北醫(yī)李睿醫(yī)考：藥物性肝損傷診治指南

1、 官網(wǎng)：背景藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。TCM 是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學理論指導下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復方中成藥，NM 是指應用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。DILI 是最常見和最嚴重的藥物不良反應（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和特效治療手段。美國于 2003 年創(chuàng)立了 DILI 協(xié)作網(wǎng)絡（

2、DILIN），2004 年啟動了 DILIN 前瞻性研究（DILIN-PS）。2012 年發(fā)布了 LiverTox 網(wǎng)站（），2014 年美國胃腸病學會（ACG）基于有限證據(jù)出臺了全球首個針對特異質(zhì)型 DILI（IDILI）的臨床指南。我國于 2014 年發(fā)布了中國 HepaTox 網(wǎng)站（）。LiverTox 和 HepaTox 網(wǎng)站分別記錄了近 700 種和 400 余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評估其風險和收益提供了重要依據(jù)。近年來國內(nèi)有多個非肝病專業(yè)學會發(fā)布了

3、各自領域的 DILI 相關專家共識，但相應的證據(jù)選擇和評估標準欠規(guī)范。為提高我國臨床醫(yī)生對 DILI 的認知并開展相關科研工作，避免診療實踐中的困惑，中華醫(yī)學會肝病學分會組織國內(nèi)有關專家系統(tǒng)總結(jié)了國內(nèi)外研究進展，力求公正和客觀地起草了本指南。本指南適用于固有型 DILI（intrinsic DILI，InDILI）和 IDILI 的防治。根據(jù)循證醫(yī)學原則，對涉及 DILI 臨床診治的部分提出了相關建議。隨著 DILI 研究新證據(jù)的確認，指南將適時更新。本指南采用 GRADE 系統(tǒng)對推薦意見的級別（見表 1）和循證醫(yī)學證據(jù)的質(zhì)量（見表 2）進行評估。在形成推薦意見時，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)

4、衡干預的利弊與負擔、患者偏好和價值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實施性等。流行病學1. 發(fā)病率和流行趨勢在發(fā)達國家，DILI 發(fā)病率估計介于 1/10000020/100000 或更低。2002 年法國報道 DILI 年發(fā)病率約為 13.9/100000，2013 年冰島報道 DILI 年發(fā)病率約為 19.1/100000。我國目前報道的 DILI 發(fā)病率主要來自相關醫(yī)療機構(gòu)的住院或門診患者，其中急性 DILI 約占急性肝損傷住院比例的 20%；由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模 DILI 流行病學數(shù)據(jù)，故尚不清楚 DILI 在人群中的確切發(fā)病率。我國人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類

5、繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍，應用 TCM-NM-HP-DS 等較為隨意，醫(yī)務人員和公眾對藥物安全性問題和 DILI 的認知尚不夠，因此 DILI 發(fā)病率有逐年升高趨勢。又由于各地藥物種類、用藥習慣（劑量和療程）、ADR 報告制度執(zhí)行力的差異，以及不同地區(qū)、不同種族及不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài)性等，使得 DILI 的種類和發(fā)病率也可能存在地區(qū)差異。2. 引起 DILI 的藥物已知全球有 1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和 TCM-N

6、M-HP-DS 等 。不同藥物可導致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷，詳細信息參見 LiverTox 和 HepaTox 網(wǎng)站。在歐美發(fā)達國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補充劑（HDS）是導致 DILI 的常見原因。其中，對乙酰氨基酚（APAP）是引起 ALF 最主要的原因。TCM-NM-HP-DS 或 HDS 作為 DILI 的病因在全球越來越受到重視。2013 年冰島一項前瞻性研究表明該國 HDS 占 DILI 病因的 16%，美國 DILIN 數(shù)據(jù)顯示 HDS 占 DILI 病因的 20% 以上。國內(nèi)有報道相關藥物涉及 TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）

7、、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等。國內(nèi)報道較多的與肝損傷相關的 TCM-NM-HP-DS 有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關節(jié)炎、白癜風、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復方制劑等。但由于組分復雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷。我國中成藥被要求按照藥品注冊管理辦法完成藥學、藥理、毒理和臨床研究，經(jīng)嚴格評審合格后方可批準上市。藥典規(guī)定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進行管理。雖然中成藥、中藥飲片均須按照藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）和藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）進行生產(chǎn)

