維格列汀片說明書題庫

1、【藥品名稱】通用名：維格列汀片商品名：佳維樂/GALVUS英文名：VildagliptinTablets漢語拼音：WeigelietingPian【成分】活性成分：維格列汀化學(xué)名稱：（S）-1-2-（3-羥基金剛烷-1-氨基）乙酰基叱咯烷-2-月青化學(xué)結(jié)構(gòu)：本品可100mg,早分子式：C17H25N3O2分子量：303.40【性狀】本品為白色至微黃色片?！具m應(yīng)癥】本品適用于治療2型糖尿病。當(dāng)二甲雙胴作為單藥治療用至最大耐受劑量仍不能有效控制血糖時(shí),與二甲雙胴聯(lián)合使用?！疽?guī)格】50mg【用法用量】成人當(dāng)維格列汀與二甲雙月瓜合用時(shí)，維格列汀的每日推薦給藥劑量為晚各給藥一次，每次50mgo不推薦使用

2、100mg以上的劑量。本品可以餐時(shí)服用，也可以非餐時(shí)服用（請參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）特殊人群腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者（肌酊消除率50ml/min）在使用本品時(shí)無需調(diào)整給藥劑量。中度或重度腎損傷患者或進(jìn)行血液透析的終末期腎?。‥SRD）患者，不推薦使用本品（請參見【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。肝功能不全的患者肝功能不全患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基酶（ALT）或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品（請參見【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）?！静涣挤磻?yīng)】據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)：維格列汀的安全性數(shù)據(jù)來自于多項(xiàng)對照臨床試驗(yàn)（研究時(shí)間至少為12周），這些安全性

3、數(shù)據(jù)來自3784名患者，患者在研究過程中每日服用維格列汀50mg（每日給藥一次）或100mg（50mg每日給藥兩次或100mg每日給藥一次）。在這些患者中，共有2264名患者接受的是維格列汀單藥治療，1520名患者接受的是維格列汀與其他藥物合用治療。有2682名患者接受維格列汀每日100mg（50mg每日給藥兩次或100mg每日給藥一次）。1102名患者接受維格列汀50mg每日一次治療。在這些臨床試驗(yàn)中報(bào)告的主要不良反應(yīng)均較輕微且為暫時(shí)性反應(yīng)，無需停藥。未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)與患者的年齡、種族、藥物暴露時(shí)間或每日給藥劑量相關(guān)。罕見有肝功能障礙（包括肝炎）報(bào)告。在報(bào)告病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且

4、無后遺癥，停藥后肝功能檢測恢復(fù)正常。從設(shè)有對照組的單藥治療臨床研究和為期24周的合并用藥臨床研究數(shù)據(jù)可以看出，50mg維格列?。咳战o藥一次）給藥組，50mg維格列?。咳战o藥兩次）給藥組和所有的對照組，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或者血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高正常值（ULN）上限3倍的發(fā)生率（即連續(xù)2次檢測結(jié)果或末次治療期訪視的檢測結(jié)果出現(xiàn)上述異常）分別為0.2%,0.3咐口0.2%。轉(zhuǎn)氨酶水平的升高，一般無癥狀、非進(jìn)展性，同時(shí)亦不出現(xiàn)膽汁淤積或黃疸。罕見有血管性水月中報(bào)告，該事件的發(fā)生率與對照組類似。當(dāng)維格列汀與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE抑制劑）同時(shí)使用時(shí)，該事件的報(bào)告頻

5、率增加。大部分患者出現(xiàn)血管性水月中均為輕度，繼續(xù)使用維格列汀可自行緩解。在雙盲研究中，患者接受維格列汀（單藥治療或與其他藥物合用）治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)按照器官系統(tǒng)分類和絕對發(fā)生頻率列于下表。發(fā)生頻率分為非常常見（>1/10），常見（>1/100,<1/10）,不常見（11/1000,<1/100）,罕見（學(xué)1/10000,<1/1000）,非常罕見（<1/10000）,未知（通過目前已有的數(shù)據(jù)不能評估）。在每一個(gè)發(fā)生頻率組中，按照不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度由大到小進(jìn)行排列。單藥治療在單藥治療的臨床對照研究中，與安慰劑組（0.6%）或活性藥物對照組（0.5%）相比，接

