抗生素研究進(jìn)展

1、文獻(xiàn)綜述抗生素發(fā)酵研究進(jìn)展 專業(yè)年級 13生物工程 學(xué)院 環(huán)資學(xué)院 學(xué)生姓名 王先府 學(xué)號 2013125142 指導(dǎo)教師 常海軍 日期 2016.4.30 抗生素發(fā)酵研究進(jìn)展王先府（重慶工商大學(xué)環(huán)資學(xué)院2013級生物班2013125142）摘 要：抗生素是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動(dòng)植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)，由于其在自然條件下不易獲得，現(xiàn)可利用發(fā)酵來生產(chǎn)抗生素，本文對抗生素發(fā)酵研究過程多方面進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞：抗生素；菌渣；過程優(yōu)化 Advances in antibiotic fermentatio

2、nJeff （College of environment and resources, Industrial and Commercial University Of Chongqing,2013125142）Abstract：Antibiotics are by microorganisms,(including bacteria, fungi, actinomycetes spp.) or higher plants and animals produced in the process of life with resistance to pathogens or other acti

3、vity of a class of secondary metabolites, can interfere with other living cells development function of chemical substances, due to its under natural conditions is not easy to get, is now available by fermentation to produce antibiotic, against the students ferment process research are reviewed. Key

4、 words：antibiotics; mushroom residue; process optimization 采用發(fā)酵工程技術(shù)生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品是制藥工程的重要部分,其中抗生素是我國醫(yī)藥生產(chǎn)的大宗產(chǎn)品,隨著基因工程技術(shù)的進(jìn)展,基因工程藥的比例逐漸增大,但抗生素在國計(jì)民生中所起的作用是不能完全替代的,特別是西方國家出于能源和環(huán)保的考慮,轉(zhuǎn)產(chǎn)生產(chǎn)高附加值的藥物,留出了抗生素的市場空間,為我國的抗生素生產(chǎn)發(fā)展提供了機(jī)遇,作為一個(gè)發(fā)展中的國家,可以說在相當(dāng)長時(shí)間內(nèi), 我國抗生素生產(chǎn)在整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)品中仍占很大的比例。1 全發(fā)酵研發(fā)情況中國最早生產(chǎn)的全發(fā)酵抗生素品種為飼用土霉素鈣。世紀(jì)年代內(nèi)蒙古金河生物科

5、技公司等4家 抗生素發(fā)酵企業(yè)開始生產(chǎn)全發(fā)酵金霉素產(chǎn)品，并以內(nèi)蒙古金河生物科技公司的國內(nèi)國際的市場占有量最大。目前國內(nèi)有25家抗生素發(fā)酵生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)全發(fā)酵抗生素產(chǎn)品，產(chǎn)品主要有黃霉素預(yù)混劑、飼用金霉素、那西肽預(yù)混劑、硫酸黏菌素預(yù)混劑、恩拉霉素預(yù)混劑、桿菌肽鋅預(yù)混劑、亞甲基雙水楊酸桿菌肽預(yù)混劑等由于含量規(guī)格不同，目前在我國共獲得70多個(gè)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號。這些產(chǎn)品對我國 的動(dòng)物養(yǎng)殖發(fā)揮了重要作用主要體現(xiàn)在：治療某些動(dòng)物疾??；預(yù)防某些動(dòng)物疾病尤其是對那些 傳染性疾病的預(yù)防，保證畜禽的健康生長；促生長作用使畜禽生長速度加快，可使某些飼養(yǎng)動(dòng)物縮短喂養(yǎng)周期；提高飼料轉(zhuǎn)化率也即飼料利用率，使之利用較少的飼料達(dá)到相