8、和銷售，但中藥湯劑和膏方作為處方藥，醫(yī)生可以開出不同組合的 TCM-NM 而無需批準。此外，很多屬于非處方藥的 TCM-NM 和民間 TCM 驗方應用十分普遍，且 HP-DS 更是易于購得。在美國，絕大多數(shù) HDS 未按照藥品標準研發(fā)，無需臨床前和臨床安全性及有效性驗證，也無需通過食品和藥物管理局（FDA）批準即可上市。以上因素均增加了濫用 TCM-NM-HP-DS 或 HDS 引起 DILI 的風險。因此，歐盟已要求 HDS 應嚴格按照歐盟傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品指令注冊后方可上市。3. 危險因素（1）宿主因素包括遺傳學因素和非遺傳學因素。遺傳學因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和人類白細胞抗原系統(tǒng)（

9、HLA）等的基因多態(tài)性與 DILI 相關。不同種族的患者對 DILI 的易感性可能存在差異。非遺傳學風險因素眾多（如下），但尚未發(fā)現(xiàn)其中任何一種是所有 DILI 的主要風險因素。年齡：高齡可能是 DILI 的重要易感因素。但冰島前瞻性研究提示，高齡患者的處方量增加可能是其 DILI 發(fā)生率相對較高的一個因素。性別：女性可能對某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點 。TCM-NM-HP-DS 引起的肝損傷在女性中也更多見。妊娠：妊娠期 DILI 常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等

10、。PTU 可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高，F(xiàn)DA 已給予黑框警示?；A疾病：有慢性肝病基礎的患者更易發(fā)生 DILI 的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風險更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加 ART 或抗結(jié)核藥發(fā)生 DILI 的風險。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些 DILI 的易感因素，也是影響 HIV 感染者 DILI 發(fā)病率和病死率的重要因素。自身免疫性肝病也可能增加患者對 DILI 的易感性，特別是使慢性 DILI 的發(fā)生風險增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和肥胖是否增加 DILI 的風險。糖尿病是某些藥物引起 DIL

11、I 的易感因素，有研究提示糖尿病與 DILI 嚴重程度獨立相關。腫瘤及心臟病也是慢性 DILI 的可能危險因素。（2）藥物因素藥物的化學性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響 DILI 的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上 DILI 風險增加不容忽視的因素，如當抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或 APAP 等藥物同時使用時，DILI 的發(fā)生率將增加。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加 DILI 發(fā)生風險的重要因素。（3）環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起 DILI

12、 的風險。吸煙對 DILI 易感性的影響尚不清楚。肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學證據(jù)。適應性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學指標恢復正常。易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn) DILI，且不能呈現(xiàn)適應性緩解。肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性是不同個體對同一藥物肝毒性的不同反應。例如，19681971 年美國弗吉尼亞州威廉斯堡某醫(yī)院肺結(jié)核爆發(fā)，201 例結(jié)核菌素試驗陽性者預防性服用異煙肼，定期監(jiān)測顯示絕大多數(shù)患者在療程中并未出現(xiàn)血清生化試驗異常，即為耐受；有 3 例在療程中曾出現(xiàn)血清 ALT 升高達 1530 UL

13、N，伴 TBil3 mg/dL，但未經(jīng)停藥至 1 年時檢測發(fā)現(xiàn)均自行恢復至基線水平，即為適應。在他克林和其他一些藥物的臨床研究中，也發(fā)現(xiàn)存在這種不同反應。發(fā)病機制DILI 發(fā)病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導致的上游事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構(gòu)成的下游事件。藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A測，也稱固有型 DILI。藥物的直接肝毒性可進一步引起免疫和炎癥應答等其他肝損傷機制。特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機制是近年的研

14、究熱點。藥物代謝酶系（細胞色素 P450 等相代謝酶系和多種相代謝酶系）、跨膜轉(zhuǎn)運蛋白（ATP 結(jié)合盒 B11 等）及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白（陰離子轉(zhuǎn)運多肽 1B1 等）的基因多態(tài)性可導致這些酶或轉(zhuǎn)運蛋白功能異常 ，而 HLA 的基因多態(tài)性可導致對某些藥物較易產(chǎn)生適應性免疫應答，這些基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點可增加宿主對 DILI 的易感性。藥物及其活性代謝產(chǎn)物誘導的肝細胞線粒體受損和氧化應激可通過多種分子機制引起肝細胞損傷和死亡。持久和過強的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應（ERSR）將打破非折疊蛋白反應（UPR）對應激的緩解效應，促進 DILI 進展。藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號通路，促進細胞凋亡、壞死和自噬性

