蒙脫石散制備工藝研究論文

1、山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院本科畢業(yè)論文山西醫(yī)科大學(xué)本科生畢業(yè)論文論文題目 蒙脫石混懸液的制備工藝研究學(xué)生姓名 尉 大 偉 學(xué) 號 20060864 指導(dǎo)老師 徐 丹 丹 專 業(yè) 藥 學(xué) 班 級 70602 2010年6月蒙脫石混懸液的制備工藝研究學(xué)生姓名：尉 大 偉 指導(dǎo)老師：徐 丹 丹【摘要】目的:研究蒙脫石混懸液制備工藝及質(zhì)量標準。方法:在蒙脫石混懸液的制備工藝研究中,本文采取單因素考察方法考察了制備工藝、助懸劑、蒙脫石與助懸劑用量比等因素，確定了蒙脫石混懸液的最佳制備工藝，考察了制劑的穩(wěn)定性并對其做了質(zhì)量標準研究。結(jié)果:采取工藝二，以羧甲基纖維素鈉為助懸劑用量為0.2%時，混懸效果好、穩(wěn)定性高、

2、制備方法簡單。結(jié)論: 用該法制備的蒙脫石混懸劑的質(zhì)量標準穩(wěn)定可靠?！娟P(guān)鍵詞】蒙脫石；混懸液；制備工藝；助懸劑 ；質(zhì)量控制；The research of the technology of the preparation of montmorillonite suspension【Abstract】 Objective: To study the technology of preparation of montmorillonite suspension and preparation quality standard. Methods: During the research of pre

3、paration of montmorillonite suspension, the effect of factor including the technology of preparation, the suspension aid and the ratio of amount of montmorillonite to that of suspension aid on the stability of preparation suspensions were investigated by single-study. Formulation was optimized final

4、ly. Meanwhile we have detected preparation quality standard. Results: The formulation is: the second technology of preparation and the 0.2% of amount of montmorillonite to that of Sodium Tylose. Conclusion: The stability of preparation suspension is better. The effects are satisfactory.【Key Words】 m

5、ontmorillonite; suspension; the technology of preparation; suspension aid; preparation quality standard蒙脫石混懸液的制備工藝研究1. 前言蒙脫石是由顆粒極細的含水鋁硅酸鹽，較早的資料就有資料記載其具有藥用效果，如在本草綱目拾遺中介紹膨潤土可用于治療外傷和解毒，并將其歸納為中藥的一種。最早在臨床上用于治療腹瀉及消化道潰瘍的是蒙脫石散劑，由法國益普生公司研制，其名為思密達（smecta），現(xiàn)已在全世界60多個國家成功地用于腹瀉疾病的治療，普遍認為是一種高效、無毒的“綠色藥品” ，可作為治療各種腹

6、瀉的首選藥。但由于散劑加水服用懸浮性差、顆粒粗、蒙脫石易沉于液體底部，服用時溶劑底部有殘留，服用劑量不準確，服用不方便。蒙脫石混懸液由主藥蒙脫石、助懸劑、矯味劑等組成，用于治療腹瀉及消化道潰瘍等效果顯著。其具有服用劑量準確、服用攜帶方便、粒度較細、服用后可快速分散到人體消化道、效果更好等多種優(yōu)點。鑒于此，我們擬將蒙脫石制備成混懸劑以克服上述蒙脫石散劑的缺點。2材料與儀器2.1 材料思密達（L228c，博福-益普生（天津）制藥有限公司），羧甲基纖維素鈉（20060816，天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心），聚乙烯吡咯烷酮K-30（PVP，2010412，天津市北辰區(qū)方正試劑廠），西黃蓍膠（20090