6、同飼喂效果從而節(jié) 省飼料提高生產(chǎn)效益提高動(dòng)物產(chǎn)品質(zhì)量這其中主要是可提高肉蛋奶的產(chǎn)品質(zhì)量提高動(dòng)物機(jī)能 的抵抗力從而增強(qiáng)動(dòng)物應(yīng)付外界不良環(huán)境的能力。近多年來，我國養(yǎng)殖業(yè)迅猛發(fā)展養(yǎng)殖模式從散養(yǎng)逐步轉(zhuǎn)變集約化養(yǎng)殖，同時(shí)我國全發(fā)酵抗生素 企業(yè)的生產(chǎn)技術(shù)和研發(fā)水平也逐步與國際接軌。 因此，我國企業(yè)生產(chǎn)的全發(fā)酵抗生素產(chǎn)品在國內(nèi)和國際占有相當(dāng)?shù)氖袌觥＠?如，浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的恩拉霉素預(yù)混劑一個(gè)品種一年的銷售額過億元人民幣。在滿足國內(nèi)市場需求的同時(shí)，這些企業(yè)積極開拓國際市場。由于我國能源、人工和原材料成本低，我國生產(chǎn)的全發(fā)酵產(chǎn)品迅速占領(lǐng)國際市場其中金河生物集團(tuán)早在1994年就通過美國對金霉素產(chǎn)品的注

7、冊審批，并先后通過了5次組織的現(xiàn)場檢査。其生產(chǎn)的飼用金霉素產(chǎn)品主要出 口到美國。金河生物集團(tuán)、濮陽泓天威藥業(yè)有限公司、浙江升華拜克股份有限公司均已通過澳大利 亞APVMA驗(yàn)收可以向澳大利亞、新西蘭等國家地區(qū)供貨。其他幾家企業(yè)生產(chǎn)的飼用金霉素、鹽霉素預(yù)混劑、莫能菌素預(yù)混劑、恩拉霉素預(yù)混劑、桿菌肽鋅預(yù)混劑等產(chǎn)品大量出口北美、亞太以及南美國家。此類全發(fā)酵產(chǎn)品在國際市場上有著穩(wěn)定的市場份額。2 國內(nèi)外部分抗生素固態(tài)發(fā)酵研究概況2.1 頭孢菌素C的固態(tài)發(fā)酵 早在1984年, 中國臺灣的Wang H H等1就研究了利用大米來生產(chǎn)頭孢菌素C。他們對發(fā)酵條件進(jìn)行了較為細(xì)致的研究, 得到的條件如下: 以大米作為

8、主要基質(zhì), 其中含有0. 65 % (質(zhì)量分?jǐn)?shù))的蛋白胨, 0. 65%的硫酸銨, 0. 26%的肌醇, 1 .3%(體積質(zhì)量比)的微量元素溶液, 0. 65%的碳酸鈣, 0 .65 %的硫酸鈣, 0 .065%的硫酸鉀, 1 .3 %的蔗糖 , 0 .13 %的DL- 蛋氨酸和2 .6 %的甲基油酸鹽。初始含水量為49% 51 %,水活度是0 .985,發(fā)酵溫度25 , 發(fā)酵時(shí)間7 d, 產(chǎn)量達(dá)到6. 42 mg /g。 Jermini M F和Demain A L 2研究了Strepto-mycesclavuligerus和Cephalosporium acremonium固態(tài)發(fā)酵產(chǎn)頭孢菌

9、素的條件。S. clavuligerus NR-RL 3585用大麥發(fā)酵7 d產(chǎn)量達(dá)到300 mg /g 基質(zhì), C. acremonium發(fā)酵10 d產(chǎn)量達(dá)到950 mg /g。K. Adinarayana等3對用Acremonium chry-sogenum ATCC 48272 固態(tài)發(fā)酵生產(chǎn)頭孢菌素C的條件進(jìn)行了優(yōu)化。他們對不同的基質(zhì)原料進(jìn)行了選擇,在麩皮、Wheat rawa 、Bombay rawa、大麥和米糠中,Wheat rawa 最適合頭孢菌素的生產(chǎn)。以 Wheat rawa為主要基質(zhì), 對其他條件進(jìn)行優(yōu)化如下: Wheat rawa加入1% ( 質(zhì)量分?jǐn)?shù))的可溶性淀粉,1%

10、(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的酵母提取物,培養(yǎng)溫度30,營養(yǎng)鹽按1 .510(體積質(zhì)量比)的比例加入, 接種量10% (體積質(zhì)量比),初始含水量為80%, 初始 pH值6 .5。在此條件下,頭孢菌素C的產(chǎn)量達(dá)到22 .281 mg /g。2.2 頭霉素C的固態(tài)發(fā)酵 頭霉素C是一種廣譜的-內(nèi)酰氨類的抗生素,可由多種微生物產(chǎn)生, 如 Nocardia lactamdurans,Streptomyces catteya和S. clauverigerus。因液態(tài)深層發(fā)酵需要消耗較多的能量, 人們開始研究利用固態(tài)發(fā)酵的方法來生產(chǎn)頭霉素C。Krishna Prasad Kota和Padma Sridhar4-5對利用麩皮