15、死亡的發(fā)生。適應性免疫攻擊可能是 DILI 的最后共同事件。首先，細胞損傷和死亡所產(chǎn)生的危險信號可活化抗原遞呈細胞而誘導適應性免疫攻擊。其次，許多藥物代謝產(chǎn)物可能作為半抗原與宿主蛋白結(jié)合形成新抗原。若適應性免疫應答針對新抗原中的宿主蛋白，將導致自身免疫應答；若識別新抗原中藥物代謝產(chǎn)物，將導致抗藥物免疫應答。此外，適應性免疫應答不僅可以介導 IDILI，還可能引起肝外免疫損傷，產(chǎn)生發(fā)熱和皮疹等全身性表現(xiàn)。炎癥應答主要是與免疫激活及一系列相關細胞和分子事件的組合，炎癥和藥物暴露的相互作用是 DILI 發(fā)病機制的重要假說之一。外源性炎癥既是 DILI 的獨立易感因素，也是促使 DILI 進展的因素；

16、而藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應答，促使 DILI 進展。最后需要指出，藥物在啟動肝損傷的同時也將激發(fā)恢復性組織修復（RTR）。肝損傷啟動后，若 RTR 缺乏則損傷迅速進展，若 RTR 及時而充分則能限制和逆轉(zhuǎn)肝損傷。因此，RTR 是肝損傷進展或消退的內(nèi)在決定性因素。DILI 的病理DILI 損傷的靶細胞主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細胞，損傷模式復雜多樣，與基礎肝病的組織學改變也會有相當多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。在某些 DILI 病例，所用藥物與肝損傷類型相對固定；而在大多數(shù) DILI 病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個案報告和有限的

17、肝穿刺活檢資料。病理學檢查應結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和用藥史對組織學改變進行評估，同時描述肝損傷的類型和程度，這對于明確診斷至關重要。損傷類型有助于判定鑒別診斷方向，因為大多數(shù)藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關性。損傷類型也可提示病理生理學機制，例如肝細胞彌漫性微泡性脂肪變提示線粒體損傷，肝細胞帶狀壞死提示有毒性代謝產(chǎn)物或血管損傷。由于 DILI 病理學表現(xiàn)的多樣性，目前尚無統(tǒng)一的嚴重程度分級系統(tǒng)可用。DILI 的臨床分型和表現(xiàn)1. DILI 的臨床分型（1）固有型和特異質(zhì)型是基于發(fā)病機制的分型。固有型 DILI 具有可預測性，與藥物劑量密切相關，潛伏期短，個體差異不顯著。固有型 DILI 已

18、相對少見，除非收益明顯大于風險的藥物，才能批準上市。特異質(zhì)型（IDILI）具有不可預測性，現(xiàn)臨床上較為常見，個體差異顯著，與藥物劑量常無相關性，動物實驗難以復制，臨床表現(xiàn)多樣化。多種藥物可引起 IDILI。IDILI 又可分為免疫特異質(zhì)性 DILI 和遺傳特異質(zhì)性 DILI。免疫特異質(zhì)性 DILI 有兩種表現(xiàn)，一是超敏性，通常起病較快（用藥后 16 周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等，再次用藥可快速導致肝損傷；另一種是藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為 AIH 或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無

19、發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等表現(xiàn)。遺傳特異質(zhì)性 DILI 通常無免疫反應特征，起病緩慢（最晚可達 1 年左右），再次用藥未必快速導致肝損傷。（2）急性 DILI 和慢性 DILI 是基于病程的分型。本指南采用的慢性 DILI 定義為：DILI 發(fā)生 6 個月后，血清 ALT、AST、ALP 及 TBil 仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據(jù)。在臨床上，急性 DILI 占絕大多數(shù)，其中 6%20% 可發(fā)展為慢性。有研究顯示，急性 DILI 發(fā)病 3 個月后約 42% 的患者仍存在肝臟生化指標異常，隨訪 1 年約 17% 的患者仍存在肝生化指標異常。膽汁淤積型 DILI