7、218，上海藍季科技發(fā)展有限公司），氟化鈉，稀硫酸，乙醇（分析純、50%），氫氟酸，硝酸，冰乙酸，醋酸銨，氨試液，EDTA，硫酸鋅，二甲酚橙，硫酸士的寧，磷酸二氫鈉，氫氧化鈉氯化鈉均為分析純。2.2 儀器渦旋混合器（，科技開發(fā)公司），UV756B紫外分光光度計（上海精密科學(xué)儀器有限公司），離心機（Anke TDL-5-A），電子天平（SHIMADZU AUY120），PH計，烘烤箱（DL203 天津市達北實驗儀器廠），酸式滴定管，坩堝，鉑坩堝，銅棒，試管，玻璃棒，量筒，表面皿，蒸發(fā)皿，漏斗，容量瓶，3實驗方法和結(jié)果3.1 蒙脫石混懸液制備工藝的選擇3.1.1 混懸液的制備方法的選擇混懸液的制備

8、原則首先是使粉粒潤濕并在液體分散介質(zhì)中均勻分散，保持一定條件使其盡量不聚集，然后采取一定的措施防止結(jié)塊。 制備方法通?；鞈乙旱挠袃煞N：分散法和凝聚法。由于蒙脫石本身的性質(zhì)我們采用的是分散法，以制備10ml含1g蒙脫石，3%PVP助懸劑為例，其工藝途徑可闡述如下：工藝一：稱取1.0g蒙脫石于帶塞的試管中，另取約0.3gPVP，使溶于10ml的蒸餾水中，待PVP溶液透明混勻后到入裝有蒙脫石的試管中，密蓋后，在液體快速混合器中以5000rmin，渦旋振搖30min，即得。工藝二:稱取1.0g蒙脫石和0.3gPVP，置試管中，充分混勻后，取10ml蒸餾慢慢邊滴加蒸餾水邊用玻璃棒攪拌，在蒙脫石全部濕潤后

9、，混合液呈漿糊狀態(tài)時，把剩余的蒸餾水全部加入試管中，密蓋后，在液體快速混合器中以5000rmin ，渦旋振搖30，即得。3.1.2 評定混懸液質(zhì)量方法的選擇3.1.2.1 微粒大小的測定混懸液中微粒的大小不僅關(guān)系到混懸液的質(zhì)量和穩(wěn)定性，也會影響混懸液的藥效和生物利用度。所以測定混懸液中微粒大小及其分布，是評定混懸液質(zhì)量的重要指。由于本研究的蒙脫石采用的是法國益普生公司研制的商品名為思密達的蒙脫石散劑，故其微粒大小符合要求，無需測其微粒大小。3.1.2.2 沉降體積比的測定沉降體積比（sedimentation rate）是指沉降物的體積與沉降前混懸液的體積之比。測定方法：將混懸液放于量筒中，混

10、勻，測定混懸液的總體積V。，靜置一定時間后，觀察沉降面不再改變時沉降物的體積V，其沉降體積比F為： F=V/V。=H/H。沉降體積比也可用高度表示，H。為沉降前的混懸液的高度，H為沉降后沉降面的高度。F值愈大混懸液愈穩(wěn)定。F值在01之間。混懸微粒開始沉降時，沉降高度H隨時間而減小。所以沉降體積比H/H。是時間的函數(shù)，以H/H。為縱坐標，沉降時間t為橫坐標作圖，可得沉降曲線，曲線的起點最高點為1，以后逐漸緩慢降低并與橫坐標平行。根據(jù)沉降曲線的形狀可以判斷混懸液處方設(shè)計的優(yōu)劣，沉降曲線比較平和緩慢降低可認為處方設(shè)計優(yōu)良，但較濃的混懸液不適用于繪制沉降曲線，口服混懸劑的沉降體積比不應(yīng)低于0.9。3.