6、受維格列汀100mg/日治療的患者由于不良反應(yīng)而退出研究的總發(fā)生率（0.3%）未見升高。在單藥治療的臨床研究中，接受維格列汀100mg/日治療的患者低血糖事件的發(fā)生率為“不常見”，發(fā)生率為0.4%（1855例患者中有7例）。相比之下，活性對照藥或安慰劑組患者此項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率為0.2%（1082例患者中有2例），無嚴(yán)重不良事件報(bào)告。在臨床試驗(yàn)中，每日給予患者100mg維格列汀（單藥治療）后，與基線期相比，患者的體重未發(fā)生變化（維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為-0.3kg和-1.3kg）。表1在雙盲臨床研究中，接受維格列汀單藥治療（100mg/日）的患者報(bào)告的不良反應(yīng)（N=1855）神經(jīng)系

7、統(tǒng)病艾常見暈眩不常見頭痛消化系統(tǒng)病艾不常見便秘肌肉和結(jié)締組織疾病不常見關(guān)節(jié)痛代謝和營養(yǎng)系統(tǒng)疾病不常見低血糖傳染和感染性疾病非常罕見上呼吸道感染非常罕見鼻咽炎血管病艾不常見外周水月中維格列汀單藥治療長期臨床研究結(jié)果顯示，在為期兩年的研究期間，尚未發(fā)現(xiàn)任何新增的藥物安全性隱患或意料之外的風(fēng)險(xiǎn)。與二甲雙月瓜合用在維格列汀100mg/日十二甲雙月瓜合用的臨床對照研究中，維格列汀100mg/日十二甲雙胴治療組和安慰劑十二甲雙胴治療組均無患者因不良反應(yīng)而退出研究。在臨床研究中，接受維格列汀十二甲雙胴治療的患者出現(xiàn)低血糖的發(fā)生率為“常見”（1%）,而接受安慰劑十二甲雙胴治療的受試者出現(xiàn)低血糖的頻率為“不常見

8、”（0.4%）,在維格列汀治療組中，無嚴(yán)重低血糖事件報(bào)告。在臨床研究中，給予患者維格列汀100mg/日十二甲雙胴后，與基線期相比，患者的體重未發(fā)生變化（維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為+0.2kg和-1.0kg）。表2在雙盲臨床研究中，接受維格列?。?00mg/日）和二甲雙月瓜合用治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)（N=208）神經(jīng)系統(tǒng)病父常見震顫、頭痛、眩暈不常見乏力消化系統(tǒng)病艾常見惡心代謝和營養(yǎng)系統(tǒng)疾病常見低血糖與磺酰月尿類藥物合用在維格列汀50mg+磺酰月尿類藥物合用的臨床對照試驗(yàn)中，維格列汀50mg+磺酰月尿類藥物組和安慰劑+磺酰月尿類藥物組由于不良反應(yīng)而退出研究的發(fā)生率分別為0.6%和0%

9、。在臨床研究中,維格列汀50mg+磺酰月尿類藥物組和安慰劑+磺酰月尿類藥物組患者低血糖的發(fā)生率分別為1.2%和0.6%。在維格列汀的治療組中，無嚴(yán)重低血糖事件報(bào)告。在臨床研究中,給予患者維格列汀50mg/日+磺酰月尿類藥物后，與基線期相比，患者的體重未發(fā)生變化（維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為-0.1kg和-0.4kg）。表3在雙盲的臨床研究中，接受維格列?。?0mg/日）和磺酰月尿類藥物合用治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)（N=170）傳染和感染性疾病非常罕見鼻咽炎神經(jīng)系統(tǒng)病艾常見震顫、頭痛、眩暈、之力消化系統(tǒng)病艾不常見便秘代謝和營養(yǎng)系統(tǒng)疾病常見低血糖與曝哇烷二酮類藥物合用在維格列汀100mg/

