而調節(jié)藥物重吸收程度。 經腎小管主動分泌的藥物， 如果將由同一載體轉運藥物合用時， 可發(fā)生競爭性抑制 ( competitive inhibition) 現(xiàn)象 (丙 磺舒 + 青霉素)。2. 膽汁排泄 Biliary excretion肝腸循環(huán) hepato-enteral circulation由肝細胞分泌到膽汁中的某些與葡萄糖醛酸結合型的代謝產物， 經膽汁排泄到小腸后被腸道細菌水解成為原型藥物， 又被腸粘膜上皮細胞重吸收由肝門靜脈進入全身循環(huán)的這種現(xiàn)象。3

11、. 腸道排泄主要為未被吸收的口服藥物隨膽汁排泄到腸道的藥物由腸粘膜主動分泌排入腸道的藥物。4肺排泄是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑，影響因素：藥物的血中溶解度、肺血流量、呼吸速率。5. 其他途徑排泄許多藥物可通過唾液、乳汁、汗液、淚液排泄。臨床意義：在臨床上就可測定唾液中的藥濃度來進行血藥濃度監(jiān)測。弱堿性藥物在乳汁中可達較高濃度， 通過哺乳進入嬰兒體內產生藥效或不良反應。第三節(jié)房室模型Compartment Model 是藥動學研究中按藥物在 體內轉運速率的差異， 以實驗與理論相結合設置的數(shù)學模型， 是一種抽象地假設機體， 是一個不分具體器官或組織、 只按藥物轉運速率劃分為不同房室的系統(tǒng)。一室模

12、型 one compartment model 假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個房室，并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥時，時量（對數(shù)濃度 ） 曲線呈單指數(shù)消除。二室模型 two compartment model 假定身體由兩個房室組成，即中央室 （ 血流豐富的器官如心、肝、腎） 和周邊室 （ 血流量少的器官如骨、 脂肪 ） 單次靜注給藥時， 時量 （ 對數(shù)濃度 ） 曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相。第四節(jié)體內藥量變化的時間過程 藥物的體內過程導致在不同器官、組織、體液間的藥物濃度隨時間變化而改變，此稱藥物的時量關系。時間為橫坐標，藥物濃度（ 或對數(shù)濃度） 為縱

13、坐標繪制的圖形，稱為藥物濃度時間曲線圖 （ concentration-time curve ， C-T） ， 也稱時量曲線。 藥物經血管外給藥吸收后的血藥濃度最大值稱為藥峰濃度（peak concentration,Cmax）,達到藥峰濃度所需的時間即為達峰時間 （peak time,tmax） ，反映藥物吸收快慢的重要指標血藥濃度- 時間曲線下面積area under the curve AUC ， 橫坐標軸和藥時曲線之間所圍成的面積簡稱曲線下面積表示吸收進入血循環(huán)藥物的相對量求參數(shù)，如 CL 、生物利用度。第五節(jié)藥物消除動力學代謝和排泄都是藥物在體內逐漸消失的過程，統(tǒng)稱為消除( elim

14、ination )體內某一部位的藥物減少速度dx/dt與該部位藥量C的關系符合：dC/dt=-kCN (NB 0)恒比消除(一級速率過程) first-order rate process 單位時間內體內藥物按恒定比例消除，公式中C的指數(shù)為1,因此稱此速率類型為一級速率或一級動力學 ( first-order kinetics ) first-order kinetics 。藥代動力學特征：藥物的消除速率與當時的藥量或濃度一次方成正比(恒比消除) C-t 圖為指數(shù)衰減曲線， lgC-t 圖為直線同一藥物 t 1/2恒定， 與劑量無關( t 1/2 =0.693/k), 增加劑量不能延長藥物作用

15、的維持時間大多數(shù)藥物按此消除恒量消除 (零級速率過程) zero-orderrate process 單位時間內體內藥物按恒定的量消除。因其C 的指數(shù)為零，所以稱為零級速率或零級動力學 ( zero-order kinetics) 。 zero-order kinetics 藥代動力學特征藥物的消除速率與當時的藥量或濃度無關(恒量消除) C-t 圖為直線， lgC-t 圖為指數(shù)衰減曲線t1/2 與當時的藥量或濃度有關，并與之成正比( t1/2 =C0/2k0), t 1/2 隨 C下降而縮短 (劑量依賴半衰期) 發(fā)生于體內藥量相對過高時非線性消除(米曼氏速率)少部分藥物小劑量時以一級速率消除，

16、而在大劑量時以零級速率消除。 描述這類藥物的消除速率需要將兩種速率類型結合起來，通常以米- 曼氏方程式描述，即 Michaelis-Menten 方程式。第六節(jié)藥動學參數(shù)及其意義Pharmacokinetic Parameters 表觀分布容積( Apparent volume ofdistributionVd) 假設體內藥物均勻分布時，由血藥濃度推算得到的藥物分布體液容積，單位常用 L/kg,也有用L靜注推注時：式 中D為已知的給藥量，C為初始濃度；D和C則是任意時間體內藥量 與血藥濃度。 Vd 的意義用來估算血容量及體液量反映藥物分布的廣泛性或與組織結合的程度根據藥物的分布容積調整劑量血漿清除率( P