11、1.2.3重新分散試驗優(yōu)良的混懸液經(jīng)過貯存后再振搖，沉降物應(yīng)能很快重新分散，這樣才能保證服用時的均勻性和分劑量的準確性。試驗方法：將混懸液置于100ml量筒內(nèi)，以每分鐘20轉(zhuǎn)的速度轉(zhuǎn)動，經(jīng)過一定時間的旋轉(zhuǎn)，量筒底部的沉降物應(yīng)重新均勻分散，說明混懸液再分散性良好。我們以用量為0.4%的羧甲基纖維素鈉為助懸劑以沉降體積比為評定標準考察兩種制備混懸液方法（工藝一，二）的優(yōu)劣，結(jié)果見圖3-1： 表3-1 采用工藝一制備蒙脫石混懸液t H 編號 平均值h cm （H）0.0 6.3 6.3 6.5 6.40.1 6.3 6.3 6.5 6.40.5 6.3 6.3 6.5 6.41.0 6.2 6.3

12、6.5 6.32.0 6.0 6.2 6.0 6.13.0 5.4 6.2 5.6 5.64.0 5.0 6.2 5.3 5.55.0 4.4 6.2 5.1 5.26.0 4.0 6.2 5.1 5.120 3.7 6.2 5.1 5.0110 3.7 6.0 4.7 4.8 表3-2 采用工藝二制備蒙脫石混懸液 平均值t H 編號 （H）0.0 7.0 7.0 6.6 6.95.0 7.0 7.0 6.6 6.910 7.0 7.0 6.6 6.915 7.0 7.0 6.6 6.920 7.0 7.0 6.6 6.9 25 7.0 7.0 6.6 6.935 7.0 7.0 6.6 6.

13、940 7.0 7.0 6.6 6.960 7.0 7.0 6.6 6.990 7.0 7.0 6.6 6.9110 7.0 7.0 6.6 6.9120 7.0 7.0 6.6 6.9H 。=6.9工藝一工藝二 圖3-1 兩種不同制備工藝的沉降曲線從上面兩條沉降曲線可知，沉降曲線二幾乎沒有下降基本與橫坐標平行。由此得知工藝二作為混懸液處方設(shè)計優(yōu)與工藝一，故本研究采取工藝二。3.1.3 助懸劑的篩選 常用的助懸劑有西黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉、PVP等。我們以此三種物質(zhì)作為助懸劑，采用同一種工藝（工藝二）與等量的蒙脫石制成含量為10%的蒙脫石混懸液。3.1.3.1 考察以PVP為助懸劑制備混懸液的

14、穩(wěn)定性精密稱取約0.5g和約1g蒙脫石，采取工藝二制備蒙脫石混懸液。結(jié)果見圖3-2： 表3-3 PVP為助懸劑 t H 編號 平均值min cm （H）0 7.7 7.7 7.8 7.75 7.7 7.7 7.8 7.7 10 7.6 7.7 7.8 7.7 15 7.6 7.6 7.7 7.6 20 7.4 7.2 7.5 7.4 30 7.0 6.8 7.0 6.9 40 6.6 6.2 6.0 6.3 50 6.0 5.9 5.8 5.9 60 5.0 5.3 5.5 5.3 80 4.7 5.0 5.1 4.9 100 4.0 4.3 4.4 4.2 120 3.4 3.8 3.6 3

15、.6 180 3.3 3.8 3.6 3.6 240 3.3 3.8 3.6 3.6 300 3.3 3.8 3.6 3.6 420 3.3 3.8 3,8 3.6 960 3.3 3.8 3.8 3.6H。=7.7圖3-2 PVP為助懸劑的沉降曲線由上述沉降曲線可知，以PVP為助懸劑，當混懸液穩(wěn)定時沉降體積比F=3.6/7.7=0.40.9，F(xiàn)值遠小于標準值0.9。并且主藥蒙脫石很快沉底。故PVP不能作為助懸劑制備蒙脫石混懸液。3.1.3.2 考察以西黃蓍膠為助懸劑制備混懸液的穩(wěn)定性 精密稱取約0.07g西黃蓍膠和約1g蒙脫石，采用工藝二制備蒙脫石混懸液，結(jié)果見圖3-3：表3-4 西黃蓍膠為

