風(fēng)濕免疫性疾病臨床用藥規(guī)范之二

1、風(fēng)濕免疫性疾病臨床用藥規(guī)范之二糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕免疫病中的應(yīng)用北京協(xié)和醫(yī)院 張奉春激素通常指的是糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素的出現(xiàn)為臨床許多疾病的治療帶來曙光，解救了無數(shù)病人的生命，它的發(fā)明者也獲得了諾貝爾獎，糖皮質(zhì)激素是臨床醫(yī)生使用最廣泛的藥物之一。任何藥物都是雙刃劍，有治療疾病的一面，也有引起不良反應(yīng)的一面。由于糖皮質(zhì)激素長期特別是大量使用會造成多種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，很多人懼怕使用糖皮質(zhì)激素，因此我們必須全面理解糖皮質(zhì)激素的特性，正確使用。    一、 糖皮質(zhì)激素的來源及生理功能    糖皮質(zhì)激素是強有力的抗炎與免疫抑制

2、藥物。受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用是其經(jīng)典的作用機制，是否還有其他作用機制呢？    天然的糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）是指人體腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一種甾體激素，它在維持人體正常功能中起著無法替代的生理功能。糖皮質(zhì)激素具有調(diào)節(jié)機體代謝、處理機體應(yīng)激、抗炎和免疫抑制的作用，可以說沒有糖皮質(zhì)激素的存在人的生命也將不負(fù)存在。糖皮質(zhì)激素類藥物是指天然的或人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素的類似物。我們使用的糖皮質(zhì)激素指的就是糖皮質(zhì)激素類藥物。糖皮質(zhì)激素除了應(yīng)用于腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療外，還作為強有力的抗炎和免疫抑制藥物，廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的各個方

3、面。         二、 糖皮質(zhì)激素的作用機制    1.受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用受體相關(guān)的基因表達(dá)調(diào)控作用一直被認(rèn)為是包括GC在內(nèi)的甾體激素經(jīng)典的作用機制。GC-GR復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)以后，通過直接或間接兩種不同的方式，一方面抑制炎性基因的表達(dá)，另一方面上調(diào)抗炎基因的表達(dá)，從而達(dá)到抗炎及免疫抑制的作用。GC-GR復(fù)合物還可以上調(diào)某些蛋白的表達(dá)，包括annexin家族、核酸內(nèi)切酶、中性肽鏈內(nèi)切酶、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等。其中annexin I（即lipocortin）具有很強的抗

4、炎作用，能夠抑制磷脂酶A2，而后者是合成炎癥介質(zhì)花生四烯酸的重要催化物。    GC-GR復(fù)合物調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的方式包括直接和間接兩種：直接方式：GC-GR復(fù)合物形成后，被迅速轉(zhuǎn)運進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)又形成二聚體。該二聚體具有典型的鋅指結(jié)構(gòu)域，可以結(jié)合于DNA上的特定區(qū)域即GRE。GRE一般多位于靶基因的啟動子區(qū)或鄰近啟動子區(qū)的序列中，GC-GR復(fù)合物二聚體與GRE 的結(jié)合，可以上調(diào)或下調(diào)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。間接方式：很多細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄需要NF-B、AP-1等轉(zhuǎn)錄因子的激活，而GC-GR可通過抑制這些轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄激活作用間接實現(xiàn)其對相關(guān)蛋白表達(dá)的抑制作用。&

5、#160;  2.非基因表達(dá)調(diào)控作用    顯然，GC通過經(jīng)典的受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用而起效是需要一定時間的，但是相當(dāng)多的基礎(chǔ)研究和臨床實踐都表明，GC還存在著快速效應(yīng)。如果GC的作用均須由其特異性受體GR所介導(dǎo)，則依據(jù)經(jīng)典的受體占領(lǐng)學(xué)說，GC給藥濃度越大，占領(lǐng)的受體越多，其產(chǎn)生的效應(yīng)也越大，而當(dāng)GC濃度達(dá)到一定程度，使其受體達(dá)到飽和占領(lǐng)之后，再增加GC濃度，其效應(yīng)將不再增加。對于一個成年人，每天給予100200mg的強的松時，其體內(nèi)的cGR即可被全部占領(lǐng)。但是，臨床上大劑量激素使用的實踐表明，在超過飽和濃度之后，GC仍可產(chǎn)生額外

6、的快速而顯著的抗炎和免疫抑制作用。這可能是通過下列機制完成。(1) 受體介導(dǎo)的非基因作用細(xì)胞漿中存在著cGR。GC與cGR的結(jié)合，不僅啟動了經(jīng)典的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，而且還可以引發(fā)一系列的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。Croxtall等的研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松可以快速抑制表皮生長因子激活的胞漿內(nèi)磷脂酶A2，從而減少花生四烯酸的生成。該過程由受體介導(dǎo)，而與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用無關(guān)。GC與cGR復(fù)合物結(jié)合后，一方面形成GC-GR復(fù)合物，啟動了經(jīng)典的基因調(diào)節(jié)作用，另一方面釋放產(chǎn)生了即刻的生物效應(yīng)，這兩者是各自獨立的過程。(2) 細(xì)胞膜受體介導(dǎo)的作用   越來越多的研究表明，除了胞漿中存在的c