10、日+曝晚烷二酮類藥物合用的臨床對照研究中,維格列汀100mg/日+曝晚烷二酮類藥物組和安慰劑+嚷晚烷二酮類藥物組均無患者因不良反應(yīng)而退出臨床研究。在臨床研究中，接受維格列汀+叱格列酮治療的患者出現(xiàn)低血糖的頻率為“不常見”（0.6%）。而接受安慰劑+叱格列酮治療的患者出現(xiàn)低血糖的頻率為“常見”（1.9%）。在維格列汀治療組中，無嚴(yán)重低血糖事件報(bào)告。在合用叱格列酮的添加治療研究中，安慰劑組和維格列?。?00mg/日）組患者體重的絕對值均出現(xiàn)增加，其增加量分別為1.4kg和2.7kg。在最高劑量（45mg每日一次）的叱格列酮基礎(chǔ)上加入維格列汀（100mg/日），患者外周水月中的發(fā)生率為7.0%,而相

11、比之下，僅使用叱格列酮的患者該事件的發(fā)生率為2.5%。表4在雙盲的臨床研究中，接受維格列汀（100mg/日）和曝哇烷二酮類藥物合用治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)（N=158）神經(jīng)系統(tǒng)疾病不常見頭痛、乏力代謝和營養(yǎng)系統(tǒng)疾病常見體重增加不常見低血糖血管病艾常見外周水月中上市后經(jīng)驗(yàn)維格列汀在上市后報(bào)告了如下藥物不良反應(yīng)：罕見有肝炎報(bào)告，停藥后均能夠恢復(fù)正常。（請參見【注意事項(xiàng)】）。發(fā)生頻率未知：尊麻疹、胰腺炎、局部皮膚脫落或水皰。這些反應(yīng)為數(shù)量不詳?shù)娜巳鹤园l(fā)性報(bào)告，不可能確切評估其發(fā)生率，所以標(biāo)注為“未知”。國內(nèi)臨床試驗(yàn)報(bào)告的不良反應(yīng)在國內(nèi)進(jìn)行的維格列汀和二甲雙胴合用的臨床試驗(yàn)的一項(xiàng)為期24周的臨床試驗(yàn)，

12、考察了維格列汀50mg每日兩次（bid）或維格列汀50mg每日一次（qd）和安慰劑對比，作為此前接受二甲雙月瓜單藥治療無效的2型糖尿病患者的添加治療。438例患者實(shí)際參加了隨機(jī)化（年齡18-78歲），平均基線HbA1c為8.0%（7.0%至010%）,以1:1:1的比例進(jìn)行隨機(jī)雙盲分組。其中148例患者接受維格列汀50mgqd,146例患者接受維格列汀50mgbid以及144例患者接受安慰劑治療。國內(nèi)進(jìn)行的維格列汀和二甲雙月瓜合用的臨床試驗(yàn)報(bào)告了以下藥物不良反應(yīng)：多汗、心悸、皮膚及皮下組織異常。多汗的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀50mgqd組（0.7%）,維格列汀50mgbid組（3.4%）

13、組，安慰劑組（2.1%）;心悸的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀50mgqd組（2.7%）,維格列汀50mgbid組（2.7%）、安慰劑組（1.4%）;皮膚和皮下組織異常的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀50mgqd組（2.7%）、維格列汀50mgbid組（8.9%）、安慰劑組（4.2%）?！窘伞繉Ρ酒坊虮酒分腥魏我怀煞诌^敏者禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】本品不適用于1一般原則本品不能作為胰島素的替代品用于需要補(bǔ)充胰島素的患者型糖尿病患者，亦不能用于治療糖尿病酮癥酸中毒。腎功能不全的患者由于本品在中度或重度腎功能不全患者或需要接受血液透析治療的終末期腎臟疾病（ESRD）患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦此類患

