帕博利珠單抗注射液說明書

1、帕博利珠單抗注射液通用名稱：帕博利珠單抗注射液 商品名稱：可瑞達(dá)Keytruda 英文名稱：PembrolizumabInjection 漢語拼音：PabolizhuAnkangZhusheye成份活性成份：帕博利珠單抗 輔料：L組氨酸，蔗糖，聚山梨酯80，注射用水性狀應(yīng)為液體，基本不含可見顆粒。適應(yīng)癥博利珠單抗適用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。 該適應(yīng)癥在中國是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)中國患者的長期臨床獲益。規(guī)格100mg/4ml用法用量本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。

2、推薦劑量：帕博利珠單抗的推薦給藥方案為2mg/kg劑量靜脈輸注30分鐘以上，每3周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。已觀察到接受帕博利珠單抗治療腫瘤的非典型反應(yīng)（例如，治療最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。?。 如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。 根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。不建議増加或減少劑量。有關(guān)永久停藥或暫停給藥的指南，請(qǐng)見表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請(qǐng)參見注意事項(xiàng)。 既往出現(xiàn)過免相關(guān)性心肌炎的患者重新開始帕博利珠單抗的安全性尚

3、不明確。 除非表1中另有規(guī)定，否則對(duì)于4級(jí)或3級(jí)復(fù)發(fā)性不良反應(yīng)，帕博利珠單抗應(yīng)永久停藥。 特殊人群 帕博利珠單抗在兒童人群（18歲）中的安全性和有效性尚不明確。無相關(guān)數(shù)據(jù)。 老年人群 老年（65歲）與年輕患者（65歲）在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。無需在這一人群中進(jìn)行劑量調(diào)整。 腎功能不全 輕度或中度督功能不全患者無需判量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在重度腎功能不全患者中進(jìn)行研究（參見注意事項(xiàng)和藥代動(dòng)力學(xué)）。 肝功能不全 輕度肝功能受損患者無需劑量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在中度或重度肝功能不全患者中進(jìn)行研究（參見注意事項(xiàng)和藥代動(dòng)力學(xué)）。 眼黑色素瘤 帕博利珠單抗在眼黑色素瘤患者上的安全性和有效性

4、數(shù)據(jù)有限（參見臨床試驗(yàn)）。 給藥方法 帕博利珠單抗必須通過靜脈輸注30分鐘以上。帕博利珠單抗不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。 給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下 溶液制備和輸液 請(qǐng)勿搖晃藥瓶。 使用前將藥瓶恢復(fù)至室溫（25或以下）。 令稀釋前，藥瓶可從冰箱取出（溫度在25或以下）最長放置24小時(shí)。 給藥前應(yīng)目測(cè)注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。濃縮液是一種無色至輕微乳白色、無色至微黃色溶液。如果觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。 令抽取所需體積最多4mL（100mg）濃縮液，轉(zhuǎn)移到含有9mg/mL（09）気化鈉或50mgmL（5）葡萄糖的靜脈輸液袋中，制備最終濃度范圍為1至10mg/mL的稀釋液。

5、每個(gè)小瓶過量灌裝0.25ml（每個(gè)小瓶的總內(nèi)容物為4.25ml），以確保能回收4m濃縮液。將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。 從微生物學(xué)的角度，本品一經(jīng)稀釋必須立即使用。不得冷凍。稀釋溶液如不能立即使用，在28條件下，理化穩(wěn)定性為24小時(shí)。該24小時(shí)包括室溫下（25或以下）最長保存6小時(shí)。冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液裝必須在使用前恢復(fù)至室溫。使用內(nèi)置或外加一個(gè)無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的0.25um過濾器的輸液管線進(jìn)行靜脈輸注，輸液時(shí)間應(yīng)大于30分鐘。 請(qǐng)勿使用同一輸液管與其他藥物同時(shí)給藥。 令帕博利珠單抗僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。 應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匾髮?duì)任何未使用的醫(yī)藥產(chǎn)品或廢物進(jìn)行處置