20、相對易于進展為慢性。（3） 肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細胞類型的分類。由國際醫(yī)學組織理事會（CIOMS）初步建立、后經(jīng)修訂的前三種 DILI 的判斷標準為：肝細胞損傷型：ALT 3 ULN，且 R 5；膽汁淤積型：ALP 2 ULN，且 R 2；混合型：ALT 3 ULN，ALP 2 ULN，且 2R5。若 ALT 和 ALP 達不到上述標準，則稱為肝臟生化學檢查異常。R（ALT 實測值/ALT ULN）/（ALP 實測值/ALP ULN）。在病程中的不同時機計算 R 值，有助于更準確地判斷 DILI 的臨床類型及其演變。新近有研究提出新 R 值（new R,

21、NR），與 R 的不同是取 ALT 或 AST 兩者中的高值進行計算。膽汁淤積型 DILI 約占 DILI 總數(shù)的 30%，有認為此估算可能偏低 69。肝血管損傷型 DILI 相對少見，發(fā)病機制尚不清楚，靶細胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及 ART 等，其靶向的血管內(nèi)皮細胞各有不同或存在交叉

22、。例如，SOS/VOD 與肝竇和肝臟終末小靜脈內(nèi)皮的損傷有關，臨床上主要由大劑量放化療以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起。土三七等引起的 SOS/VOD 近 10 年來我國已報道 100 余例。應注意感染、免疫紊亂、各種能導致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨或共同起作用。（4）DILI 相關肝臟良性和惡性腫瘤2. DILI 的臨床表現(xiàn)急性 DILI 的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至 1 至數(shù)日、長達數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清 ALT、AST 及 ALP、GGT 等肝臟生化指標不同程度的升高。部分患者可有乏力、

23、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴重者可出現(xiàn) ALF 或亞急性肝衰竭（SALF）。慢性 DILI 在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH 樣 DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn) SOS/VOD 及肝臟腫瘤等。SOS/VOD 可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。實驗室、影像和病理檢查1. 實驗室檢查多數(shù) DILI 患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。過敏特異質(zhì)患

24、者可能會出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增高（5%）。需注意基礎疾病對患者血常規(guī)的影響。血清 ALT、ALP、GGT 和 TBil 等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷 DILI 的主要實驗室指標。血清 ALT 的上升較 AST 對診斷 DILI 意義可能更大，其敏感性較高，而特異性相對較低，一些急性 DILI 患者 ALT 可高達正常值上限 100 倍以上，但也應注意某些 DILI 未必出現(xiàn)血清 ALT 顯著上升，如 50% 服用他克林的患者可表現(xiàn)為 ALT 輕度升高，通常不進展為更嚴重的肝損傷。對于 ALP 升高，應除外生長發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性 ALP 升高。血清 GGT 對膽汁淤積型/混合型 D

25、ILI 的診斷靈敏性和特異性可能不低于 ALP。血清 TBil 升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時間國際標準化比率（INR） 1.5 判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動度（PTA）等指標加以判斷。2. 影像檢查急性 DILI 患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性 ALF 患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性 DILI 患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內(nèi)徑擴大等影像學表現(xiàn)，肝內(nèi)外膽道通常無明顯擴張。影像學對 SOS/VOD 的診斷有較大價值，CT 平掃見肝腫大

26、，增強的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等。超聲、CT 或 MRI 等常規(guī)影像學檢查和必要的逆行胰膽管造影對鑒別膽汁淤積型 DILI 與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價值。3. DILI 新的生物標志物理想的 DILI 生物標志物應有助于判斷亞臨床 DILI，提高臨床 DILI 的診斷率，區(qū)分 DILI 的嚴重程度，鑒別適應性和進展性 DILI，幫助判斷 DILI 的預后等。目前臨床常用指標為血清 ALT、ALP、TBil 以及 INR，盡管可幫助判斷 DILI 嚴重程度及預后，但對 DILI 診斷缺乏特異性。近年報道多種新的與 DILI 相關的血清學

27、、生化學和組織學生物標志物，如與細胞凋亡相關的細胞角蛋白 18 片段（CK-18Fr），可溶性 Fas 和 FasL（sFas/sFasL），可溶性 TNF-和 TNF 受體（sTNF-/sTNFR），以及可溶性 TNF 相關性凋亡誘導性配體（sTRAIL）；與細胞壞死相關的如全長 CK-18（CK-18FL），高遷移率族 B1 蛋白（HMGB1），miR-122 等微小 RNA；線粒體特異性生物標志物；針對 CYPs 等藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體；反映膽汁淤積的生物標志物；反映對 DILI 易感性的遺傳學生物標志物，如 HLA、藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運蛋白等的基因多態(tài)性。但上述標志物對 DILI

