腫瘤免疫編輯研究現(xiàn)狀

1、腫瘤免疫編輯研究現(xiàn)狀(1)    【摘要】 免疫系統(tǒng)抑制腫瘤生長的同時腫瘤的惡性程度逐漸強化，這一過程被稱作為“腫瘤免疫編輯”. 這一概念的是在對腫瘤免疫學(xué)認識不斷深入的基礎(chǔ)上提出的，分免疫清除、免疫對抗、免疫逃逸3個階段. 現(xiàn)就腫瘤免疫編輯的3個過程及最新進展做一綜述，有助于設(shè)計更合理的方案，更好的防癌抗癌. 【關(guān)鍵詞】 免疫編輯；免疫清除；免疫對抗；免疫逃逸0引言惡性腫瘤是現(xiàn)代社會人類常見的死亡原因之一. WHO報告，2000年全球癌癥死亡已經(jīng)超過了600萬例，占全球死亡人數(shù)的12，在發(fā)達國家達21，在發(fā)展中國家達9，在中國達11. 腫瘤免疫編輯是指

2、機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的同時，腫瘤的惡性程度逐漸增加，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)和腫瘤的力量對比失衡，最終可導(dǎo)致機體死亡的過程. 隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，如基因技術(shù)、轉(zhuǎn)基因技術(shù)、單克隆抗體技術(shù)的發(fā)展，以及免疫缺陷動物模型的建立，學(xué)者們可以從多個角度證實該設(shè)想的正確性. 同時，實驗研究還表明，免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤組織的同時也推動著腫瘤的惡性發(fā)展. 免疫系統(tǒng)既可識別和殺傷腫瘤組織，又能推動腫瘤組織的惡性化的程度增加，這種雙重作用被人們認識后，腫瘤免疫編輯學(xué)說才正式被提出2-3. 通過多年實驗和臨床觀察，華盛頓大學(xué)腫瘤研究中心又進一步提出了腫瘤免疫編輯的3個過程，即免疫清除，免疫對抗和免疫逃逸4.1免疫清除免疫清除是指機體免

3、疫系統(tǒng)識別腫瘤組織，并且通過多種途徑殺傷腫瘤組織的過程. 在該階段，如果機體能成功清除腫瘤組織，腫瘤免疫編輯至此結(jié)束，而不涉及到免疫對抗和免疫逃逸. 免疫清除又可分為以下4個時期.第1時期: 固有免疫系統(tǒng)中的細胞和分子識別并殺傷新生的腫瘤組織. 巨噬細胞、NK細胞、NKT細胞、CD8 T細胞和B細胞以及機體中原有的IFN, 乳鐵蛋白等分子參與了這個反應(yīng)5-7. 腫瘤細胞表達的多種分子可以激活多種免疫細胞，如MICA可激發(fā)NK細胞8. NKG2D的受體可激活NK細胞和V9V2 T細胞等，這些免疫細胞被激活后可殺傷腫瘤細胞8-13.第2時期: 固有免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別殺傷作用進一步擴大. 首先，最

4、初識別腫瘤的IFN能夠刺激機體產(chǎn)生IL12等一些化學(xué)物質(zhì)，這些化學(xué)物質(zhì)能夠趨化更多的固有免疫細胞到達腫瘤組織4. 并且，在細胞外基質(zhì)重新塑造過程中產(chǎn)生的物質(zhì)，也可誘導(dǎo)浸潤腫瘤的巨噬細胞產(chǎn)生少量的IL12. 然后，IL12又可以刺激浸潤腫瘤的NK細胞產(chǎn)生少量的IFN，產(chǎn)生的IFN活化浸潤在腫瘤組織的巨噬細胞產(chǎn)生大量的IL12，IL12刺激NK細胞產(chǎn)生大量的IFN. 在這個正反饋過程中產(chǎn)生的IFN可誘發(fā)依賴IFN的腫瘤清除過程. 如IFN可直接通過：增加表面MHC抗原和腫瘤壞死因子表達，抗腫瘤血管生成等多種抗腫瘤作用；IFN還可間接通過：上調(diào)Fas/Fasl分子的表達，從而下調(diào)免疫細胞的凋亡，抑制