7、GR之外，細(xì)胞膜上同樣存在相應(yīng)的受體細(xì)胞膜受體（mGR）。在人類淋巴瘤細(xì)胞、S49鼠淋巴瘤細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了mGR，而對其結(jié)構(gòu)和功能的研究尚在進(jìn)行之中，不排除與GC誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡有關(guān)。Frank Buttgereit利用先進(jìn)的高敏熒光免疫染色技術(shù)，直接發(fā)現(xiàn)了在人類外周血的單核細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞上存在mGR，其陽性率分別為9.2%和12.3%，而T淋巴細(xì)胞上則未發(fā)現(xiàn)mGR；另外，用脂多糖激活后的單核細(xì)胞的mGR陽性率明顯上升，為57.9%。而在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）活動期患者的單核細(xì)胞上，mGR陽性率也明顯高于正常人。據(jù)此作者推測mGR可能與機體的炎性反應(yīng)及某些自身免疫性疾病的發(fā)病有關(guān)。進(jìn)一步的研究還

8、發(fā)現(xiàn)，mGR的結(jié)構(gòu)和cGR具有很大的同源性，但兩者是否是由同一個基因編碼，以及mGR如何轉(zhuǎn)運至細(xì)胞表面，還有待于進(jìn)一步的研究。    3.細(xì)胞膜介導(dǎo)的生化效應(yīng)    Frank Buttgereit 經(jīng)過一系列的研究，于1998年提出了一項新的假說，認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效的機制為：大量的GC溶解于細(xì)胞膜、線粒體膜等雙層脂質(zhì)膜中，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，抑制離子的跨膜轉(zhuǎn)運，降低胞漿中Ca2+濃度，從而阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持。這個假說已為許多后續(xù)研究所證實。根據(jù)這些研究結(jié)果

9、，可以回答以下兩個問題：    胞漿中Ca2+ 濃度的升高是淋巴細(xì)胞活化和功能維持的核心因素，而應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素可以使其迅速降低，從而阻斷淋巴細(xì)胞的活化，抑制炎性過程的進(jìn)展。這可能正是大劑量糖皮質(zhì)激素快速起效的主要作用機制。雖然大劑量糖皮質(zhì)激素可以一定程度上影響細(xì)胞ATP的產(chǎn)生，但由于對細(xì)胞能量減少最敏感的蛋白質(zhì)合成并無明顯受限，說明胞內(nèi)Ca2+ 濃度的主要原因并非是ATP生成的減少，而有可能是由于大劑量糖皮質(zhì)激素直接影響了Ca2+ 的跨膜轉(zhuǎn)運所致。對此簡單而合理的解釋為：糖皮質(zhì)激素具有很強的親脂性，大劑量糖皮質(zhì)激素溶解于細(xì)胞膜中，可直接影響膜的理化

10、性質(zhì)和離子通道蛋白的功能，抑制Ca2+ 的跨膜轉(zhuǎn)運，從而降低胞漿內(nèi)Ca2+ 濃度。 4.低親和力糖皮質(zhì)激素受體的作用機制    中科院上海生命科學(xué)研究院的研究證實，病理情況下，如：創(chuàng)傷、休克、多臟器功能衰竭等，靶細(xì)胞對GC反應(yīng)性降低，但臨床大劑量GC沖擊治療往往有效。通過Scatchard 分析發(fā)現(xiàn)當(dāng)TA濃度<100nmol/L時，特異結(jié)合有飽和趨勢；當(dāng)TA濃度>100nmol/L時，特異結(jié)合又有顯著增加。Scatchard圖呈上凹曲線，可分為高、低親合力兩類結(jié)合部位，同樣測得大鼠肝胞液、腦胞液和胸腺細(xì)胞也存在低親和力糖皮質(zhì)激素結(jié)合位點。 三

11、、 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用    對于不同的疾病糖皮質(zhì)激素的使用無論方法與劑量都有不同。本節(jié)將以系統(tǒng)性紅斑狼瘡與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為例加以分析。 糖皮質(zhì)激素類藥物作為強有力的抗炎及免疫抑制藥物，廣泛地應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的各個方面，目前在風(fēng)濕免疫病，特別是彌漫性結(jié)締組織病的治療上具有不可替代的作用。   1.糖皮質(zhì)激素的用法用量   糖皮質(zhì)激素的使用方法有每日口服給藥法、隔日口服給藥法、靜脈沖擊療法、肌內(nèi)注射法、關(guān)節(jié)內(nèi)注射法。 根據(jù)每日劑量分為小劑量：潑尼松或相等于潑尼松（下同）15mg·d1以下、