28、診斷均缺乏特異性，臨床應用價值尚需廣泛驗證。目前發(fā)現(xiàn)吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起 SOS/VOD 的重要生物標志物，APAP 有毒代謝產(chǎn)物 N-乙?；?對-苯醌亞胺（NAPQI）和 APAP-蛋白加合物是診斷 APAP-DILI 的特異性生物標志物。4. 病理組織學檢查經(jīng)臨床和實驗室檢查仍不能確診 DILI 或需進行鑒別診斷時，行肝活檢病理組織學檢查有助于進一步明確診斷和評估病損程度。診斷和鑒別診斷當前，DILI 的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度。1. 診斷要點（1） DILI 發(fā)病時間差異很大，與用藥的關聯(lián)常

29、較隱蔽，缺乏特異性診斷標志物。因此全面細致地追溯可疑藥物應用史和除外其他肝損傷病因，對于建立 DILI 診斷至關重要。（2） 當有基礎肝病或多種肝損傷病因存在時，疊加的 DILI 易被誤認為原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。DILI 患者中既往有肝病史者超過 6%；而既往有肝病史的患者約 1% 可出現(xiàn) DILI。如 HBV 或 HCV 感染者合并炎癥性腸病（IBD）應用免疫抑制劑治療易發(fā)生肝損傷，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導致病毒激活，還是 IBD 合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導致的 DILI，甚或這三種情況同時發(fā)生。因此，當存在多種可能病因時，仔細甄別肝損傷的最可

30、能原因非常重要。有研究認為發(fā)生在已有肝病基礎上的 DILI 發(fā)病率和嚴重程度均可能被低估。（3） 鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應），此后可自行完全恢復。為避免不必要的停藥，國際嚴重不良反應協(xié)會（iSAEC）于 2011 年將 DILI 的生化學診斷標準建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況 104：ALT 5 ULN；ALP 2 ULN，特別是伴有 5- 核苷酸酶或 GGT 升高且排除骨病引起的 ALP 升高；ALT 3 ULN 且 TBil 2 ULN。需要指出，此非 DILI 的臨床診斷標準，而主要是對治療決策更具參考意義。（4）下列情況應考慮肝組織活檢：經(jīng)臨床和實驗室檢查仍不能確診

31、DILI，尤其是 AIH 仍不能排除時；停用可疑藥物后，肝臟生化指標仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；停用可疑藥物 13 個月，肝臟生化指標未降至峰值的 50% 或更低；懷疑慢性 DILI 或伴有其他慢性肝病時；長期使用某些可能導致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。2. 因果關系評估方案DILI 的診斷評估方案主要有 Roussel Uclaf 因果關系評估法（RUCAM）。RUCAM 由 CIOMS 在 1989 年首次推出，1993 年修改完善（稱為 Danan 方案）。曾有過多種評估法，實踐證明，RUCAM 仍是當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的 DILI 診斷

32、工具。其特點是：不受年齡、性別和種族影響，可重復性相對較好；主次參數(shù)全面且相對合理客觀；半定量診斷分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應用；對不同類型 DILI 的評分標準進行了區(qū)分。其缺點是：有些評分標準的界定較含糊，需要改進參數(shù)和權(quán)重，填表指導應更清楚完整。有評估認為 Maria & Victorino 評估法 和 Naranjo 計分系統(tǒng)均遜于 RUCAM。2004 年日本學者提出在改良 RUCAM 基礎上增加藥物淋巴細胞刺激試驗（DLST）或稱 LTT，但由于缺乏標準化和可重復性不夠，其一直未獲美國 FDA 批準。中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組于 2007 年推出一簡要

33、方案，其主要不足是將肝細胞損傷型和膽汁淤積型及混合型 DILI 混淆計分，并對 R 值作了不恰當?shù)暮喕?。最近美國提出的結(jié)構(gòu)性專家觀點程序（SEOP），因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應用，但可作為 DILI 臨床研究及疑似病例進一步評估的工具。RUCAM 和 SEOP 之間的評估一致率存在差異。本指南推薦采用 RUCAM 量表（附表 3）對藥物與肝損傷的因果關系進行綜合評估：用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時間；病程長短和生化異常的動態(tài)特點；危險因素；合并應用的其他藥物；肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化異常非肝損傷相關因素的排除。對于需要排除的其他肝損傷病因，除了 RUCAM 量表已列

