惡性黑色素瘤的治療

1、惡性黑色素瘤的治療概    述惡性黑色素瘤(Malignant melanoma)是發(fā)生于來源于神經(jīng)嵴的黑素細(xì)胞的惡性腫瘤。最常發(fā)生于皮膚，也可發(fā)生于口腔、消化道、生殖系統(tǒng)的粘膜，眼球的睫狀體、虹膜、脈絡(luò)膜，腦膜的脈絡(luò)膜等處。約90的惡性黑色素瘤發(fā)生于皮膚，如能早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期正確治療，很多病人可以治愈。但本病惡性程度高，對腫瘤的直接刺激可引起腫瘤轉(zhuǎn)移，易于發(fā)生血行播散，預(yù)后差。 一、發(fā)病情況      惡性黑色素瘤好發(fā)于白色人種，在我國和日本的發(fā)病率較低。其發(fā)病率占全部惡性腫瘤的13，呈逐漸上升趨勢，在過去的40-

2、50年間其發(fā)病率每10-15年便增加一倍。除女性肺癌外，沒有一種腫瘤有如此快的增長速度。其死亡率每年呈5遞增。澳大利亞的昆士蘭地區(qū)和美國西南部地區(qū)是惡性黑色素瘤高發(fā)地區(qū)。惡性黑色素瘤好發(fā)于成年人，中位就診年齡為5055歲，男女性別比為1：1，男性者多發(fā)生于軀干和頭頸部，女性者多發(fā)生于肢體上。惡性黑色素瘤的確切病因尚不清楚。日光(紫外線B)是一個重要的環(huán)境因素。就宿主而言，原先的病損(如發(fā)育不良痣、良性痣)、皮膚表型(藍(lán)眼睛、紅色或金色頭發(fā))、太陽灼傷引起水泡的病史(尤其在兒童期)、過度暴露于日光下、惡性黑色素瘤家族史及個人惡性黑色素瘤史是發(fā)生惡性黑色素瘤的重要危險因素。特殊基因的突變(尤其是C

3、DKN2Ap16)在家族性惡性黑色素瘤中起重要作用。    二、病理特征    皮膚惡性黑色素瘤主要有以下4種病理類型：淺表播散型，約占70；結(jié)節(jié)型，約占15，預(yù)后最差；雀斑樣型，約占10，預(yù)后最好；肢端雀斑樣型，約占3一5。    由于惡性黑色素瘤的浸潤深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、手術(shù)治愈率密切相關(guān)，為了正確估計預(yù)后，1969年Clark等提出了鏡下腫瘤浸潤深度的檢測方法，將其分為5度：I度：腫瘤局限于表皮的基底膜內(nèi)(原位惡性黑色素瘤)；度：腫瘤侵及真皮乳頭層，但未達(dá)真皮乳頭與網(wǎng)狀層交界；度：腫瘤侵滿真皮乳頭層

4、并在其內(nèi)擴(kuò)展，但未超出真皮網(wǎng)狀層；度：腫瘤穿透真皮網(wǎng)狀層，但未達(dá)皮下組織；V度：腫瘤侵達(dá)皮下組織。    1970年Breslow提出用目鏡測微器直接測量腫瘤厚度來估計預(yù)后的方法，將腫瘤厚度分為0.75mm、0.761.50ram、1.514.00mm、>400ram幾檔。由于Clar的浸潤深度檢測法帶有一定的主觀性，而Breslow的厚度檢測法比較客觀，因此后者較受推崇。    三、鑒別診斷    惡性黑色素瘤約60是由黑痣惡變來的。將惡性黑色素瘤與各種痣，尤其是發(fā)育不良痣，鑒別開來是有一定難度的

5、。原先應(yīng)用的ABCD征象現(xiàn)可擴(kuò)展為ABCDEF征象：痣的不對稱性(Asymmetry)、邊緣(Border)不規(guī)則、顏色(Colour)變化、直徑(Diameter)大于6ram、演變(Evolu·tion)(臨床改變)和危險因素(risk Factor)(金發(fā)、皮膚白皙、發(fā)育不良痣綜合征、痣數(shù)量多等)。    惡性黑色素瘤臨床主要轉(zhuǎn)移部位為皮膚、皮下組織、淋巴結(jié)、肺臟、肝臟、腦、骨等。    四、分  期    目前臨床上常用的美國癌癥協(xié)會(AJCC)制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)是在clar