6、。不良反應(yīng)國外臨床試驗(yàn) 安全性特征總結(jié) 帕博利珠單抗最常發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。其中大部分（包括重度反應(yīng)）會(huì)在給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委熁蛲Ｓ门敛├閱慰购?緩解（見下文“選定不良反應(yīng)描述”）。 臨床研究中，已在3，830例晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、經(jīng)典猴奇金淋巴痛及尿路上皮癌患者中評(píng)價(jià)了帕博利珠單抗4 個(gè)劑量（2mg/kg每3周1次，200mg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次）單藥治療的安全性。最常見（10）的 不良反應(yīng)是：疲勞（21），瘙癢（16），皮疹（13），腹瀉（12）和惡心（10）。所報(bào)告的大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為免疫相關(guān)不良反應(yīng)和重度輸液

7、相關(guān)反應(yīng)（參見注意事項(xiàng)）。 不良反應(yīng)匯總 表2列出了帕博利珠單抗臨床研究中（3，830例受試者）觀察到的以及上市后使用報(bào)告的不良反應(yīng)。按照系統(tǒng)器官分類和 發(fā)生頻奉列出這些反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如下：十分常見（10），常見（110，含1），偶見（011，含01），罕見（00101，含001），十分軍見（001），未知（無法從已獲得的數(shù)據(jù)估算發(fā)生頻率）。在每個(gè)發(fā)生頻率分組內(nèi)，按嚴(yán)重程度從高到低依次列出這些不良反應(yīng)。 特定不良反應(yīng)描述 以下免疫相關(guān)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)基于在臨床研究中接受過3種劑量(2mg/kg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次)帕博利珠單抗治療的患者。針對(duì)這些不良反應(yīng)的處理指

8、南(詳見(注意事項(xiàng))。 免疫相關(guān)不良反應(yīng) 免疫相關(guān)性肺炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有139例(3.6)患者發(fā)生肺炎，2、3、4、5級(jí)病例分別有56例(1.5)、38例(1.0)、9例(0.2)和5例(0.1)。至肺炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.7個(gè)月(范圍2天至21.3個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為2.1個(gè)月(范圍1天至17.2+個(gè)月)。肺炎導(dǎo)致60例(1.6)患者終止帕博利珠單抗治療。81例患者肺炎痊愈，1例患者留下后遺癥。 免疫相關(guān)性結(jié)腸炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有71例(1.9)患者發(fā)生結(jié)腸炎，2、3、4級(jí)病例分別有15例(0.4)、44例(1.1)和3例(0.1)。至結(jié)腸炎發(fā)生的

9、中位時(shí)間為3.6個(gè)月(范圍7天至16.2個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為1.3個(gè)月(范圍1天至8.7XxX個(gè)月)。結(jié)腸炎導(dǎo)致18例(0.5)患者終止帕博利珠單抗治療。61例患者結(jié)腸炎痊愈。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有23例(0.6)患者發(fā)生肝炎，2、3、4級(jí)病例分別有4例(0.1)、16例(0.4)和2例(0.1)。至肝炎發(fā)生的中位時(shí)間為1.3個(gè)月(范圍8天至21.4個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為1.5個(gè)月(范圍8天至20.9XxX個(gè)月)。肝炎導(dǎo)致7例(0.2)患者終止帕博利珠單抗治療。19例患者肝炎痊愈。 免疫相關(guān)性腎炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有15例(0.4)發(fā)生腎炎，

10、2、3、4級(jí)病例分別有3例(0.1)、10例(0.3)和1例(0.1)。至腎炎發(fā)生的中位時(shí)間為4.9個(gè)月(范圍12天至12.8個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為1.8個(gè)月(范圍10天至10.5個(gè)月以上)。腎炎導(dǎo)致7例(0.2)患者終止帕博利珠單抗治療。9例患者腎炎痊愈。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有21例(0.5)患者發(fā)生垂體炎，2、3、4級(jí)病例分別有6例(0.2)、12例(0.3)和1例(0.1)。至垂體炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.7個(gè)月(范圍1天至17.7個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為3.3個(gè)月(范圍4天至12.7XxX個(gè)月)。垂體炎導(dǎo)致6例(0.2)患者停止帕博利珠單抗治療。10例患