14、者使用本品。肝功能不全的患者肝功能不全患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品。肝酶監(jiān)測在使用本品的過程中，罕見有肝功能障礙（包括肝炎）報(bào)告。在報(bào)告病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，停藥后肝功能檢測結(jié)果恢復(fù)正常。本品給藥前應(yīng)對患者進(jìn)行肝功能檢測，以了解患者的基線情況。在第一年使用本品時(shí)，需要每三個(gè)月測定一次患者的肝功能，以后定期檢測。對于轉(zhuǎn)氨酶升高的患者應(yīng)復(fù)查以復(fù)核檢測結(jié)果，并在其后提高肝功能檢測的頻率，直至異常結(jié)果恢復(fù)為正常為止。當(dāng)患者的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

15、（AST）超過正常值上限（ULN）3倍或持續(xù)升高時(shí)，最好停止使用本品。出現(xiàn)黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應(yīng)停止使用本品，并需立即聯(lián)系其主治醫(yī)師進(jìn)行檢查。停止使用本品后，在肝功能檢測恢復(fù)正常后，不建議重新使用本品治療。心力衰竭在紐約心月4協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為m級(jí)的充血性心功能衰竭患者中，一般不推薦使用維格列汀，除非有較高的利益風(fēng)險(xiǎn)比：一項(xiàng)在NYHA心功能分級(jí)為I-m級(jí)患者中進(jìn)行的維格列汀臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑組相比，維格列汀的治療與左心室功能的改變或預(yù)先存在的充血性心力衰竭（CHF的惡化沒有相關(guān)性。維格列汀治療組在NYHAO功能分級(jí)為m級(jí)的患者中心臟不良事件的報(bào)告率略高于安慰劑組，然

16、而安慰劑組與維格列汀組心血管風(fēng)險(xiǎn)基線不平衡，且NYHA田級(jí)亞組中患者數(shù)量較少，因此還無法下定論。尚未在NYHAO功能分級(jí)為IV級(jí)的患者中進(jìn)行維格列汀的臨床試驗(yàn)，因此不推薦此患者人群使用本品。皮膚疾病在猴中進(jìn)行的維格列汀臨床前毒理學(xué)研究中，曾有出現(xiàn)于四肢的皮膚損傷報(bào)告，包括水皰和潰瘍（請參見【藥理毒理】）。盡管在臨床研究中未觀察到皮膚損傷的發(fā)生率異常增加，但是在合并有糖尿病皮膚并發(fā)癥的患者中使用維格列汀的經(jīng)驗(yàn)仍較為有限。因此，建議使用本品的糖尿病患者進(jìn)行常規(guī)護(hù)理的同時(shí)，應(yīng)特別注意監(jiān)測其皮膚病變（如，水皰或潰瘍）的情況。輔料本品片劑中含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受，Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖

17、-半乳糖吸收不良的患者不能服用本品。對駕車和操控機(jī)器能力的影響目前尚無本品對患者駕車和操控機(jī)器能力影響的研究。服藥后，有眩暈不良反應(yīng)的患者，應(yīng)避免駕車或操控機(jī)器?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】維格列汀用于妊娠婦女的相關(guān)數(shù)據(jù)較少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，高劑量維格列汀已顯示有生殖毒性（請參見【藥理毒理】）。對人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。由于缺乏在人類中應(yīng)用數(shù)據(jù)，因此在妊娠期不可使用本品。目前尚不知曉維格列汀在人類中是否通過乳汁分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，維格列汀能夠通過乳汁分泌。因此，在哺乳期不可使用本品。【兒童用藥】因缺乏安全性和有效性數(shù)據(jù)，本品不推薦在兒童和青少年患者中使用?！纠夏暧盟帯坷夏昊颊邿o需調(diào)整給藥劑量，