6、k和Bresl0W標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上建立起來的，并隨臨床經(jīng)驗(yàn)的積累進(jìn)行逐步調(diào)整。1.TNM分期：(UICC,1997)T原發(fā)腫瘤（在手術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果評定）PTX原發(fā)腫瘤不能確定（原發(fā)腫瘤切除而未作病理檢查者）PT0未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤PTis原位黑色素瘤（clark 級）（非典型黑色細(xì)胞增生，產(chǎn)生黑色素細(xì)胞間變，但無侵襲性惡性病變）PT1腫瘤厚度0.75mm，侵犯真皮乳頭層（clark 級）PT2腫瘤厚度0.75-1.5mm和/或侵犯真皮乳頭層，網(wǎng)狀層的交界處。PT3腫瘤厚度1.5-4.0mm和/或侵犯網(wǎng)狀層（clark 級）PT3a腫瘤厚度1.5-3mmPT3b腫瘤厚度3-4mmPT3a腫瘤厚度>

7、;4mm和/ 或侵犯皮下組織（clark 級）和/或在原發(fā)腫瘤周圍2cm內(nèi)有位性病灶PT4a腫瘤厚度>4mm和/或侵犯皮下組織，PT4b在原發(fā)腫瘤周圍內(nèi)有位性病灶注：當(dāng)腫瘤厚度與clark分級不相符時則根據(jù)發(fā)現(xiàn)較差的PT分級N區(qū)域淋巴結(jié)Nx對區(qū)域淋巴結(jié)不能確定N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1任何區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最大直徑3cmN2任何區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最大直徑>3cm和/或原發(fā)腫瘤與區(qū)域淋巴結(jié)間有轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)N2a區(qū)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最大直徑>3cmN2b原發(fā)腫瘤與區(qū)域淋巴結(jié)間有轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)N2c上兩者同時存在注:原發(fā)腫瘤域淋巴結(jié)間有轉(zhuǎn)移是指在原發(fā)腫瘤周圍2cm以外，但未超越區(qū)域淋巴結(jié)的皮膚或皮下組織的轉(zhuǎn)

8、移 M遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移MX對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不能確定M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a有皮下或皮下組織轉(zhuǎn)移M1b內(nèi)臟轉(zhuǎn)移2.臨床分期期   PT1  N0   M0期   PT3  N0   M0期   PT4  N0   M0任何T  N1-2  M0 期  任何T 任何  NM1五、治療原則與策略    (一)外科治療手術(shù)是惡性黑色素瘤的主要治療手段。因本病的惡性程度高

9、，易于轉(zhuǎn)移，故當(dāng)臨床懷疑為惡性黑色素瘤時，不要直接在腫瘤部位做局部活檢，而應(yīng)將整個原發(fā)病灶連同周O510cm的正常皮膚和皮下脂肪整塊切除，因?yàn)槿魏未碳ぞ芤鹉[瘤發(fā)展和播散。如果病理證實(shí)為黑色素瘤，應(yīng)盡快酌情補(bǔ)充廣泛切除，手術(shù)切緣的寬度取決于原發(fā)腫瘤的浸潤深度。1992年NIH基于前瞻性研究的結(jié)果推薦手術(shù)邊緣的寬度NIIt推薦的原發(fā)黑色素瘤切除邊緣原位惡性黑色素瘤    0.5<1O                11.