11、者垂體炎痊愈，2例患者留下后遺癥。 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有135例(3.5)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，2級(jí)或3級(jí)病例分別有32例(0.8)和4例(0.1)。至甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生的中位時(shí)間為1.4個(gè)月(范圍1天至21.9個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為2.1個(gè)月(范圍10天至15.5XxX個(gè)月)。甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致2例(0.1)患者停止帕博利珠單抗治療。104例(77)患者甲狀腺功能亢進(jìn)癥痊愈，1例患者留下后遺癥。 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有345例(9.0)患者發(fā)生甲狀腺功能減退，2級(jí)或3級(jí)病例分別有251例(6.6)和4例(0.1)。至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時(shí)間為3.5個(gè)月(范

12、圍1天至18.9個(gè)月)。未達(dá)到中位持續(xù)時(shí)間(范圍2天至29.9XxX個(gè)月)。1例患者(10mg/天潑尼松或等效藥物)的3級(jí)毒性)史。臨床試驗(yàn)中有需要系統(tǒng)治療的活動(dòng)性感染患者被排除?；€時(shí)腎臟(肌酐1.5xULN)或肝臟(膽紅素1.5xULN,ALT、AST2.5xULN,無肝轉(zhuǎn)移)臨床顯著異常的患者也被排除出臨床試驗(yàn)，因此，在重度腎功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。 輸液相關(guān)反應(yīng) 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有重度的輸液相關(guān)反應(yīng)報(bào)告，包括超敏和過敏反應(yīng)(參見不良反應(yīng))。對(duì)于重度的輸液反應(yīng)，必須停止輸液并永久停用帕博利珠單抗(參見用法用量)。出現(xiàn)輕度或中度輸液反應(yīng)的患者在密切監(jiān)測(cè)下

13、可繼續(xù)接受帕博利珠單抗治療;可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥預(yù)防。 多發(fā)性骨髓瘤 對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者，在沙利度胺類似物和地塞米松的基礎(chǔ)，上加用帕博利珠單抗治療后，死亡率增加。 在多發(fā)性骨髓瘤患者的兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，在沙利度胺類似物加地塞米松的基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗后(PD-1或PD-L1阻斷抗體沒有獲批該適應(yīng)癥)，導(dǎo)致死亡率增加。除對(duì)照臨床試驗(yàn)外，不推薦采用PD-1或PD-L1阻斷抗體聯(lián)合沙利度胺類似物和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者。 胚胎毒性 基于其作用機(jī)理，在妊娠期間使用本品可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。動(dòng)物模型通過誘導(dǎo)母體對(duì)胎兒組織的免疫耐受將PD-1/PD-L1信號(hào)傳導(dǎo)途徑與維持妊娠聯(lián)系

14、起來。如果在妊娠期間應(yīng)用了這一藥物，應(yīng)向患者告知對(duì)胎兒的潛在危害。建議育齡女性在帕博利珠單抗治療期間采用高效避孕方法，并在最后一-次帕博利珠單抗用藥后4個(gè)月內(nèi)持續(xù)避孕。 配伍禁忌 在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 帕博利珠單抗可能對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力有輕微影響。有帕博利珠單抗給藥后出現(xiàn)疲勞的報(bào)告(參見不良反應(yīng))。孕婦及哺乳期婦女用藥育齡期婦女 育齡婦女在接受帕博利珠單抗治療期間，以及最后一次帕博利珠單抗給藥后至少4個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施。 妊娠期 尚無孕婦使用帕博利珠單抗的相關(guān)信息。通過保