18、75歲或75歲以上的患者使用經(jīng)驗(yàn)有限，所以應(yīng)慎用本品。【藥物相互作用】維格列汀與其他藥物發(fā)生相互作用的可能性較低。因?yàn)榫S格列汀不是細(xì)胞色素P（CYP450酶系的底物。其對CYP45CB無誘導(dǎo)或抑制作用，所以本品不太可能與活性成分為這些酶的底物，抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物發(fā)生相互作用。與叱格列酮、二甲雙月瓜和格列本月尿合用臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，將維格列汀與口服抗糖尿病藥物叱格列酮、二甲雙月瓜和格列本月尿同時(shí)使用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。地高辛（P-糖蛋白底物），華法林（CYP2c藍(lán)物）在健康受試者中進(jìn)行的臨床研究的結(jié)果表明，維格列汀與這兩種藥物同時(shí)給藥后，未出現(xiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相

19、互作用。但是，尚未在目標(biāo)人群中進(jìn)行此項(xiàng)研究。與氨氯地平、雷米普利、繳沙坦和辛伐他汀合用在健康受試者中還進(jìn)行了維格列汀與氨氯地平、雷米普利、繳沙坦和辛伐他汀的藥物間相互作用的研究。在這些研究中，將上述藥物與維格列汀同時(shí)使用后，未觀察到有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。與其他口服降糖藥類似，維格列汀的降糖作用可能會(huì)受到某些特定藥物的影響而減弱，這些藥物包括曝嗪類利尿劑、皮質(zhì)激素、甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥物?！舅幬镞^量】有關(guān)維格列汀藥物過量的信息較為有限。有關(guān)藥物過量可能的癥狀信息，是從一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的。維格列汀給藥10天，齊【J量遞增的耐受性臨床研究中獲得。在400mg劑量組中，有3例患者出

20、現(xiàn)肌肉痛，個(gè)例患者表現(xiàn)為輕度和暫時(shí)性的酯酶水平升高。在600mgJ量組中，有1名受試者出現(xiàn)手部和足部水月中，肌酸磷酸激酶（CPK、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST、C-反應(yīng)蛋白和肌紅蛋白水平增加。另有3名受試者出現(xiàn)足部水月中，其中2名受試者同時(shí)還出現(xiàn)感覺異常。停止試驗(yàn)用藥后，所有受試者出現(xiàn)的癥狀和化驗(yàn)結(jié)果異常均不需要治療即可自行恢復(fù)。處理措施當(dāng)藥物過量發(fā)生時(shí)，建議采用輔助的處理措施。維格列汀無法通過透析去除，但是其主要水解代謝產(chǎn)物（LAY15D可以通過透析去除?！九R床試驗(yàn)】據(jù)國外臨床研究報(bào)導(dǎo)：有超過15000名2型糖尿病患者參與了持續(xù)時(shí)間超過2年的雙盲、安慰劑或活性藥物對照的臨床研究。在研究過程中，

21、共有超過9000名患者接受了維格列汀的治療（給藥劑量為50mg,每日給藥一次；50mg每日給藥兩次或100mg每日給藥一次）。共有超過5000名男性患者和超過4000名女性患者接受了每日50mg或100mg維格列汀的治療。其中超過1900名每日接受50mg或100mg維格列汀治療的患者的年齡在65歲以上。這些研究包括維格列汀對未接受過藥物治療的2型糖尿病患者進(jìn)行的單藥治療，以及當(dāng)其他降糖藥不能有效控制血糖時(shí)的合用治療?？偟目磥恚捎醚芯拷Y(jié)束時(shí)患者HbA1c相對于基線期的下降值作為評價(jià)指標(biāo)，維格列汀與二甲雙月瓜聯(lián)合用藥能夠改善患者的血糖控制情況。在一項(xiàng)為期24周的臨床試驗(yàn)中，考察了維格列汀50m