10、0                  1-21.0-2.0              2>4O                2-4但目前的趨勢

11、是手術(shù)邊緣越來越小，以減少植皮的需要。國內(nèi)目前對病期較晚者的手術(shù)范圍仍較大。對期病人有肺臟、胃腸道、骨或腦的單發(fā)轉(zhuǎn)移灶者可進(jìn)行姑息性切除，有時可獲得較好的長期生存。區(qū)域淋巴結(jié)清掃是一項(xiàng)有效的分期措施。但在I、期病人，預(yù)防性、治療性淋巴結(jié)清掃術(shù)作用甚微，多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)并未顯示出對生存有何益處。但研究提示：淋巴造影或前哨淋巴結(jié)活檢對腫瘤中等厚度及有隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可能有效，若發(fā)現(xiàn)異常則進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃可能對預(yù)后有益。對期病人則需進(jìn)行治療性區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，雖無隨機(jī)分組研究證實(shí)此方法是否可以改善生存，但回顧性資料顯示治療性淋巴結(jié)清掃術(shù)的姑息作用是肯定的。對期病人有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者需進(jìn)行姑息性區(qū)

12、域淋巴結(jié)清掃術(shù)。(二)放射治療惡性黑色素瘤對放射治療不敏感。但分次大劑量放療與傳統(tǒng)的每周5次，每次2Gy放療方式相比有較好療效。因此當(dāng)病變位于放射耐受組織時可考慮放療。對I、期病人，除病人拒絕手術(shù)或一般狀況差不能手術(shù)外，極少用放療治療原發(fā)灶，而且根治術(shù)后不需進(jìn)行術(shù)后放療。對病變位于頭面部且病變厚或年齡小，因手術(shù)可極大影響面容而拒絕手術(shù)的病人，可考慮放療。對不能手術(shù)的局部晚期、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的惡性黑色素瘤病變也可進(jìn)行放療，尤其適用于有骨轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移者。此外，快中子治療也是一種有效的治療方法。(三)化學(xué)治療惡性黑色素瘤對化療藥物不太敏感。單藥治療晚期惡性黑色素瘤有效率多不超過2023藥聯(lián)合有效率有不同

13、程度的提高?；熤饕鳛槠诓∪诵g(shù)后輔助治療和期病人的姑息性治療手段，可單獨(dú)應(yīng)用或與細(xì)胞因子聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)行生物化學(xué)治療。(四)生物治療少數(shù)惡性黑色素瘤可以自然消退，使人們想到免疫機(jī)制的作用。生物治療就是通過調(diào)動機(jī)體的免疫能力，發(fā)揮殺滅體內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞的作用。主要分為細(xì)胞因子、繼承性細(xì)胞免疫、單克隆抗體及其偶聯(lián)物和腫瘤疫苗四種。常用的細(xì)胞因子是干擾素(IFN)和白介素-2(IL-2)，主要用于、期病人的術(shù)后輔助治療和期病人的姑息性治療。(五)生物化學(xué)治療化學(xué)免疫治療近年來人們對免疫治療和細(xì)胞毒藥物化療聯(lián)合治療黑色素瘤進(jìn)行了較多研究，取得較為令人滿意的效果。二者進(jìn)行合理聯(lián)合的原因主要有：據(jù)報道，化療

14、與免疫治療有協(xié)同作用或相加作用；兩者作用機(jī)制不同，毒性不相疊加，而且不產(chǎn)生交叉耐藥。綜上所述，根據(jù)惡性黑色素瘤的分期治療原則分為：原位癌：距腫瘤邊緣O.5-1cm切除腫瘤，保證鏡下切緣陰性，不作淋巴結(jié)清掃及其他輔助治療。I期：T1距腫瘤邊緣1cm根治性切除，T2切緣需更寬，但不超過2cm，不需要作選擇性淋巴結(jié)清掃，可進(jìn)行淋巴造影或前哨淋巴結(jié)活檢，不作其他輔助治療。期：T3距腫瘤邊緣3 cm根治性切除，作預(yù)防性淋巴結(jié)清掃或淋巴造影或前哨淋巴結(jié)活檢，作生物治療或化療。期：距腫瘤邊緣35cm根治性切除，作根治性淋巴結(jié)清掃和生物治療，國內(nèi)多推薦作術(shù)后化療。期：以化療和生物治療為主，可進(jìn)行局部放療和減癥