15、持母體對(duì)胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD1PDL1通路的主要功能之 阻斷妊娠嚙齒類動(dòng)物模型的PDL1信號(hào)通路可破壞母體對(duì)胎仔的耐愛性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括流產(chǎn)或死胎的比例増加。已知人免疫球蛋自G4（IgG4）能館穿過胎盤屏障；因此，作為一種IgG4，帕利珠單抗可能從母體傳播給發(fā)育中的胎兒。除非孕婦的臨床疾病需要使用帕博利珠單抗進(jìn)行治療，妊娠期間不得使用帕博利珠單抗。 哺乳期 尚不清楚本品是否在人乳汁分泌。由于許多抗體可在人乳汁中分泌，不能排除本品對(duì)新生兒嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)權(quán)衡哺乳對(duì)胎兒的獲益以及本品治療對(duì)女性患者的獲益，再?zèng)Q定是停止哺乳，還是停止帕博利珠單抗治

16、療。 生育力 尚無關(guān)于帕博利珠單抗對(duì)于生育力潛在影響的臨床數(shù)據(jù)。尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴1個(gè)月和3個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，帕博利珠單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動(dòng)物尚未性成熟。兒童患者帕博利珠單抗在兒童患者（18歲）中的安全性和有效性尚不明確。老年患者老年（65歲）與年輕患者（65歲）在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。無需在這一人群中進(jìn)行劑量調(diào)整。藥物相互作用帕博利珠單抗尚未進(jìn)行正式藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用研究。由于帕博利珠單抗通過分解代謝從血液循環(huán)中清除，預(yù)計(jì)不會(huì) 發(fā)生代謝性藥物一藥物相互作用。 在使用本品之前應(yīng)避免使用全身性皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑，因?yàn)檫@

17、些藥物可能會(huì)影響本品的藥效學(xué)活性及療效。但在本 身品開始給藥后，可使用全身性皮質(zhì)類固醇或其他免疫制劑治療免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)（參見注意事項(xiàng)）。藥物過量尚無關(guān)于帕博利珠單抗過量的信息。如果發(fā)生藥物過量，必須密切監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)的癥狀或體征，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。臨床試驗(yàn)國外臨床試驗(yàn) 黑色素瘤 KEYNOTE-002：在既往接受過pilimumab治療的黑色素瘤患者進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn) 在既往接受過pilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中開展多中心、對(duì)照、I期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE002），評(píng)價(jià)帕博利珠單抗單藥治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者BRAFV600突變?yōu)殛栃?，則需使用過BRAF或M

18、EK抑制劑治療。將患者隨機(jī)分組（1：1：1），接受帕博利珠單抗2mgkg（n180）或10mgkg（n181）每3周1次或研究者選擇的化療（n179；包括達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、卡鉑、紫杉醇或卡鉑紫杉醇）。按ECOG體能狀態(tài)（0或1）、LDH水平（正常或升高10ULN）和BRAFV600突變狀態(tài)（野生型W或突變型）進(jìn)行分層隨機(jī)分組。試驗(yàn)包括出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素痛患者、對(duì)兩劑或兩劑以上Ipilimumab（3mgkg）及BRAF或MEK抑制劑（若BRAFV600突變陽性）耐藥的患者以及最后一劑Ipilimumab用藥后24周內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。 患者接受帕博利珠單抗治療直至出現(xiàn)疾病

19、進(jìn)展或不可接受毒性。首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展的臨床穩(wěn)定患者可繼續(xù)接受治療，直到疾病進(jìn)展被確認(rèn)。在第12周，然后在48周期內(nèi)每6周一次，之后每12周一次進(jìn)行腫瘤狀態(tài)評(píng)估。按計(jì)劃完成首次疾病評(píng)估后，化療組患者如果被獨(dú)立的中心影像學(xué)確認(rèn)為疾病進(jìn)展，可以采用雙盲方式交又并接受帕博利珠單抗2mg/kg或10mg/kg每 3周1次治療。 在540例患者中，61為男性，43年嶺65歲（中位年齡為62歲范圍15891），98為白人。82為M1c期患者，17 （92540）患者存在腦轉(zhuǎn)移，43（23540）患者存在肝轉(zhuǎn)移，73患者針對(duì)晚期黑色素瘤至少進(jìn)行過2次和32患者至少接受過3次既往全身性治療、45患者的ECOG體