22、g每日兩次（bid）,維格列汀50mg每日一次（qd）和安慰劑對比作為此前接受二甲雙月瓜單藥治療無效的2型糖尿病患者的添加治療。此試驗(yàn)患者基線平均HbA1功8.4%。在第24周研究終點(diǎn)時(shí)，HbA1c較基線平均下降0.9%,而經(jīng)安慰劑校正的HbAlM均下降1.1%,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。在一項(xiàng)為期24周的臨床研究中，在采用二甲雙月瓜（平均每日劑量：2020mg無法有效控制血糖的患者中，對維格列?。?0mg每日兩次）與叱格列酮（30mg每日一次）進(jìn)行了比較。維格列汀十二甲雙胭治療組和叱格列酮十二甲雙胭治療組患者的平均HbA1c相對于基線HbAlcF均值（8.4%）,分別降低了0.

23、9%?口1.0%。接受叱格列酮和二甲雙月瓜治療的患者的體重增加了1.9kg。而接受維格列汀和二甲雙胭治療的患者的體重僅增加了0.3kg。在一項(xiàng)為期兩年的臨床試驗(yàn)中，在已接受二甲雙月瓜（平均每日劑量1894mg治療的患者中對維格列?。?0mg每日兩次）和格列美月尿（至多6mg/日，兩年平均劑量：4.6mg）進(jìn)行了比較。研究開始一年后，維格列汀十二甲雙胭治療組和格列美月尿十二甲雙胭治療組患者HbA1c相對于基線期HbA1c平均值（7.3%）分別平均降低了0.4%?口0.5%。在治療方案中加入維格列汀和格列美月尿的患者的體重變化量分別為-0.2kg和+1.6kg。與格列美月尿治療組（16.2%）相比

24、，維格列汀治療組（1.7%）患者低血糖的發(fā)生率顯著降低。在研究結(jié)束時(shí)（2年），這兩個(gè)治療組患者HbA1c與基線值相近，患者的體重變化和低血糖發(fā)生率之間的差異仍繼續(xù)維持。在一項(xiàng)52周的臨床試驗(yàn)中，在單純使用二甲雙月瓜（基線期二甲雙月瓜劑量為每日1928mg無法控制病情的患者中對維格列?。?0mg每日兩次）和格列齊特（平均每日劑量：229.5mg）進(jìn)行了比較。研究進(jìn)行1年后，維格列汀十二甲雙月瓜治療組患者HbA1c平均降低了0.81%（基線期HbA1c的平均值為8.4%）,而格列齊特十二甲雙月瓜給藥組患者HbA1M均降低了0.85%。（基線期HbA1c的平均值為8.5%）,此研究結(jié)果已達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)

25、上的非劣效性（95%CI-0.11-0.20）。維格列汀給藥組患者的體重變化量為+0.1kg。而相比之下，格列齊特給藥組患者的體重變化量為+1.4kg?！舅幚矶纠怼克幮W(xué)特征藥理學(xué)分類：DPP-4抑制齊1J,ATCcode:A10BH02維格列汀屬于胰島素增敏劑類，該藥物是一種高效的選擇性二肽基-肽酶-4（DPP-4抑制劑。維格列汀給藥后能夠迅速完全抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內(nèi)源性腸降血糖素GLP-1（胰高血糖素樣多肽-1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的含量升高。通過增加內(nèi)源性腸降血糖素的含量，維格列汀能夠增加B-細(xì)胞對葡萄糖的敏感性，進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的分泌。每日給予2