16、助懸劑t H 編號 平均值 h cm 0 8.9 7.4 8.1 8.1 0.5 8.9 7.4 8.1 8.1 1.5 8.9 7.3 8.0 8.1 3 8.8 7.1 8.0 8.0 5 8.8 7.1 8.0 8.0 7 8.8 7.0 8.0 7.9 9 8.8 6.9 8.0 7.9 11 8.8 6.8 8.0 7.9 13 8.8 6.7 7.9 7.8 16 8.8 6.7 7.9 7.8 20 8.8 6.7 7.9 7.8 24 8.8 6.6 7.8 7.7 30 8.8 6.5 7.8 7.7 34 8.7 6.4 7.8 7.6 38 8.7 6.3 7.7 7.6

17、 49 8.7 6.3 7.7 7.6 52 8.6 6.2 7.6 7.5 56 8.5 6.1 7.6 7.4 73 8.0 5.7 7.0 6.9 87 7.2 5.2 6.5 6.3 111 7.0 5.0 6.2 6.1 130 7.0 5.0 6.2 6.1 160 7.0 5.0 6.2 6.1H。=8.1cm圖3-3 西黃蓍膠為助懸劑的沉降曲線結(jié)果表明：以西黃蓍膠為助懸劑，當混懸液穩(wěn)定時，混懸液的沉降體積比F=6.1/8.1=0.750.9 。故，以西黃蓍膠為助懸劑制備蒙脫石混懸液時，其穩(wěn)定性不符合要求。3.1.3.3 考察羧甲基纖維素鈉為助懸劑制備混懸液的穩(wěn)定性精密稱取羧甲基

18、纖維素鈉約0.03g和蒙脫石約1g采取工藝二制備混懸液，結(jié)果如下：表35 羧甲基纖維素為助懸劑t H 編號 平均值 h cm 0 8.9 8.6 8.6 8.7 1 8.9 8.6 8.6 8.7 2 8.9 8.6 8.6 8.7 4 8.8 8.6 8.6 8.7 6 8.8 8.6 8.6 8.7 10 8.8 8.5 8.6 8.6 20 8.8 8.5 8.6 8.6 30 8.8 8.5 8.6 8.6 40 8.8 8.5 8.6 8.6 50 8.8 8.5 8.6 8.6 60 8.8 8.5 8.6 8.6 70 8.8 8.5 8.6 8.6 80 8.8 8.5 8.6

19、 8.6 90 8.8 8.5 8.6 8.6 100 8.8 8.5 8.6 8.6 110 8.8 8.5 8.6 8.6 120 8.8 8.5 8.6 8.6 130 8.8 8.5 8.6 8.6 140 8.8 8.5 8.6 8.6 150 8.8 8.5 8.6 8.6 160 8.8 8.5 8.6 8.6 130 8.8 8.5 8.6 8.6 160 8.8 8.5 8.6 8.6 200 8.8 8.5 8.6 8.6300 8.8 8.5 8.6 8.6360 8.8 8.5 8.6 8.6圖3-4 羧甲基纖維素鈉為助懸劑的沉降曲線由上述沉降曲線可知，以羧甲基纖維素鈉

20、為助懸劑制備蒙脫石混懸液，當混懸液穩(wěn)定時，沉降體積比F=0.990.9 。說明羧甲基纖維素鈉作為助懸劑時能使混懸液具有很好的穩(wěn)定性。其效果優(yōu)于PVP和西黃蓍膠。所以羧甲基纖維素鈉為首選助懸劑。 3.2 考察不同濃度羧甲基纖維素鈉對混懸劑穩(wěn)定性的影響3.2.1 考察羧甲基纖維素鈉與蒙脫石的最佳比例由以上研究知道，以羧甲基纖維素鈉為助懸劑制備混懸效果最好。文獻報道，羧甲基纖維素鈉作為助懸劑的標準用量范圍是0.2%0.5% 。為研究方便起見，我們選取一個中間數(shù)值0.3%進行試驗。單從沉降曲線考察其作為助懸劑效果很好。但其粘性較大過濃不易口服，因此考慮減小羧甲基纖維素鈉的用量比例進行考察。分別選取羧甲