20、能狀況評(píng)分為1，40患者LDH升高，23患者存在BRAF突變。54.4患者是PDL1表達(dá)陽性。 臨床病理類型包括皮膚型（肢端、非肢端）及原發(fā)灶不明型共為976，粘膜型為24，未入組眼黑色素瘤。因?yàn)榕R床 研究中未收集具體臨床病理類型信息，參考流行病學(xué)數(shù)據(jù)，西方人惡性黑色素瘤中皮膚型（非肢端）約占95以上，皮膚型 （肢端）約占5，粘膜型約占12。 主要有效性結(jié)局指標(biāo)為由獨(dú)立影像學(xué)和腫瘤學(xué)評(píng)估(IRO)使用RECIST1.1版評(píng)價(jià)的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。次要有效性結(jié)局指標(biāo)為ORR(客觀緩解率)和緩解持續(xù)時(shí)間。表3總結(jié)了既往接受過lpilimumab治療患者的關(guān)鍵有效性結(jié)果，PFS

21、的Kaplan-Meier曲線見圖1。兩個(gè)帕博利珠單抗組的PFS均優(yōu)效于化療組，兩種帕博利珠單抗劑量組間沒有差異。未對(duì)可能存在的交叉混淆作用進(jìn)行調(diào)整，最終OS分析帕博利珠單抗組與化療組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。隨機(jī)分配到化療組的患者中，有55患者交叉接受帕博利珠單抗治療。 KEYNOTE-001:在既往接受過pilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中的開放性研究 在一項(xiàng)非對(duì)照、開放性研究(KEYNOTE-001)中對(duì)帕博利珠單抗治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性進(jìn)行了研究。既往接受過lpilimumab治療的2mg/kg帕博利珠單抗治療組89例患者中，53為男性，33年齡65歲，中位年齡為59歲(范圍

22、為18-88歲)。除2例患者外均為白人。84為M1c期患者，8患者具有腦轉(zhuǎn)移病史。70患者針對(duì)晚期黑色素瘤至少進(jìn)行過2次和35患者至少接受過3次全身性治療。13的患者存在BRAF突變。所有BRAF突變腫瘤患者均接受過BRAF抑制劑治療。65.2患者是PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型(肢端和非肢端型)為71.9，粘膜型為7.9，原發(fā)灶不明型為18.0，眼黑色素瘤為2.2。 主要有效性結(jié)局指標(biāo)為獨(dú)立審評(píng)委員會(huì)使用RECIST1.1版評(píng)價(jià)的ORR(客觀緩解率)。次要療效結(jié)局指標(biāo)為疾病控制率(DCR;包括完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定)、緩解持續(xù)時(shí)間、PFS和OS。每12周進(jìn)行一次腫瘤緩解評(píng)估。表

23、4總結(jié)了既往未接受過lpilimumab治療的患者，在接受帕博利珠單抗治療，并完成最短30個(gè)月隨訪的關(guān)鍵有效性數(shù)據(jù)。 亞組人群分析 黑色素瘤的BRAF突變狀態(tài) 在KEYNOTE-002最終分析時(shí)，對(duì)BRAF野生型(n=:414;77)，或之前接受過BRAF抑制劑治療的BRAF突變患者(n=126;23)進(jìn)行了-項(xiàng)亞組分析?？偨Y(jié)見表5。 黑色素瘤的PD-L1表達(dá)狀態(tài) 在KEYNOTE-002最終分析時(shí)，對(duì)PD-L1陽性(腫瘤細(xì)胞及腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞中PD-_L1表達(dá)1)和PD-L1陰性的患者進(jìn)行了一項(xiàng)亞組分析。采用22C3抗PD-L1抗體和免疫組織化學(xué)測(cè)定法對(duì)PD-L1表達(dá)進(jìn)行了回顧性檢測(cè)。在可進(jìn)