15、手術(shù)，單發(fā)轉(zhuǎn)移灶者可進(jìn)行姑息性切除。六、藥物治療與綜合治療的關(guān)系    黑色素瘤惡性程度高，對原位癌及I期病人單行手術(shù)治療即可，對期及期以上的病人需進(jìn)行綜合治療。黑色素瘤的藥物治療包括生物治療、化學(xué)治療和生物化學(xué)治療。生物治療尤其是細(xì)胞因子治療，作為術(shù)后輔助治療或期病人的姑息治療方式，可提高總有效率，在某些病人可延長無病生存期和總生存期。化療主要用于轉(zhuǎn)移性(期)黑色素瘤的治療，可單獨(dú)應(yīng)用，也可與其他治療方式(如姑息性腫瘤切除、放療和生物治療)聯(lián)合，以提高療效。對部分病變局限于肢體的病人可應(yīng)用化療藥物進(jìn)行隔離肢體灌注，以提高局部控制率。生物治療與化療合理結(jié)合形成的生

16、物化學(xué)治療在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療中也有較好療效。七、藥物治療新進(jìn)展(一)替莫唑胺(Temozolomide)    Temozolomide是一種新型的烷化劑，通過與DTIC相似的機(jī)制發(fā)揮作用。Temozolomide口服后100被吸收，并可靜脈應(yīng)用，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為MTIC(DTIC的活性代謝產(chǎn)物)。與DTIC相比，Temozolomide可通過血腦屏障，因此對腦轉(zhuǎn)移病變有效。最近的隨機(jī)試驗(yàn)比較發(fā)現(xiàn)：晚期惡性黑色素瘤病人應(yīng)用DTIC和Temozolomide治療對生存的影響并無差異。但在應(yīng)用Temozolomide過程中或之后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率有減低趨勢。期臨床試驗(yàn)顯示

17、總生存率22，包括5CR，對腦轉(zhuǎn)移者有效。多次給藥或每日給藥可克服耐藥機(jī)制。Temozolomide用于期惡性黑色素瘤病人，尤其是伴有腦轉(zhuǎn)移者。具體用法用量為150mg(m²·d)，口服第15天，若無明顯骨髓抑制毒性在第22天提高劑量至200mg(m²·d)，口服5天，以后每28天一個周期繼續(xù)口服，直到無效或毒性不能耐受。該藥耐受性良好，可有3-4度骨髓抑制，用藥過程中需監(jiān)測血象。目前正在進(jìn)行多項(xiàng)Temozolomide聯(lián)合其他化療藥物和或細(xì)胞因子的方案的臨床試驗(yàn)。(二)紫杉類藥物    紫杉醇、多西紫杉醇是目前研究較多的抗

18、微管解聚藥物。在小型期臨床試驗(yàn)中顯示抗惡性黑色素瘤活性，有效率低于20。一項(xiàng)紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的期臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用紫杉醇175mgm。靜脈滴注3小時，卡鉑劑量為AUC 7、5，靜脈滴注30分鐘，有效率20。另一項(xiàng)多西紫杉醇與DTIC聯(lián)合作為一線方案治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的期臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用多西紫杉醇80mgm²。靜脈滴注1小時，第1天，DTIC400mg/m2靜脈滴注45分鐘，第2、3天，每21天為一周期，共6個周期。有效率24。合理用藥           

19、60;                                         一、單藥化療    對播散性惡性黑色素瘤早年曾試用各種烷化劑治療，但療效均不明顯，

20、僅CTX和L-PAM稍有效(有效率為15和16)。亞硝脲類藥物中BCNU的單藥有效率為18，Me-CCNU為17，CCNU為13，新藥福莫司汀(Fotemustine)單藥有效率20-25，CR率為5-8?？勾x藥基本無效?？股刂蠨ACT稍有效，有效率為17。植物藥中長春堿類藥物VLB和VDS有效率約15，因其骨髓抑制較輕，較常用于聯(lián)合化療方案。其他類藥物中DTIC療效較好，其單藥有效率為20左右，緩解期3-6個月，是惡性黑色素瘤治療的首選藥物；CDDP單藥劑量100mg/m²時，有效率20，但與其他化療藥物聯(lián)合可以增加療效；CBP400mgm²靜脈滴注，每4周重復(fù)，有效