34、出的 AIH、PBC、PSC、CHB 和 CHC 等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對較低的 IgG4 膽管炎等疾病。藥物以往的肝毒性信息；藥物再激發(fā)反應。對難以確診 DILI 的病例，必要時可行肝活檢組織學檢查。RUCAM 量表根據(jù)評分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關性分為 5 級。極可能（Highly probable）：8 分；很可能（Probable）：68 分；可能（Possible）：35 分；不太可能（Unlikely）：12 分；可排除（Excluded）： 0 分。SEOP 評估結(jié)果分為 6 級。明確 (Definite)：量化可能性95%，排除任何合理的懷疑；極可能

35、 (Highly likely)：量化可能性 75%95%，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；很可能 (Probable)：量化可能性 50%74%，證據(jù)優(yōu)勢支持存在因果關系；可能 (Possible)：量化可能性 25%49%，證據(jù)優(yōu)勢不支持因果關系，但不能排除可能性；不太可能 (Unlikely)：量化可能性25%，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足 (Insufficient information)：因缺乏關鍵證據(jù)而無法進行有意義的評分。3. 診斷流程DILI 的診斷流程參見圖 2。4. DILI 嚴重程度分級目前國際上通常將急性 DILI 的嚴重程度分為 15 級。美國 DILIN

36、 前瞻性研究對其進一步數(shù)據(jù)化。結(jié)合我國肝衰竭指南，對分級略作修正：0 級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。1 級（輕度肝損傷）：血清 ALT 和/或 ALP 呈可恢復性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL 或 42.75 mol/L），且 INR1.5。多數(shù)患者可適應。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。2 級（中度肝損傷）：血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil 2.5 ULN，或雖無 TBil 升高但 INR 1.5。上述癥狀可有加重。3 級（重度肝損傷）：血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil 5 ULN（

37、5 mg/dL 或 85.5 mol/L），伴或不伴 INR 1.5?；颊甙Y狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。4 級（ALF）：血清 ALT 和/或 ALP 水平升高，TBil 10 ULN（10 mg/dL 或 171 mol/L）或每日上升 1.0 mg/dL（17.1 mol/L），INR (2)0 或 PTA40%，可同時出現(xiàn)腹水或肝性腦病；或與 DILI 相關的其他器官功能衰竭。5 級（致命）：因 DILI 死亡，或需接受肝移植才能存活。5. DILI 的規(guī)范診斷格式完整的 DILI 診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM 評分結(jié)果、嚴重程度分級。診斷舉例：藥物性肝

38、損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 9 分（極可能），嚴重程度 3 級。藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7 分（很可能），嚴重程度 2 級。6. 鑒別診斷（1）鑒別診斷要點 DILI 臨床表型復雜，幾乎涵蓋目前已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。排除其他肝病對建立 DILI 診斷有重要意義。為此，需通過細致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點、病原學檢查、生化學異常模式、影像學乃至病理組織學檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆狀核變性、1 抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。對于應用化療藥物或免疫抑制藥物且合并 H

39、BV 或 HCV 標志物陽性的患者，若出現(xiàn)肝功能異?；蚋螕p傷加重，應注意鑒別是 HBV 或 HCV 再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之。對正在接受 ART 的 AIDS 患者，若合并 HBV 或 HCV 標志物陽性且出現(xiàn)肝損傷，也應注意 ART 所致肝損傷與肝炎病毒復制再激活所致肝損傷之間的鑒別。此外還應排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意 SOS/VOD 可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。（2）與 AIH 等的鑒別少數(shù) DILI 患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典 AIH 相似，可出現(xiàn)相關自身抗體陽性，臨床較難與經(jīng)典 AIH

40、鑒別。下列三種情況需特別注意：在 AIH 基礎上出現(xiàn) DILI；藥物誘導的 AIH（DIAIH）；自身免疫性肝炎樣的 DILI（AL-DILI)。AL-DILI 最多見，是指肝損傷同時伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽性，偶 12/32見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為 AIH 樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對糖皮質(zhì)激素應答良好且停藥后不易復發(fā)，支持 AL-DILI 的診斷。肝組織學同樣也為鑒別 AL-DILI 和經(jīng)典 AIH 的主要手段之一，AIH 特征性組織學表現(xiàn)包括漿細胞浸潤、肝細胞呈玫瑰花