11、固態(tài)發(fā)酵生產(chǎn)頭霉素C進(jìn)行了研究。固態(tài)發(fā)酵條件為 : 麩皮5 g ,棉籽脫脂餅粉5 g ,葵花籽餅粉5 g ,玉米漿1 g ,基質(zhì)初始含水量為 80 %,初始 pH 值為6. 5,發(fā)酵溫度在2830, 發(fā)酵周期約5 d。Streptomyces clavuligerus的生長在第2天看到,從第3天開始生成大量菌絲,到第5天時(shí)菌絲量達(dá)到穩(wěn)定。頭霉素C在第3天開始生成,在第5天的時(shí)候則以15 mg /g基質(zhì)的最大速率生成,直到第 30天都基本保持穩(wěn)定。研究表明,固態(tài)發(fā)酵所生產(chǎn)的頭霉素C比液態(tài)發(fā)酵方法所產(chǎn)具有更好的穩(wěn)定性, Balkrishnan 和 Pandey2的研究結(jié)果與此類似。固態(tài)發(fā)酵中頭霉素

12、C產(chǎn)生的最佳溫度和pH都與液態(tài)發(fā)酵中是一致的, 但是在固態(tài)發(fā)酵中很難維持恒定的溫度和 pH 值。2.3 青霉素的固態(tài)發(fā)酵青霉素的固態(tài)發(fā)酵由于其產(chǎn)量較高曾經(jīng)在一段時(shí)間受到廣泛關(guān)注, 后來隨著液態(tài)深層發(fā)酵水平的提高逐漸被忽視。Barrios- Gonzalez等6證實(shí)了怎樣在短時(shí)間內(nèi)用固態(tài)發(fā)酵方法大量地生產(chǎn)青霉素。在液態(tài)發(fā)酵條件下, 報(bào)道的最大產(chǎn)量為9. 8mg /L ,而在固態(tài)發(fā)酵條件下, 產(chǎn)量為13 mg /g ,這證實(shí)了固態(tài)發(fā)酵的經(jīng)濟(jì)性和可行性。J. Barrios- González 等7研究了用營養(yǎng)液浸泡甘蔗渣在非無菌條件下固態(tài)發(fā)酵產(chǎn)青霉素的情況。結(jié)果顯示,這種方法可大大提高青

13、霉素的產(chǎn)量, 提高初始含水量到70%有利于青霉素的產(chǎn)生(以后的研究8發(fā)現(xiàn)甘蔗渣、 營養(yǎng)物質(zhì)、水三者的比例不同對青霉素的產(chǎn)量影響較大),與液態(tài)發(fā)酵的比較顯示出一定的優(yōu)越性。在甘蔗渣作支持物固態(tài)發(fā)酵生產(chǎn)青霉素的研究中, 用較大顆粒(14 mm)的甘蔗渣可使青霉素的產(chǎn)量提高37%,但這一影響是歸因于蔗渣中較高的糖含量。提高填充密度青霉素的產(chǎn)量可提高20 %,如果通氣帶走的水分能及時(shí)補(bǔ)充, 通氣不會(huì)對青霉素的產(chǎn)量產(chǎn)生較大的影響9。3 抗生素菌渣資源化再利用3.1 重新用于發(fā)酵替代培養(yǎng)基氮源 抗生素菌渣因其含有的豐富的蛋白質(zhì)，含氮量高，可以作為培養(yǎng)基中的氮源?？股鼐米髋囵B(yǎng)基成分主要有兩種方式：一種