21、率19，中位緩解期5個月。曾有報道1246的惡性黑色素瘤患者腫瘤組織內(nèi)有雌激素受體，遂臨床應(yīng)用他莫昔芬(TAM)治療，最初報道應(yīng)用TAM每日2040mg，有效率為15，但后來報道的有效率較低，現(xiàn)多與其他化療藥合并應(yīng)用。DTIC單藥方案【臨床應(yīng)用】適應(yīng)證：、期惡性黑色素瘤。劑量與用法：(1)850-1000mgH12靜脈滴注，第l天，2128天重復(fù)。(2)250mg(m²·d)  靜脈滴注，第15天，2l天重復(fù)。    【不良反應(yīng)與防治】  該藥應(yīng)用過程中胃腸道反應(yīng)較常見，多為I、度，給予對癥止吐治療多能緩解；骨髓抑制作用中等

22、，一般在用藥后2-3周血象下降，第45周可恢復(fù)正常，必要時可應(yīng)用集落刺激因子治療；注射部位血管有刺激性反應(yīng)，滴注速度不宜太快；可出現(xiàn)流感樣癥狀，如周身不適、高熱、肌肉疼痛；偶見肝腎功能損害。    【注意事項(xiàng)】  該藥物對光和熱極不穩(wěn)定，需在使用前臨時配制，藥物溶液保存及靜脈滴注時應(yīng)注意避光。防止藥物外滲以免刺激局部組織。有肝腎功能障礙、合并感染者、孕婦、哺乳期婦女和兒童應(yīng)慎用。    【臨床評價】DTIC是臨床研究最多的一種治療惡性黑色素瘤的單藥。是美國FDA批準(zhǔn)的唯一一種可單藥用于黑色素瘤治療的藥物。它是一種非典型烷化劑

23、，只能靜脈給藥，在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物MTIC。其治療有效率高達(dá)20。對有皮膚、皮下組織及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者更有效，對內(nèi)臟轉(zhuǎn)移效果較差。持續(xù)治療患者的中位有效期約為6個月。CR較少，并僅限于有皮下組織及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。用DTIC治療的晚期惡性黑色素瘤病人5年生存率2。        二、聯(lián)合化療方案DVP方案(又稱CVD方案)    【臨床應(yīng)用】適應(yīng)證：、期惡性黑色素瘤。    劑量與用法：    (1)DTIC 250ms(m²&#

24、183;d)  靜滴，第15天    VDS 3mgm²靜滴，第1天    DDP 100m/m²靜滴，第1天21天重復(fù)。(2)DTIC 800mgm²靜滴，第1天    VLB 15mg(m²·d)  靜滴，第1至4天DDP 50mg(m²·d)  靜滴，第1至3天    2l天重復(fù)?！静涣挤磻?yīng)與防治】該方案的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少和貧血。因高劑量順鉑的胃腸

25、道反應(yīng)較大，因此應(yīng)用過程中需加強(qiáng)止吐治療。中性粒細(xì)胞減少多不嚴(yán)重，必要時可應(yīng)用G-CSF治療。貧血發(fā)生的幾率雖較低，但有時需輸血治療?！咀⒁馐马?xiàng)】每周期治療前均需查血常規(guī)、肝腎功能。因DDP的用量較大，需給予相應(yīng)的水化利尿，當(dāng)日記出入量，避免。腎毒性，具體見前面相應(yīng)章節(jié)。VLB靜脈用藥時避免陽光直接照射，漏于血管外必須及時處理，以免發(fā)生局部組織壞死。DTIC應(yīng)用中的注意事項(xiàng)同前述。    【臨床評價】DTIC、長春堿類藥物和順鉑聯(lián)合是黑色素瘤治療中常用的方案，有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的評價，其用藥劑量也不盡相同。據(jù)報道此三藥聯(lián)合的有效率為2445。近年來有多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)對