24、行PD-L1表達(dá)評(píng)價(jià)的患者中(79)，69(n=294)為PD-L1陽性，31(n=134)為PD-L1陰性。表6總結(jié)了依據(jù)PD-L1表達(dá)狀態(tài)的有效性結(jié)果。 眼黑色素瘤 KEYNOTE-001研究中入組了20例眼黑色素瘤患者，無客觀緩解病例，6例患者疾病穩(wěn)定。 粘膜型黑色素瘤 匯總KEYNOTE-001及KEYNOTE-002研究中帕博利珠單抗治療所有劑量組并且既往接受lpilimumab治療的粘膜型黑色素瘤受試者共30例，ORR為16.7(5/30例)。 中國臨床試驗(yàn) KEYNOTE-151:經(jīng)治黑色素自患者中的開放性研究 KEYNOTE-151研究為一項(xiàng)在既往接受過一種全身性治療的中國局部

25、晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的多中心、非對(duì)照、lb期臨床研究，用于評(píng)估帕博利珠單抗的安全性和有效性。入組患者接受帕博利珠單抗2mg/kg、每3周給藥一次。該研究入組了ECOG體能狀體評(píng)分為0或1，18歲或以，上的患者。BRAFV600E突變陽性黑色素瘤患者不要求既往接受過BRAF抑制劑治療。 患者接受帕博利珠單抗治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。出現(xiàn)疾病進(jìn)展最初證據(jù)的臨床穩(wěn)定患者可持續(xù)接受治療，直至在至少4周后證實(shí)疾病進(jìn)展。在首劑研究藥物治療后12周評(píng)估腫瘤狀態(tài)，然后每6周評(píng)估一次，直至第48周，之后每12周評(píng)估一-次。 KEYNOTE-151研究中接受至少-劑帕博利珠單抗給藥的103

26、名患者中，57.3為女性，81.6患者65歲(中位年齡為52歲范圍22-77歲),所有患者均為中國人。所有103名患者既往均只接受過一種全身性療法，包括化療(68.9)、lpilimumab(16.5)、BRAF/MEK抑制劑(2.9)等。53.4患者具有M1C期疾病，1.9患者具有腦轉(zhuǎn)移病史，25.2有肝轉(zhuǎn)移，56.3患者的ECOGPS為1，32.0患者具有基線時(shí)LDH升高，19.4患者報(bào)告有BRAF突變，51.5的患者為PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型(非肢端)為39.8，皮膚型(肢端)為37.9，粘膜型為14.6、原發(fā)部位不明型為7.8。 未入組眼黑色素瘤。 主要有效性結(jié)局評(píng)價(jià)終點(diǎn)

27、為盲態(tài)獨(dú)立中心審查(BICR)采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1評(píng)估的ORR。次要有效性結(jié)局評(píng)價(jià)終點(diǎn)為DOR和PFS(根據(jù)RECIST1.1和irRECIST進(jìn)行的BICR評(píng)估)、ORR(根據(jù)irRECIST進(jìn)行的BICR評(píng)估)和總生存期(OS)。表7總結(jié)了關(guān)鍵有效性結(jié)果。 亞組人群分析 按照BRAF突變狀態(tài)分析:81例受試者為BRAF野生型，ORR為17.3(95Cl:9.8，27.3);20例受試者為BRAF突變型，ORR為15.0(95Cl:3.2，37.9);1例受試者狀態(tài)未知。 按照PD-L1表達(dá)狀態(tài)分析:采用免疫組化法，利用22C3抗體檢測(cè)PD-L1表達(dá)，52例受試者為PD

28、-L1陽性，ORR為21.2(95Cl:11.1，34.7);45例受試者為PD-L1陰性，ORR為13.3(95Cl:5.1，26.8);5例受試者PD-L1狀態(tài)未知。 按照臨床病理類型分析:BICR根據(jù)RECIST1.1評(píng)估的經(jīng)確認(rèn)的ORR分別為:皮膚型(非肢端型)為19.5(8/41例;95CI:8.8，34.9)，皮膚型(肢端型)為15.8(6/38例;95Cl:6.0，31.3)，粘膜型13.3(2/15例;95Cl:1.7，40.5)，原發(fā)部位不明型12.5(1/8例;95Cl:0.3,52.7)。藥理毒理臨床藥理學(xué) 作用機(jī)制 T細(xì)胞表達(dá)的PD1受體與其配體PDL1、PDL2結(jié)合，