14、是直接將菌渣研磨過篩后用于替代發(fā)酵培養(yǎng)基中的氮源；一種則是利用酵母菌和芽孢桿菌等對菌渣進(jìn)行固體發(fā)酵，達(dá)到生物改性的目的后，再用在培養(yǎng)基中或者制成如酵母膏之類的高值化培養(yǎng)基成分。 抗生素菌渣直接用于發(fā)酵培養(yǎng)基早在1961年，Ghosh等10通過研究發(fā)現(xiàn)青霉素廢菌渣在不經(jīng)過任何預(yù)處理的情況下，就能用作青霉素發(fā)酵培養(yǎng)基中的唯一氮源，并取得了很好的效果。在不減發(fā)酵產(chǎn)青霉素效價(jià)的前提下，菌絲體重復(fù)利用的次數(shù)可達(dá)5次。近年來國內(nèi)也有相關(guān)的研究，蔡翔等11研究利用可利霉素菌渣替代發(fā)酵培養(yǎng)基中的有機(jī)氮源，菌渣作唯一氮源時(shí)，加量為4%，效價(jià)最高，達(dá)到對照的77%，然后通過正交試驗(yàn)優(yōu)化發(fā)酵條件，最終可利霉素效價(jià)達(dá)

15、到對照的88%。雖然抗生素產(chǎn)量稍有下降，但是生產(chǎn)成本降低，處理方便，同時(shí)解決了菌渣處理的難題，保護(hù)環(huán)境。然而抗生素菌渣含有抗生素殘留及有毒代謝產(chǎn)物，散發(fā)異味等不利因素，不但使得適用該處理方式的抗生素菌渣種類較少，而且目前這方面的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中，某一抗生素菌渣也僅用于該抗生素發(fā)酵，適用性較窄。為此大部分菌渣通常需要進(jìn)行無害化預(yù)處理以及生物改性，使其能更好地應(yīng)用于發(fā)酵培養(yǎng)基。3.2 能源化利用抗生素菌渣含有豐富的生物質(zhì)，故可以同其他生物質(zhì)資源一樣利用厭氧發(fā)酵，熱解或者水熱的方式進(jìn)行能源化利用。厭氧發(fā)酵是將含有高有機(jī)質(zhì)的廢棄物，如豬糞，有機(jī)垃圾、蔬菜廢棄物和秸稈等資源化利用，變廢為沼氣的很好的處理方

16、式，抗生素菌渣含有豐富的有機(jī)質(zhì)，因而可采用厭氧發(fā)酵的方式達(dá)到減量化和資源化的目的，且這種處理方式既減少環(huán)境污染，又獲得了經(jīng)濟(jì)效益。厭氧發(fā)酵處理適用性較廣，可用于多種類型的抗生素菌渣，如紅霉素、林可霉素、青霉素、四環(huán)素、潔霉素和麥迪霉素等12-16。但是由于抗生素菌渣 C/ N 比較低，蛋白質(zhì)含量高，故其水解會(huì)造成氨氮的積累，氨氮和殘留抗生素是其厭氧發(fā)酵的兩個(gè)重要的抑制因素14。過多的氨氮可以通過添加碳源來處理13，抗生素殘留則可通過降解菌或者降解酶預(yù)處理，而且一定濃度抗生素殘留對產(chǎn)甲烷菌存在抑制作用的同時(shí)也能對其馴化。劉子旭等17發(fā)現(xiàn)甲烷菌的活性會(huì)受到紅霉素的抑制，未投加紅霉素時(shí)甲烷的含量為6

17、8% ，在150 m g/ L 的紅霉素濃度下，甲烷菌的甲烷產(chǎn)量降低約 0% ，250 m g/ L 時(shí)甲烷菌基本喪失活性。通過保持添加20 m g/ L 的紅霉素濃度不變，連續(xù)運(yùn)行60 d，初始時(shí)甲烷含量下降到49. 5% ，運(yùn)行20 d、40 d和60 d 后甲烷含量呈現(xiàn)遞增趨勢，分別增長至52. 6% 56%和64. 2%。雖未達(dá)到未投加紅霉素的時(shí)候的68%的甲烷含量，但僅下降4% 。說明通過甲烷菌對抗生素的馴化能力，利用馴化的甲烷菌也能在一定程度上提高厭氧發(fā)酵效果。除此之外，抗生素菌渣用于厭氧發(fā)酵還存在一個(gè)問題，菌絲體細(xì)胞壁存在由肽鏈交聯(lián)的多糖成分，不利于生物降解13，因此對菌渣進(jìn)行破