26、DTIC單藥與多藥聯(lián)合方案進(jìn)行比較，結(jié)果不總是顯示聯(lián)合方案有效率高于DTIC單藥方案。因此聯(lián)合化療的意義尚有待于進(jìn)一步的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)的證實(shí)。BOLD方案【臨床應(yīng)用】適應(yīng)證：、期惡性黑色素瘤。劑量與用法：    BLM 25m/d靜滴，第1、4天VCR lmg(m²·d)  靜滴，第l、4天   CCNU 80m/m²口服，第1天DTIC 200mg(m²·d)  靜滴，第15天    28天重復(fù)。    【不良

27、反應(yīng)與防治】該方案的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱和皮膚色素沉著。洛莫司汀可引起胃腸道反應(yīng)，預(yù)先服用鎮(zhèn)靜劑、止吐劑或于睡前服用可防止嘔吐。洛莫司汀用藥后46周可出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減少，必要時可應(yīng)用G-CSF、GM-CSF治療。博萊霉素應(yīng)用時約有三分之一病人可能發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)，多于給藥后35小時發(fā)生，體溫一般38左右，常于幾小時后自行消退，也可于用BLM前1小時口服吲哚美辛25m和地塞米松5mg，能減輕發(fā)熱反應(yīng)。    【注意事項(xiàng)】  BLM可引起肺纖維化，故對肺功能差或肺部放療病人應(yīng)慎用或不用。對BLM引起高熱，經(jīng)預(yù)防給藥無效者需停用此藥。

28、洛莫司汀有延遲性骨髓抑制作用，每周期化療前必須查血常規(guī)。DTIC應(yīng)用中的注意事項(xiàng)同前述。【臨床評價】  該治療方案研究較早，但隨后進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)并未能證實(shí)此結(jié)果，有效率降至420。因此目前臨床上此方案應(yīng)用較少。FDV方案    【臨床應(yīng)用】    適應(yīng)證：、期惡性黑色素瘤。    劑量與用法：    FTM  100mg(m²·d)  靜滴，第1、8天    DTIC 450m(m²&

29、#183;d)  靜滴，第14、15天    VDS  3mg(m²·d)    靜滴，第14、15天    28天重復(fù)。    【不良反應(yīng)與防治】該方案的主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、注射局部靜脈炎和一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。胃腸道反應(yīng)多不嚴(yán)重，對癥止吐治療多可緩解。化療后發(fā)生一度白細(xì)胞減少、血小板減少者約占40，需應(yīng)用G-CSF、GM-CSF治療。    【注意事項(xiàng)】  福莫司汀的

30、劑量限制性毒性為遲發(fā)性血液學(xué)毒性，因此用藥前及用藥后需注意血象變化。    【臨床評價】福莫司汀是治療黑色素瘤的較新藥物，在歐美應(yīng)用較多。一項(xiàng)多中心期試驗(yàn)中，用福莫司汀單藥治療153例晚期黑色素瘤病人，CR3例，PR34例，有效率24.2，在初治病人中有效率達(dá)30。此外，在有腦轉(zhuǎn)移的病人中該藥也有效，這支持了臨床前研究中顯示的福莫司汀可迅速通過血腦屏障的現(xiàn)象。Khayat等應(yīng)用FDV方案治療39例病人，有效率43，中位緩解期32周，其中非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者有效率52，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者31。CBDT(Dartmouth)方案【臨床應(yīng)用】    適應(yīng)證

31、：、期惡性黑色素瘤。劑量與用法：DDP  25mg(m²·d)  靜滴，第13天BCNU  150mgm²   靜滴，第1天(隔一周期用一次)DTIC  220mg(m²·d)  靜滴，第13天TAM lOmg    每天兩次口服，第121天    2l天重復(fù)。    【不良反應(yīng)與防治】  該方案的主要不良反應(yīng)為輕到中度的骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少和血小板減少)，中度的惡心、嘔吐