5、腫瘤的惡性增殖14；通過對bcl2家族的bcl2，bclxS和BAK蛋白水平的調(diào)控來（前兩種下調(diào)，后一種上調(diào)）起到抗腫瘤增殖的作用；通過對caspase家族中的重要成員，如caspase1，caspase3，caspase7，cspase8的調(diào)控從而起到促進腫瘤細胞凋亡的作用. 另外，V9V2 T細胞可產(chǎn)生直接溶解腫瘤細胞的細胞因子，并且，IL12可維持V9V2 T淋巴細胞生長所需內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，并促進其生長. 通過這種方式，IL12也對腫瘤組織進行殺傷15-16. 最新研究發(fā)現(xiàn)，淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）也參與了固有免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫反應(yīng). LAK能殺傷和溶解對NK細胞敏感或抵抗的腫瘤

6、細胞，從而抑制腫瘤的生長17.第3時期: 在固有免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞的同時，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)也可被腫瘤細胞激活 ，參與殺傷腫瘤組織的過程. 在固有免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤組織的過程中，浸潤腫瘤組織的NK細胞與腫瘤細胞的相互作用產(chǎn)生的細胞因子，可激活趨化到腫瘤組織的未成熟的樹突狀細胞，使其成熟18. 成熟的樹突狀細胞可直接攝取抗原，也可以通過熱休克蛋白/腫瘤抗原復(fù)合物間接攝取抗原，結(jié)合抗原的樹突狀細胞遷移到淋巴結(jié)，在淋巴結(jié)中激活腫瘤特異性CD4 Th1細胞，活化的CD4 Th1細胞通過協(xié)助交叉提呈樹突狀細胞MHCI類分子提呈的抗原肽，活化CD8 T細胞. 最新研究發(fā)現(xiàn)，次級淋巴細胞趨化因子（SLC）通過向

7、腫瘤組織募集淋巴細胞和成熟DC，也參與了該時期的抗腫瘤免疫反應(yīng)19. 另外，TNF/TNFR家族的分子可活化T細胞并維持其功能，參與了該時期的抗腫瘤免疫反應(yīng)20.第4時期: CD4 T細胞產(chǎn)生的IL 12與宿主細胞產(chǎn)生的IL15之間相互作用，可維持腫瘤特異性CD8 T細胞的功能和活力. 另外，機體的IL21也可激活CD8 T細胞，使其發(fā)揮對腫瘤組織的殺傷作用21. 腫瘤特異性的CD8 T細胞可通過兩種方式殺傷腫瘤組織：有效識別腫瘤抗原并對腫瘤組織進行直接殺傷，產(chǎn)生大量的IFN來誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡. 此外，腫瘤間質(zhì)內(nèi)的淋巴細胞群TIL，可識別自身的MHCI類分子抗原復(fù)合物，并分泌大量細胞因子，如G

8、MCSF,IFNC及TNFA等殺傷腫瘤17.2免疫對抗機體的免疫系統(tǒng)雖能識別和殺傷腫瘤組織，但并不一定能將其完全清除. 經(jīng)過免疫清除后，存活下來的弱免疫原性腫瘤細胞和免疫系統(tǒng)之間可以動態(tài)平衡的狀態(tài)共處，這種共存狀態(tài)我們稱之為免疫對抗. 在免疫對抗階段，淋巴細胞和IFN等對腫瘤組織中的腫瘤細胞進行選擇殺傷4，識別并殺傷免疫原性強的腫瘤細胞，而弱免疫原性的腫瘤細胞的得以保留. 華盛頓大學(xué)腫瘤研究中心稱這階段是“殘酷的達爾文式選擇”4. 盡管大量的腫瘤細胞被殺死， 但一個腫瘤組織含有許多基因不穩(wěn)定的腫瘤細胞和突變的腫瘤細胞， 這些對免疫系統(tǒng)抵抗力高的腫瘤突變體能夠與機體的免疫系統(tǒng)共存. 通過這一過程