21、基纖維素鈉的比例為0.2% 、0.15% 、0.1% 。試驗結(jié)果見圖3-5：表3-6 不同比例羧甲基纖維素鈉為助懸劑 t H/H。 編號 0 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 3 1 1 0.99 5 1 0.98 0.99 7 1 0.98 0.98 9 1 0.98 0.98 11 0.99 0.98 0.88 20 0.99 0.8 0.52 25 0.99 0.8 0.52 30 0.99 0.8 0.52 35 0.98 0.8 0.52 40 0.98 0.8 0.52 45 0.98 0.8 0.52 50 0.98 0.8 0.52 55 0.98 0.8 0.51

22、60 0.98 0.8 0.51 70 0.98 0.8 0.51 80 0.98 0.8 0.49 90 0.98 0.76 0.49 100 0.98 0.76 0.49 130 0.98 0.76 0.49 160 0.98 0.76 0.49、分別指羧甲基纖維素鈉的用量比例為0.2%、0.15%、0.1% 。 圖3-5 不同比例的羧甲基纖維素鈉為助懸劑的沉降曲線 由上述沉降曲線可知，當羧甲基纖維素鈉比例為0.2%時，其助懸效果最佳且有良好的重新分散性。綜上所述，確定了蒙脫石混懸液的制備工藝：以羧甲基纖維素鈉為助懸劑，用量比例0.2%，采取工藝二（稱取1.0g蒙脫石和0.02g羧甲基纖維

23、素鈉，置試管中，充分混勻后，取10ml蒸餾慢慢邊滴加蒸餾水邊用玻璃棒攪拌，在蒙脫石全部濕潤后，混合液呈漿糊狀態(tài)時，把剩余的蒸餾水全部加入試管中，密蓋后，在液體快速混合器中以5000rmin ，渦旋振搖30，即得）制備。3.3質(zhì)量標準研究3.3.1 性狀 本品為白色略顯黃色混懸液，味香甜。3.3.2 鑒別3.3.2.1 硅元素的鑒別 取本品30ml于蒸發(fā)皿中，蒸發(fā)至干，在設(shè)置溫度為105的烤箱中干燥4小時，放冷，將干燥物于研缽中研細，取細粉0.2g置鉑坩堝中，加氟化鈉10mg、硫酸0.2ml，用銅棒攪勻，將懸附一滴水的表面皿置于坩堝上，然后將坩堝慢慢加熱，在水的周圍很快形成白色環(huán)。3.3.2.2

24、 鋁鹽的鑒別 取上述細粉約1g，置瓷蒸發(fā)皿中，加水10ml與硫酸5ml，加熱至產(chǎn)生白煙，冷卻，緩緩加水20ml，煮沸23分鐘，濾過，濾液顯鋁鹽反應(yīng)（取供試濾液，滴加氫氧化鈉試液，即生產(chǎn)白色膠狀沉淀；分離沉淀，沉淀能溶于過量的氫氧化鈉試液。3.3.3 檢查3.3.3.1 二氧化硅的檢查 取本品強烈振搖，立即用移液管精密量取2ml，置鉑坩堝中，用水洗凈移液管內(nèi)壁的附著物，洗液并入坩堝中，蒸發(fā)至干，熾灼灰化后，在900熾灼2小時，放冷，用電子稱精密稱定（0.2011g），加硫酸0.2ml與乙醇2ml，再加氫氟酸6ml，置水浴鍋上蒸至近干時，再加氫氟酸6ml，繼續(xù)蒸發(fā)至氣體除盡，900熾灼1小時，放冷

25、，精密稱定，減少的重量(即為供試品中含有二氧化硅的量。3.3.3.2 三氧化鋁的檢查取本品，強烈振搖，立即量取10ml（相當于蒙脫石1.0g），置蒸發(fā)皿中用水洗凈內(nèi)壁附著物，洗液并入蒸發(fā)皿中，水域蒸干，加硫酸6ml與硝酸10ml，待作用完全，置沙浴上蒸干，放冷，加硫酸30ml，煮沸，上層液用傾瀉法經(jīng)濾紙濾過，殘渣用傾斜法用熱水洗滌3次，洗液一并濾過，最后將殘渣移至濾紙上，用熱水洗滌，合并濾液至100ml量瓶中，放冷，加水稀釋至刻度，搖勻；精密量取20ml，加氨試液中和至恰好析出沉淀，再滴加稀硫酸至沉淀恰好溶解為止，加醋醋酸銨緩沖液（PH6.0）10ml，再滴加事先配制好的EDTA滴定液（0.0