32、，尤其是每周期化療的第一天。需相應(yīng)給與G-CSF、GMCSF治療和止吐治療。    【注意事項(xiàng)】  有文獻(xiàn)報道應(yīng)用此方案治療中，有病人死于呼吸衰竭，可能與BCNU引起的肺毒性有關(guān)。尚有應(yīng)用此方案發(fā)生深靜脈血栓和肺栓塞的報道，考慮與他莫昔芬有關(guān)。用藥過程中需引起注意。    【臨床評價】  該方案是應(yīng)用較多的含他莫昔芬的化療方案。經(jīng)DelPrete首次報告總有效率達(dá)55后，幾個期臨床試驗(yàn)共觀察141名病人，有效率為46(38一54)。其中CR率為11(617)，引起廣泛的注意。但近些年來來自幾項(xiàng)大型臨床研究的結(jié)果并未

33、能重復(fù)出以往的較高有效率。有人在克隆性測試中觀察到他莫昔芬和順鉑有協(xié)同作用。其后由NCI和加拿大做的一個多中心性協(xié)作對照研究在1995年的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上報告了兩組相同的結(jié)果，加和不加他莫昔芬的有效率分別為20和21，但由于觀察標(biāo)準(zhǔn)不一樣，目前還有爭論。    三、生物治療    早年應(yīng)用卡介苗(BCG)皮膚劃痕法、瘤內(nèi)注射或口服法治療惡性黑色素瘤，它不僅可使病人體內(nèi)的淋巴細(xì)胞集中于腫瘤結(jié)節(jié)，起到對腫瘤的直接作用，還可刺激人體產(chǎn)生增強(qiáng)免疫的作用。近年多采用干擾素、白介素2等細(xì)胞因子治療。干擾素(Interferon，

34、IFN)單藥【臨床應(yīng)用】    適應(yīng)癥-期性黑色素瘤。      劑量與用法：       (1)高劑量方案：先20MU(m²·d)，靜脈滴注，每周5次，連用4周，然后改為10MU(m²·d)，皮下注射，每周3次，連用48周。    (2)低劑量方案：3MUd，皮下注射，每周3次，連用104周。    【不良反應(yīng)與防治】  據(jù)國外資料報道：高劑量IFN方案治療的毒副反

35、應(yīng)較大，約有34的病人需進(jìn)行劑量調(diào)整，14的病人因毒副反應(yīng)中止治療。另外有2例病人因肝臟毒性發(fā)生治療相關(guān)性死亡。該療法的主要不良反應(yīng)包括疲乏、發(fā)熱、抑郁、惡心、頭痛等。實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括：轉(zhuǎn)氨酶升高、中性粒細(xì)胞減少、甘油三酯升高和貧血等。    【注意事項(xiàng)】  用藥過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，根據(jù)毒副反應(yīng)及時調(diào)整IFN劑量。靜脈給藥期間，每周檢測肝功能和血細(xì)胞計數(shù)，維持給藥期間每月檢測一次。轉(zhuǎn)氨酶升高大于5倍正常值上限和或粒細(xì)胞計數(shù)低于500mm3時須及時停藥，待恢復(fù)正常時IFN減量50繼續(xù)應(yīng)用。其他減輕IFN毒副反應(yīng)的方法包括：提前應(yīng)用對乙酰氨基酚或吲哚美辛，靜

36、脈用藥期進(jìn)行靜脈補(bǔ)液，應(yīng)用抗抑郁藥，以及在維持期于夜間用藥。哌甲酯對疲乏癥狀的改善作用正在臨床研究中。        【臨床評價】  據(jù)文獻(xiàn)報道，應(yīng)用IFN-c-2a和a-2b兩者療效相似，“有效率15，CR 5，PR 10，中位生存期6-9個月。美國東部腫瘤協(xié)作組應(yīng)用高劑量方案進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究。人選287例有復(fù)發(fā)高危因素的病人，均接受根治性手術(shù)，病變厚度大于4cm且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或無論病變厚度伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，中位隨訪時間8年。接受高劑量IFNot-2b治療組中位生存時間38年，與對照組之28年相比明顯延長(P=