41、環(huán)樣改變，以及淋巴細胞穿入（emperipolesis）現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及肝細胞膽汁淤積等更多見于 AL-DILI。對初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復發(fā)跡象則支持 DILI 診斷，若未再次用藥而病情復發(fā)則多可診斷為 AIH。推薦意見：（1） DILI 臨床診斷目前仍為排他性診斷，應結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學指標動態(tài)改變的特點、藥物再刺激反應、其他肝損傷病因的排除等進行綜合分析。肝活檢組織學檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）（2）推薦 RUCAM 因果關系評分量

42、表作為臨床實踐中 DILI 臨床診斷的應用量表。8 分為極可能（Highly probable），68 分為很可能（Probable），35 分為可能（Possible），12 分為不太可能（Unlikely）， 0 分為可排除（Excluded）。（1B）（3）完整的 DILI 臨床診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM 評分結(jié)果、嚴重程度分級。（1B）（4）在自身免疫性肝炎（AIH）基礎上發(fā)生的 DILI、藥物誘導的 AIH 和伴有自身免疫特征的 AIH 樣 DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應詳細采集用藥史和分析自身免疫指標，動態(tài)觀察臨床治療應答及免疫抑制劑停藥后的反應，必要

43、時行肝組織學檢查加以鑒別。（2C）（5）有基礎肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應用具有潛在肝毒性的藥物時應注意更密切的監(jiān)測。診斷 DILI 時應十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）DILI 的治療DILI 的基本治療原則是：及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；應充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；根據(jù) DILI 的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委?；ALF/SALF 等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。目前無證據(jù)顯示 2 種或以上抗炎保肝藥物對 DILI 有更好的療效，因此尚不推薦 2 種或以上抗炎保肝藥物

44、聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等 DILI 發(fā)生風險相對高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少 DILI 的發(fā)生，但應在用藥期間，特別是用藥的前 3 個月加強生化檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。1. 停藥及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑 DILI 診斷后立即停藥，約 95% 患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進展為 ALF/SALF。有報道，肝細胞損傷型恢復時間約（3.3±3.1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周。由于機體對藥物肝毒性的適應性在人群中比較普遍，ALT 和 AST 的暫時性波動很常見，真正進展為嚴重 DILI 和

45、 ALF 的情況相對少見，所以多數(shù)情況下血清 ALT 或 AST 升高 3 ULN 而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn) TBil 和/或 INR 升高等肝臟明顯受損的情況時，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā) ALF/SALF 的危險。美國 FDA 于 2013 年制定了藥物臨床試驗中出現(xiàn) DILI 的停藥原則。出現(xiàn)下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物：血清 ALT 或 AST8 ULN；ALT 或 AST5 ULN，持續(xù) 2 周；ALT 或 AST3 ULN，且 TBil2 ULN 或 INR5；ALT 或 AST3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（5

46、%）。上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評估，因此在臨床實踐中僅供參考。對固有型 DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減少劑量。2. 藥物治療重型患者可選用 N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC 可清除多種自由基，臨床越早應用效果越好。成人一般用法：50150 mg/kg/d，總療程不低于 3 d。治療過程中應嚴格控制給藥速度，以防不良反應。NAC 是 2004 年被美國 FDA 批準用來治療 APAP 引起的固有型 DILI 的唯一解毒藥物。美國 ALF 研究小組 8 年 24 個中心 173 例非 APAP 所致 ALF 患者的前瞻性對照研究顯示，NA

47、C 可提高早期無肝移植患者的生存率。2011 年美國肝病學會（AASLD）ALF 指南推薦 NAC 用于藥物及毒蕈引起的 ALF 的治療。2014 年 ACG 的 IDILI 臨床診治指南推薦應用 NAC 治療早期 ALF 患者。因在兒童非 APAP 引起的 ALF 隨機對照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議 NAC 用于兒童非 APAP 所致藥物性 ALF 的治療，尤其是 02 歲的患兒。糖皮質(zhì)激素對 DILI 的療效尚缺乏隨機對照研究，應嚴格掌握治療適應證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應。由于在注冊的隨