26、型糖尿病患者50-100mg維格列汀后，能夠明顯改善B-細(xì)胞功能，包括HOMA-（穩(wěn)態(tài)模式評估法B細(xì)胞功能指數(shù)），前胰島素與胰島素比值以及從膳食耐量試驗(yàn)中多次取樣檢測得到的B細(xì)胞反應(yīng)性。在非糖尿病人群中，維格列汀不會(huì)刺激胰島素的分泌，亦不會(huì)降低血糖水平。通過增加內(nèi)源性GLP-1的含量，維格列汀還能夠增強(qiáng)a細(xì)胞對葡萄糖的敏感性，使胰高血糖素的分泌量提高。在高血糖癥期間，本品能夠通過增加腸降血糖素的含量而增加胰島素/胰高血糖素的比率，結(jié)果導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進(jìn)而降低血糖。已知GLP-1含量增加能夠?qū)е孪琅趴昭舆t，但這一現(xiàn)象在維格列汀給藥后并未出現(xiàn)。臨床前安全性數(shù)據(jù)犬給藥后觀察到

27、心沖動(dòng)傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，給藥的無不良效應(yīng)劑量水平為15mg/kg（根據(jù)Cma浙算，為人體暴露水平的7倍）。大鼠和小鼠給藥后中觀察到肺泡巨噬細(xì)胞增多，藥物的無不良效應(yīng)劑量水平在大鼠和小鼠中分別為25mg/kg（根據(jù)AUCT算，為人體暴露水平的5倍）以及750mg/kg（為人體暴露水平的142倍）。犬給藥后觀察到腸胃道癥狀，特別是軟便、粘液便、腹瀉。在高劑量組發(fā)現(xiàn)了便血，未能確立藥物的無不良反應(yīng)劑量水平。在常規(guī)的體外和體內(nèi)遺傳毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)維格列汀具有致突變性。在大鼠中進(jìn)行的生殖以及早期胚胎發(fā)育性研究的結(jié)果表明維格列汀對大鼠生育能力、生殖行為以及早期胚胎發(fā)育沒有影響。通過在大鼠和家兔中進(jìn)行的試驗(yàn)評

28、價(jià)了藥物的胚胎-胎仔毒性。在大鼠中，給藥后發(fā)現(xiàn)胎仔肋骨出現(xiàn)畸形，同時(shí)伴親代動(dòng)物體重指標(biāo)減輕，無不良反應(yīng)劑量水平為75mg/kg（為人體暴露水平的10倍）。在家兔中，僅在親代出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的情況下才觀察到胎仔體重減輕以及提示發(fā)育遲緩的骨骼畸形情況。其無效應(yīng)劑量水平為50mg/kg（為人體暴露水平的9倍）。在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)分娩前和分娩后發(fā)育毒性研究，僅在維格列汀給藥學(xué)150mg/kg時(shí)觀察到親代動(dòng)物毒性，同時(shí)包括了子代（F1）動(dòng)物體重過性減輕以及自主活動(dòng)減少。在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)為期2年的維格列汀致癌性研究，藥物的口服劑量達(dá)900mg/kg（約相當(dāng)于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體暴露水平的20

29、0倍）。在研究過程中，未觀察到維格列汀增加試驗(yàn)動(dòng)物的月中瘤發(fā)生率。在小鼠中還進(jìn)行了另外一項(xiàng)為期2年的維格列汀致癌性研究，藥物的口服劑量高達(dá)1000mg/kg（約相當(dāng)于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體暴露水平的240倍）。在無效應(yīng)劑量水平為500mg/kg（人體暴露水平的59倍）和100mg/kg（人體暴露水平的16倍），分別觀察到乳腺癌和血管肉瘤的發(fā)生率增加。由于維格列汀和其主要代謝物沒有顯示遺傳毒性，而且觀察到的月中瘤僅發(fā)生在一種種屬且藥物高濃度暴露下，因此以上月中瘤在小鼠中發(fā)生率增加，并不代表在人體中的風(fēng)險(xiǎn)增大。在食蟹猴中進(jìn)行的一項(xiàng)為期13周的毒性研究中，當(dāng)維格列汀的給藥劑量5mg/kg/