29、可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD1配體 上調(diào)，通過這個(gè)通路信號(hào)傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。帕博利珠單抗是一種可與PD1受體結(jié)合的單克隆抗體，可阻斷PD1與PDL1、PDL2的相互作用，解除PD1通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，包括抗腫瘤免疫應(yīng)答。在同源小鼠腫痛模型中，阻斷PD1活性可抑制腫瘤生長。 藥效學(xué) 根據(jù)劑量暴療效和安全性關(guān)系，在黑色素瘤或非小細(xì)胞肺癌患者中，帕博利珠單抗200mg或2mgkg每3周1次在療效和安全性方面沒有臨床顯菩差異。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展帕博利珠單抗遺傳毒性研究。 生殖毒性 尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴1個(gè)月和3個(gè)月重復(fù)給藥毒

30、性試驗(yàn)中，帕博利珠單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動(dòng)物尚未性成熟。 通過保持母體對(duì)胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD1PDL1通路的主要功能之。阻斷妊娠嚙齒類動(dòng)物模型的PDL1信號(hào)通路可破壞母體對(duì)胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括流產(chǎn)或死胎的比例增加。子代未出現(xiàn)與阻斷PD1信號(hào)通路相關(guān)的畸形。PD1基因敲除的小鼠出現(xiàn)免疫介導(dǎo)紊亂。基于帕博利珠單抗的作用機(jī)制，胎仔暴露于帕博利珠單抗可増加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)。 致癌性 尚未開展帕博利珠單抗致癌性研究 其他毒性 在動(dòng)物模型中，抑制PD1信號(hào)通路可増加一些感染的嚴(yán)重程度和増

31、強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分技桿菌的PD1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)増加有關(guān)PD基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣暉低。自然感染慢性乙肝病毒的黑猩猩給予帕博利珠單抗，血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶明顯升高，該變化停藥后仍維持至少1個(gè)月。藥代動(dòng)力學(xué)國外患者數(shù)據(jù) 在2993例患有轉(zhuǎn)移性或無法切除黑色素、非小細(xì)胞肺癌及腫瘤患者對(duì)每2周或3周1次給藥帕博利珠單抗110mg/kg的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。 吸收 帕博利珠單抗采用靜脈途徑給藥，因此生物利用迅速且完全。 分布 帕博利珠單抗在穩(wěn)態(tài)下的分布容積較?。?.5L；CV：20

32、），這與在血管外分布有限相一致。正如對(duì)抗體的預(yù)期，帕博 利珠單抗不以特殊方式與血漿蛋白結(jié)合。 生物轉(zhuǎn)化 清除 帕博利珠單抗的全身清除率為0.2L/天（CV：37）?消除半衰期（t1/2）為25天（CV：38）。 線性/非線性 在有效劑量范國內(nèi)，以博利珠單抗峰濃度（Cmx）或血漿濃度一時(shí)間曲線下面積（AUC）表示的暴露量隨給藥劑量成比例增加。帕博利珠單抗重復(fù)給藥的清除率與時(shí)間無關(guān)，每3周1次給藥的全身蓄積約為21倍。到第18周時(shí)，帕博利珠單抗接近穩(wěn)態(tài)濃度。按每3周1次給藥2mg/kg或20mg，第18周的中位穩(wěn)態(tài)谷濃度（Cmin）分別約為21ug/mL和28ug/mL。按每3周1次 給藥2mgkg或200mg，中位3周的血漿濃度時(shí)間曲線下面積AUC03周）分別為658ug.dayml和876ug.dayml， 特殊人群 在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中評(píng)估了各種協(xié)變量對(duì)帕博利珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)的影響。以下因素對(duì)于帕利珠單抗的清除