48、機對照研究中可較好地降低 DILI 患者的 ALT 水平，我國 CFDA 最近批準增加急性 DILI 為異甘草酸鎂的治療適應證，可用于治療 ALT 明顯升高的急性肝細胞型或混合型 DILI。有經(jīng)驗表明，輕-中度肝細胞損傷型和混合型 DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；炎癥較輕者可試用水飛薊素。膽汁淤積型 DILI 可選用熊去氧膽酸（UDCA）。有報道腺苷蛋氨酸（SAMe）治療膽汁淤積型 DILI 有效。上述藥物的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。對 SOS/VOD 早期應用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。妊娠期 DILI 的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應關注妊娠結(jié)局的改

49、善，注意預防早產(chǎn)，加強胎兒監(jiān)護以把握終止妊娠時機。3. 肝移植對出現(xiàn)肝性腦病和嚴重凝血功能障礙的 ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植。推薦意見：（6）DILI 的首要治療措施是及時停用導致肝損傷的可疑藥物，對固有型 DILI 可停藥或減少劑量。（1A）（7） 為避免貿(mào)然停藥可能導致原發(fā)疾病加重的風險，F(xiàn)DA 藥物臨床試驗中的停藥標準可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：血清 ALT 或 AST8 ULN；ALT 或 AST5 ULN，持續(xù) 2 周；ALT 或 AST3 ULN，且 TBil2 ULN 或 INR（1）5；ALT 或 AST3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或

50、嗜酸性粒細胞增多（5%）。（1B）（8） 對成人藥物性 ALF 和 SALF 早期，建議盡早選用 N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按 50150 mg/kg/d 給藥，療程至少 3 d。（1A）對于兒童藥物性 ALF/SALF，暫不推薦應用 NAC。（2B）（9）糖皮質(zhì)激素應用于 DILI 的治療應十分謹慎，需嚴格掌握適應證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風險。宜用于治療免疫機制介導的 DILI。伴有自身免疫特征的 AIH 樣 DILI（AL-DILI）多對糖皮質(zhì)激素治療應答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復發(fā)。（1B）（10）異甘草酸鎂可用于治療 ALT 明顯升高的急性肝細胞型或混合型 DILI

51、。（1A）（11） 輕-中度肝細胞損傷型和混合型 DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型 DILI 可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級別的循證醫(yī)學證據(jù)支持。（2B）不推薦 2 種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應用，也不推薦預防性用藥來減少 DILI 的發(fā)生。（2B）（12） 對藥物性 ALF/SALF 和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）DILI 的預后急性 DILI 患者大多預后良好。慢性 DILI 的預后總體上好于組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型 DIL

52、I 一般在停藥 3 個月3 年恢復；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預后不良。韓國一項回顧性研究提示，213 例 DILI 患者其 30 d 短期預后不良的比例高達 13.1%，終末期肝病模型評分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預后的獨立預測指標，而入院時肝損傷的臨床類型（肝細胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與 30 d 短期預后的關系不大。藥物性 ALF/SALF 病死率高。美國 DILIN 多中心、前瞻性、大型隊列研究初步結(jié)果顯示，660 例藥物相關性肝損傷成年患者，發(fā)病 6 個月內(nèi)有 30 例患者接受了肝移植，32 例患者死亡，死亡病例中約 53% 與嚴重

53、肝損傷直接相關。美國 ALF 研究小組收集的 133 例藥物性 ALF 患者中，3 周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為 23%，接受肝移植者生存率為 42%。Hy's 法則對判斷 DILI 預后有重要參考價值。其核心內(nèi)容是：若一種藥物在臨床期試驗中有患者出現(xiàn)血清 ALT 或 AST3 ULN 和 TBil2 ULN 的肝細胞性黃疸，則約 10% 可發(fā)展為 ALF。在臨床試驗數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn) 1 例 Hy's 法則案例是令人擔心的，如出現(xiàn) 2 例就強烈提示該藥在擴大人群的應用中可能引起嚴重的 DILI 問題。地來洛爾臨床試驗中，1000 個受試者中出現(xiàn)了 2 例符合 Hy's 法則的案例，因此未獲美國 FDA 批準；后該藥在葡萄牙上市，發(fā)現(xiàn)存在致命性肝損傷。他索沙坦臨床試驗中，因出現(xiàn) 1 例 H