18、壁處理有益于厭氧發(fā)酵。目前對菌渣的預(yù)處理常見的有物理方法： 微波法和超聲破碎法； 化學(xué)方法： 酸熱法和堿熱法。選擇高效且經(jīng)濟(jì)的破壁方式，具有很好的應(yīng)用前景。韓慶等18通過對比微波法、堿熱法和酸熱法對青霉素菌絲體細(xì)胞壁的破壁效果發(fā)現(xiàn)，在相同的時(shí)間和溫度條件下，堿熱法的效果最好，且破壁所需的時(shí)間相對較短，具有最高的性價(jià)比。原因在于細(xì)胞壁主要由甲殼素、葡萄糖及聚糖醛酸等物質(zhì)組成，這些物質(zhì)大多在堿性條件不穩(wěn)定，所以在堿性環(huán)境中破壁效果最好19。Zhong 等13通過對鏈霉素菌渣進(jìn)行堿熱預(yù)處理發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)器的生產(chǎn)性能和甲烷產(chǎn)量提高22. 08% -27. 08% ，菌渣去除率達(dá)到64. 09% ，總揮發(fā)性

19、脂肪酸和氨氮的積累量都有所下降。因此，通過對菌渣進(jìn)行合適的預(yù)處理，對其進(jìn)行厭氧發(fā)酵實(shí)現(xiàn)菌渣減量化和能源化利用具有廣闊的前景，同時(shí)厭氧發(fā)酵后的廢渣，經(jīng)過安全性分析后可用于農(nóng)肥，實(shí)現(xiàn)綜合利用。 熱解液化處理是在缺氧和高溫條件下處理有機(jī)物，將其由大分子分解成為小分子，甚至是氣體，主要獲得生物油資源和部分燃?xì)饧敖固?0。水熱法則是以高溫的液態(tài)水作為反應(yīng)介質(zhì)，將生物質(zhì)轉(zhuǎn)化成燃?xì)?、生物油和焦炭等。水熱法和熱解法都能很好地對菌渣進(jìn)行無害化處理，不同的是水熱法的能效更高，所得油品的熱值也更高，更易于制成液體燃料。張光義等21研究利用水熱法處理頭孢菌素 C制備固態(tài)燃料過程中的特性，表明水熱處理能對菌渣進(jìn)行無害化

20、處理，并實(shí)現(xiàn)多重效益。但由于水熱處理存在條件要求苛刻，設(shè)備成本高，反應(yīng)時(shí)間長等問題，應(yīng)用受到很大的限制，目前水熱技術(shù)還未得到推廣應(yīng)用。4 過程優(yōu)化控制理論的應(yīng)用及其發(fā)展 抗生素發(fā)酵過程優(yōu)化的另一重要內(nèi)容就是各種控制理論的應(yīng)用。早在上世紀(jì)中葉, 人們?yōu)榱搜芯课⑸镞^程特性,開展以微生物細(xì)胞生長、 代謝及有關(guān)產(chǎn)物形成等動(dòng)力學(xué)研究, 先后建立了Monod、 Contois 等數(shù)學(xué)模型 ,隨著以生產(chǎn)為目的的發(fā)酵過程優(yōu)化技術(shù)的研究深入 ,特別是對細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)的深入研究和對以分批培養(yǎng)為主要對象的發(fā)酵過程參數(shù)的時(shí)變性、多樣性、耦合性和不確定性的認(rèn)識,在過程動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型為基礎(chǔ)上 ,引進(jìn)了一系列現(xiàn)代控制

21、理論22-24,其中有靜態(tài)和動(dòng)態(tài)優(yōu)化、系統(tǒng)識別 、 自適應(yīng)控制、 專家系統(tǒng)、模糊控制、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)等 。這種適應(yīng)發(fā)酵過程非線性特征的研究方法為細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)研究的深入開展以及提高學(xué)術(shù)研究水平起了很大的推進(jìn)作用 ,但在實(shí)際工廠生產(chǎn)上仍有很大局限性。造成這種局限性的原因除發(fā)酵過程的高度非線性的多容量特性 ,很難用一組線性或擬線性數(shù)學(xué)模型來精確描述外 , 如何實(shí)現(xiàn)從宏觀描述到微觀研究也是一個(gè)重要原因。本文提出的在發(fā)酵過程研究中應(yīng)該重視細(xì)胞代謝流的問題實(shí)質(zhì)上就屬這種性質(zhì)的問題。從控制論來看, 當(dāng)前一個(gè)熱點(diǎn)課題之一就是混沌現(xiàn)象的研究25。在我們進(jìn)行抗生素發(fā)酵研究時(shí) ,常發(fā)現(xiàn)發(fā)酵初期表現(xiàn)出過程的多態(tài)性和