26、5mol/L）25ml，煮沸35分鐘，放冷，加二甲酚橙指示液1ml，用事先配制好的鋅滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液由黃色轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色，消耗鋅滴定液3.2ml并將滴定的結(jié)果用空白液試驗校正。每1ml的EDTA滴定液相當于2.549g的三氧化二鋁。計算得氧化鋁的含量為0.8%（ml）。3.3.6 顆粒細度 取本品30ml，強烈振搖3分鐘，傾入經(jīng)恒重過的45m不銹鋼藥篩上，用水洗凈瓶壁，洗液傾入藥篩，至洗液不再渾濁，將有殘留的45m不銹鋼藥篩置105干燥至恒重，殘留物為0.9%3.3.7 pH 取本品10ml，搖勻，傾入漏斗中，經(jīng)濾紙濾過，取續(xù)濾液，用pH計測其pH值為7.0 。3.3.8

27、含量測定 取本品強烈振搖后，立即精密量取5ml（相當于蒙脫石0.5g）置離心管中，用少量50%乙醇洗凈吸管內(nèi)壁附著物，洗液并入離心管中，再加50%乙醇30ml，加10%氯化鈉1滴，充分振搖，離心15min,3000r/min，棄去上清液，重復(fù)2次，將沉淀轉(zhuǎn)移至已恒重的稱量瓶中，水浴蒸干后置105干燥8小時，即得供試品中蒙脫石的重量。結(jié)果附表1： 附表1 蒙脫石含量測定試驗結(jié)果編號 重量 0.5001 0.4986 0.4909 百分率 100.02% 99.72% 98.18% 平均含量 99.31%由上述結(jié)果知道，本品的標示含量為99.31% 。 3.3.8.1 回收率與穩(wěn)定性試驗結(jié)果 蒙脫

28、石混懸液的平均回收率為100.8%，RSD=1.32%( n=6)；穩(wěn)定性實驗結(jié)果均未見明顯改變。 附表2 樣品測定結(jié)果編號 蒙脫石混懸液標示含量（%） RSD( n=6，%) 98.9 1.48 99.9 1.52 100.6 1.374.結(jié)論本課題研究及優(yōu)化了蒙脫石混懸液的制備工藝，采用單因素法考察了制備方法，助懸劑的選擇及助懸劑與主藥蒙脫石的用量比例。本研究使用沉降體積比評定蒙脫石混懸液的處方設(shè)計的優(yōu)劣，測定沉降體積比值F并繪制了沉降曲線，使得該評定方法直觀、方便。最后用正交設(shè)計法確定了蒙脫石混懸液的最佳制備工藝。接著本實驗室對采用上述制備工藝制備的蒙脫石混懸液樣品做了質(zhì)量標準，內(nèi)容包括性狀、鑒別、檢查、含量測定等考察其是否符合相關(guān)規(guī)定。由于實驗條件的限制本實驗只做了質(zhì)量標準的部分內(nèi)容，而且蒙脫石混懸液的穩(wěn)定性的評定方法也較單一，但所做的各項內(nèi)容的結(jié)果都符合規(guī)定。因此，該制備工藝有待于進一步的研究考察，以便其各項指標都符合相關(guān)要求。5. 討論本實驗首先對混懸液制備方法（工藝一、工藝二）進行考察和取舍，表3-1中混懸液高度H樣品與的差異較大，原因是樣品所用試管與的規(guī)格不同，而且從該表下面的沉降曲線中看出工藝二明顯優(yōu)于工藝一。在助懸劑選擇考察實驗中，每種助懸劑的