30、日時(shí)，觀察到試驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)了皮膚損傷。這些損傷一般出現(xiàn)于四肢（手、足、耳部和尾部）。在5mg/kg/日劑量（暴露量約相當(dāng)于在人體內(nèi)給藥劑量為100mg時(shí)的藥物暴露量）組的試驗(yàn)動(dòng)物中僅觀察到了水皰。持續(xù)給予試驗(yàn)動(dòng)物維格列汀的情況下，上述癥狀仍然可逆，且未出現(xiàn)組織病理學(xué)檢查結(jié)果異常。當(dāng)給藥劑量>20mg/kg/0（暴露量相當(dāng)于在人體內(nèi)給藥劑量為100mg時(shí)的藥物暴露量的3倍）時(shí)，試驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)皮膚剝落，皮膚脫屑，結(jié)痂和胃部潰瘍以及與之對應(yīng)的組織病理學(xué)改變。當(dāng)給藥劑量80mg/kg/日，試驗(yàn)動(dòng)物的尾部出現(xiàn)壞死。在為期4周的恢復(fù)期內(nèi)，160mg/kg日給藥組試驗(yàn)動(dòng)物的皮膚損傷未能得到恢復(fù)?！舅幋鷦?dòng)力

31、學(xué)】吸收空腹口服給藥后，維格列汀能夠迅速吸收，其血漿藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后1.7小時(shí)。食物能夠略微延遲達(dá)到峰時(shí)間至2.5小時(shí)，但是并不改變藥物的總暴露水平（AUC。進(jìn)食后血漿藥物達(dá)峰濃度Cmax降低19%這種變化沒有臨床意義，因此維格列汀進(jìn)食或不進(jìn)食均可給藥。該藥物的絕對生物利用度為85%分布維格列汀與血漿蛋白的結(jié)合率較低（9.3%）,該藥物可均勻地分布在血漿和紅細(xì)胞中。靜脈給藥后，維格列汀的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）為71升，提示該藥物能夠分布到體循環(huán)外。代謝代謝為維格列汀在人體內(nèi)的主要消除途徑，約占給藥劑量的69%維格列汀的主要代謝產(chǎn)物（LAY15D沒有藥理活性，其為氟基基團(tuán)水解產(chǎn)物，約占

32、給藥劑量的57%次要代謝產(chǎn)物為氨基水解產(chǎn)物（約占給藥劑量的4%。人腎微粒體酶體外研究表明腎可能是維格列汀水解的主要器官之一，得到主要無活性的代謝產(chǎn)物L(fēng)AY152采用DPP-4缺失大鼠進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果顯示，維格列汀的水解在一定程度上與DPP-4有關(guān)。維格列汀不經(jīng)過CYP450弋謝。因此，維格列汀的代謝清除不受合用藥物中CYP450卬制劑和/或誘導(dǎo)劑的影響。體外研究的結(jié)果顯示，維格列汀對CYP45M系沒有抑制或誘導(dǎo)作用。因此，維格列汀不會(huì)影響通過CYP1A2CYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E偵CYP3A4/5進(jìn)行代謝消除的合用藥物。消除14C維格列汀口服給藥后，約有85%勺藥物通過尿液排泄，有15%勺藥物能夠從糞便中回收。口服給藥后，約有23%勺維格列汀原形藥物從腎臟中排泄。靜脈注射給予健康受試者維格列汀后，藥物的總血漿和腎臟清除率分別為41L/h和13L/h。靜脈注射給藥后，維格列汀的平均消除半衰期約為2小時(shí)，口服給藥后，維格列汀的消除半衰期約為3小時(shí)。線性在治療劑量范圍內(nèi)，維格列汀的血漿藥物峰濃度和血漿藥物濃度對時(shí)間曲線下面積（AUC大致隨給藥劑量的增加成比例增加