22、不穩(wěn)定性 ,輸入的初始條件的極細(xì)微的差別會(huì)產(chǎn)生結(jié)果的巨大變化, 這就是所謂發(fā)酵過程的混沌現(xiàn)象 ?；煦缡欠蔷€性系統(tǒng)所特有的一種運(yùn)動(dòng)形態(tài), 它是確定性系統(tǒng)里由于內(nèi)部隨機(jī)性而產(chǎn)生的貌似無序的復(fù)雜運(yùn)動(dòng) 。但上述關(guān)于混沌現(xiàn)象的研究只是停留在對微生物過程混沌現(xiàn)象的揭示與表征,對導(dǎo)致生物系統(tǒng)出現(xiàn)混沌現(xiàn)象的微觀機(jī)理未做任何涉及。任何生物現(xiàn)象問題必需要從細(xì)胞生物學(xué)角度找原因,這是近年來生物技術(shù)發(fā)展的共識 ,因此我們認(rèn)為,如何從微觀認(rèn)識來解釋上述現(xiàn)象對抗生素發(fā)酵過程優(yōu)化與放大研究將具重要意義。這也是當(dāng)前化學(xué)工程與生物技術(shù)深度結(jié)合形成生物化工的新特點(diǎn):由宏觀邁向微觀 ,強(qiáng)調(diào)在生物技術(shù)深入發(fā)展的基礎(chǔ)上,以微尺度的工程

23、學(xué)觀點(diǎn)研究過程特性。例如有人研究認(rèn)為在發(fā)酵初期菌體處于對數(shù)生長階段時(shí) , 在數(shù)學(xué)模型研究時(shí)隨著引入階數(shù)的增加, 菌體濃度隨著滯后時(shí)間的增大已經(jīng)有了明顯的振蕩, 不再表現(xiàn)為單純指數(shù)型生長,若此時(shí)發(fā)酵過程出現(xiàn)底物限制或產(chǎn)物抑制,以及代謝途經(jīng)或調(diào)控操作等的改變, 發(fā)酵過程將會(huì)發(fā)生周期、 倍周期分岔直至混沌,就顯示出過程的多態(tài)性和不穩(wěn)定性 。 我們在紅霉素與金霉素等抗生素發(fā)酵研究時(shí), 發(fā)現(xiàn)早期 CER、 pH、 DO 、 OUR、RQ有一個(gè)相對應(yīng)的上升峰或下降峰 ,反映了發(fā)酵初期的系統(tǒng)特征,并進(jìn)一步通過在線計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)采集的RQ值變化, 發(fā)現(xiàn)在一定時(shí)期有機(jī)氮源同時(shí)被作為碳源使用, 即以碳氮骨架通過氨基酸

24、進(jìn)入到菌體,如這時(shí)控制不恰當(dāng),就會(huì)發(fā)生抗生素生產(chǎn)能力的大起大落, 即所謂混沌現(xiàn)象 。經(jīng)初步研究和有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道 ,發(fā)現(xiàn)可能是原核細(xì)胞中的一種普遍的代謝調(diào)控機(jī)制: 嚴(yán)謹(jǐn)響應(yīng)( stringent response)26,27。即當(dāng)生長環(huán)境中的氨基酸成為限制條件時(shí),空載 tRNA水平升高, 當(dāng)空載 tRNA 進(jìn)入核糖體后, 啟動(dòng)嚴(yán)謹(jǐn)響應(yīng)因子 ,同時(shí)伴隨著菌絲分化現(xiàn)象及次級代謝產(chǎn)物合成的啟動(dòng)。這種狀態(tài)反映了基因表型和細(xì)胞代謝特征的變化 ,控制混沌可以得到我們所需要的細(xì)胞生理狀態(tài),有可能對提高抗生素發(fā)酵效價(jià)具有重要意義 。六號，固定行距10磅參考文獻(xiàn).1.WANG H H , CHIOU J Y, WA

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