12、中劑量：潑尼松30mg·d1或<0.5mg/Kg·d1、大劑量：潑尼松60mg·d1或1mg/Kg·d1 、沖擊療法：甲基強的松龍1g·d1靜脈滴注，連用3天 。    對于不同的疾病糖皮質(zhì)激素的使用無論方法與劑量都有不同，在此不能一一列舉，僅以系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及RA為例對糖皮質(zhì)激素的使用進(jìn)行分析。    2. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE是一種嚴(yán)重威脅病人健康的疾病，糖皮質(zhì)激素是治療SLE最基本的藥物，可以說目前離開糖皮質(zhì)激素，SLE的治療與預(yù)后都將非常差。

13、盡管SLE是一種嚴(yán)重威脅病人健康的疾病，但是疾病的不同時期不同的病人可能治療是不同的。原則上對于很輕的病人，沒有臟器損傷，僅表現(xiàn)發(fā)燒、輕度皮疹和關(guān)節(jié)炎等，潑尼松30mg·d1以下或<0.5mg/Kg·d1即可。病情較重，除上述表現(xiàn)更明顯外同時有多系統(tǒng)損傷，則應(yīng)潑尼松>0.5mg/Kg·d11mg/Kg·d1。出現(xiàn)嚴(yán)重的臟器損傷或危及生命的表現(xiàn)則應(yīng)潑尼松1mg/Kg·d1 或沖擊療法。這些用藥方法得到大多醫(yī)師的認(rèn)同，所存在的爭論主要在于出現(xiàn)嚴(yán)重的臟器損傷或危及生命的表現(xiàn)時是否要用大劑量的沖擊療法   我們

14、檢索1966-2004年P(guān)ubMed關(guān)于靜脈沖擊甲基潑尼松龍（IV MEP）應(yīng)用于SLE的文獻(xiàn)，進(jìn)行了復(fù)習(xí)。IV MEP適用于有器官和/或危及生命臨床表現(xiàn)的SLE，如：神經(jīng)精神狼瘡、肺出血、嚴(yán)重血液疾患、心肌病變、血管炎、急性腎功能損害等。眾多臨床研究表明，IV MEP能夠快速抑制免疫和炎癥反應(yīng)，較常規(guī)用藥組多有顯著性差異。    MEP沖擊治療的不良反應(yīng)亦受到關(guān)注。大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為沖擊治療一般是安全的，嚴(yán)重的副作用包括致死性心律失常，面紅、血壓輕微升高、頭痛、高血糖相對多見，骨無血管性壞死可見。低血清白蛋白者（<20g/l）死亡率高、易多重感染。&

15、#160;3糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用 上個世紀(jì)50年代，糖皮質(zhì)激素被大量應(yīng)用于治療RA，但長期20mg-40mg/d可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，此后受到了冷落。80年代 ，作用再次被重新評價。1995年，Kirwan認(rèn)為潑尼松7.5mg/d對于早期活動性RA，可作為輔助性治療手段，能明顯延緩骨關(guān)節(jié)破壞的放射學(xué)進(jìn)程，具有疾病控制作用。2002年，ACR大會上展開了對治療RA是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的爭議。主要圍繞以下幾個問題：    （1） 小劑量潑尼松治療RA安全有效 治療RA每天劑量不應(yīng)超過10mg.d-1，小劑量潑尼松能緩解RA的癥狀并具有疾病

16、控制作用，要與其他慢作用抗風(fēng)濕藥合用。建議同時服用鈣劑和維生素D，并用雙能X線吸收法（DEXA）監(jiān)測骨密度。    （2）是否需要大劑量糖皮質(zhì)激素治療RA 一些學(xué)者主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素應(yīng)早期、大劑量和短期使用。1997年Boers等研究表明潑尼松最初劑量為60mg/d，在6周內(nèi)6次減量至7.5mg/d維持至28周后開始減量，35周時停用。多數(shù)癥狀較重的早期活動性RA患者療效明顯、快且顯著改善。潑尼松最初的劑量及其使用時機對其后來產(chǎn)生的臨床效果是非常關(guān)鍵，包括大劑量潑尼松在內(nèi)的聯(lián)合治療方法對早期RA患者損傷的抑制作用可持續(xù)多年，在隨訪中表現(xiàn)出關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展明顯緩慢。但大劑量糖皮質(zhì)激素帶來的問題是患者死亡率增高、不良反應(yīng)突出，患者的耐受性差。    （3）窗口期是否需要大劑量激素 有研究表明只有10-20%的患者需要服用潑尼松10mg/d以上的劑量。因而是否所有服用糖皮質(zhì)激素的患者都需要在“窗口期”應(yīng)用大劑量激素治療，尚需進(jìn)一步的臨床試驗。 總的講在治療RA中正確使用糖皮質(zhì)激素已經(jīng)得到大多數(shù)風(fēng)濕病專科醫(yī)師的認(rèn)同。美國風(fēng)濕病學(xué)會2002年治療R