37、00237)，但對期病人的OS、RFS未見明顯改善(因期入選人數(shù)較少)。隨后該協(xié)作組對高劑量IFN-ot-2b組(同前)、低劑量IFN-a-2b組(3MUd，每周3次，連用104周)和觀察組進(jìn)行隨機(jī)對照研究，入選條件同前，中位隨訪時間52個月。與觀察組相比，高劑量組RFS有統(tǒng)計學(xué)意義，包括期病人，而低劑量組RFS無統(tǒng)計學(xué)意義。估計高劑量組低劑量組和觀察組的RFS分別為44、40和35。無論是低劑量組還是高劑量組與觀察組比較，0s均有受益。但綜合多家大宗臨床試驗(yàn)報道，應(yīng)用IFN-ot作為高危黑色素瘤的輔助治療，其劑量強(qiáng)度和治療持續(xù)時間尚無定論，各方案的療效尚無一致的結(jié)果證實(shí)。白介素-2(Inte

38、rleukin-2，IL-2)單藥    【臨床應(yīng)用】    適應(yīng)證：期惡性黑色素瘤。    劑量與用法：       (1)高劑量推注法：7200001Ukg，靜脈推注15分鐘以上，每8小時給藥一次，最多連用5天。    (2)持續(xù)輸注法：18×106IUm2，連續(xù)24小時靜脈輸注，共5天。    (3)“Decrescendo”方案：18×106IUm2，連續(xù)靜脈輸注6小時

39、，立即續(xù)以18×106IUm2，連續(xù)靜脈輸注12小時，立即續(xù)以18×106IUm2。連續(xù)靜脈輸注24小時，立即續(xù)以135×106IUm2，連續(xù)靜脈輸注72小時。        (4)間斷或長期皮下用藥：劑量變化較多。    【不良反應(yīng)與防治】  應(yīng)用高劑量IL-2治療中常發(fā)生低血壓(常需用升壓藥物治療)、毛細(xì)血管滲漏綜合征、腎功能不全、肝功能異常等。此時需要減低IL-2的用量，或減少給藥次數(shù)，同時進(jìn)行對癥處理。目前尚無有效措施既能減輕其毒性又不減少其用量。 

40、;   【注意事項(xiàng)】據(jù)國外資料報道：高劑量IL-2治療常產(chǎn)生多器官毒性，因此用藥過程中需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，建議該療法僅限于能提供特殊監(jiān)護(hù)的病房使用。一旦發(fā)生毒副反應(yīng)需及時減量或停藥，同時作對癥支持治療。    【臨床評價】  白介素-2(IL-2)是一種較強(qiáng)的免疫刺激劑，它直接作用于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，并通過分泌的次級細(xì)胞因子間接作用于其他多種細(xì)胞。重組IL-2被廣泛試用于晚期惡性黑色素瘤的治療中，在期病人中單藥應(yīng)用的客觀有效率可達(dá)25以上，這與目前最有效的細(xì)胞毒藥物的有效率相似。而且IL-2治療產(chǎn)生的大部分效應(yīng)持

41、續(xù)時間比細(xì)胞毒藥物的長，因此在許多國家被批準(zhǔn)用于晚期惡性黑色素瘤的治療。上述4種方案是目前被國外廣泛試用的方案，現(xiàn)均已被納入聯(lián)合治療方案中。一般而言，高劑量IL-2的有效率及緩解期均優(yōu)于低劑量IL-2或IFN。但尚無研究對以上幾種用藥方法進(jìn)行比較?；仡櫺匝芯匡@示有些因素可預(yù)測IL-2治療的反應(yīng)，如皮下病變、白斑的產(chǎn)生、初次治療后淋巴細(xì)胞增多的程度等。  P生物化療方案    【臨床應(yīng)用】        適應(yīng)證：、期惡性黑色素瘤。      

42、60; 劑量與用法：        DDP  100m/m²。    靜滴    第1天    rlL-2  18MU(m²·d)持續(xù)靜滴24小時  第3至6天、17至21天    rlFN-a 9MU(m²·d)皮下注射    每周1、3、5    28天重復(fù)。      &#