9、， 機體可以選擇出免疫原性低的腫瘤突變體.3免疫逃逸一些腫瘤突變體可以經(jīng)過免疫清除和免疫對抗后，能夠適應(yīng)機體的生存環(huán)境而存活下來，進入免疫逃逸階段. 大量研究表明，腫瘤在形成過程中，可通過多重機制，逃避了免疫系統(tǒng)的的監(jiān)視，我們將這一過程稱之為腫瘤組織的免疫逃逸. 腫瘤細胞主要通過對Fas/FasL的改變逃避免疫系統(tǒng)的攻擊.3.1Fas/FasL介導(dǎo)的免疫逃逸降腫瘤細胞Fas表達下或功能性表達FasL殺傷免疫細胞，及對Fas/FasL介導(dǎo)的凋亡作用不敏感等，是腫瘤能夠逃逸免疫系統(tǒng)攻擊的機制之一. 當(dāng)腫瘤細胞Fas表達喪失與異常時，則會導(dǎo)致Fas系統(tǒng)信號的破壞或無活性，不能與表達FasL的免疫活性

10、細胞發(fā)生交聯(lián)，因而不能進行正常的凋亡作用，使腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視;當(dāng)腫瘤細胞功能表達FasL時，表達Fas的淋巴細胞攻擊腫瘤細胞時，腫瘤細胞的FasL與淋巴細胞表達的Fas結(jié)合，結(jié)果凋亡的不是腫瘤細胞，而是淋巴細胞，從而有助于腫瘤細胞的免疫逃避. 本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請不要用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請聯(lián)系我們。3.2其他方式介導(dǎo)的免疫逃逸腫瘤細胞還可通過以下途徑逃多脫免疫系統(tǒng)的攻擊： 腫瘤抗原的免疫原性降低及抗原調(diào)變；腫瘤細胞表面 MHC 分子表達缺陷或表達量降低，

11、如提呈抗原肽的LMP TAP缺陷；腫瘤細胞通過非經(jīng)典的HLA分子(HLAG和HLAE)抑制NK細胞的殺傷作用； 腫瘤細胞可自分泌或旁分泌一些免疫抑制性細胞因子，如 IL10，TGF等. 這些因子可以削弱免疫系統(tǒng)對腫瘤的排斥作用，也可激活免疫抑制細胞抑制免疫系統(tǒng)的殺傷作用；腫瘤細胞協(xié)同刺激分子及黏附分子表達下降；腫瘤細胞釋放出腫瘤抗原分子，與抗體結(jié)合成復(fù)合物，通過抗體的FC段與淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞的FC受體結(jié)合，從而封閉ADCC效應(yīng)；腫瘤細胞分泌可溶性活化受體的配體，如NK細胞活化受體的配體(NCR)，下調(diào)免疫細胞表面活化受體的表達，使免疫效應(yīng)細胞功能丟失或下；腫瘤對HLAI類分子的溶解

12、；腫瘤細胞bcl2的過量的表達. 此外，通過表達PI9,組織蛋白酶B抵抗穿孔素的作用,腫瘤死亡受體的脫落, T細胞腫瘤特異性抗原的耐受（由宿主抗原提呈細胞；髓樣細胞或調(diào)節(jié)性T細胞造成的T細胞耐受或缺失）, T細胞抑制，常由腫瘤衍生因子，免疫抑制性髓樣細胞或調(diào)節(jié)性T細胞導(dǎo)致和專職抗原提成細胞功能缺陷.    最近研究發(fā)現(xiàn)，除上述機制之外，HLAG, 腫瘤血管內(nèi)皮細胞以及腫瘤分泌的sMICA分子也與腫瘤免疫逃逸有關(guān)22-23. 另外，單核吞噬細胞可通過形成腫瘤細胞微環(huán)境和削弱抗腫瘤的免疫反應(yīng)，加快腫瘤的擴增和惡化24. 腫瘤免疫編輯中，機體免疫系統(tǒng)與腫瘤的相

13、互作用依次分為免疫清除，免疫對抗和免疫逃逸. 對腫瘤免疫編輯理解的不斷深入，有助于我們更好防癌治癌.【參考文獻】1孫燕. 癌癥是死亡的元兇J. 首都醫(yī)藥,2005, 9: 42-43.2Shankaran V, Ikeda H, Bruce AT, et al. IFN lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicityJ. Nature, 2001，410: 1107-1111.3Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoeditin

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