肝損傷主要表現為肝臟酶學改變

1、肝損傷主要表現為肝臟酶學改變、膽紅素代謝異常、物質合成功能障礙以及生物降解功能下降，但不同疾病所引起的生化異常和結構改變在性質和程度上各具特征。此外，膽道疾病亦可引起肝功能異常。肝臟生化檢查是臨床常用的實驗室檢測項目，主要包括ALT、AST、總蛋白、白蛋白（Alb）、球蛋白、TBil和DBil等指標。近年來肝臟生化檢查又新增了一些項目，如鐵蛋白、前白蛋白（prealbumin，PA）、透明質酸（HA）等。各檢測指標具有不同的臨床意義，可以將其分為四類：肝細胞損傷標志物、膽紅素代謝標志物、肝臟合成功能標志物以及肝纖維化相關血清指標。通過對這些檢查指標的分析可以判斷疾病的性質以及嚴重程度，為疾病診

2、斷和治療提供依據。肝細胞損傷標志物氨基轉移酶ALT和AST是臨床應用最廣泛的反映肝細胞損傷的生化指標。ALT主要分布于肝細胞胞漿，AST主要分布于肝細胞線粒體，少數分布于胞漿。當致病因素導致肝細胞變性、細胞膜通透性增加時，從細胞內釋放的主要是ALT；而當肝細胞嚴重損傷、壞死時，線粒體內的AST便釋放出來，導致血清AST顯著升高。輕型肝炎發(fā)生時，AST/ALT比值下降，重型肝炎、肝硬化和肝癌發(fā)生時，AST/ALT比值上升。因此，測定血清AST、ALT水平及AST/ALT比值有利于肝功能異常的診斷和鑒別。生理狀態(tài)下，血清中ALT和AST活性較低，通常低于40U/L。在致病因子的作用下，肝細胞變性和

3、壞死都會導致細胞內ALT和AST釋放入血引起血清轉氨酶活性升高。各種致病因素所致肝病會引起ALT和AST不同程度升高，因此，對于ALT和AST活性的分析可用于疾病診斷和鑒別以及評估病情嚴重程度。各種肝臟疾病都能引起轉氨酶輕至中度升高，因此，中等程度以下（<300U/L）的轉氨酶升高無特異性。若ALT急劇升高（>1000U/L），提示存在大量肝細胞壞死，其最常見的疾病有急性病毒性肝炎、毒物或藥物性肝損傷、急性缺血性肝病等。此外，重癥自身免疫性肝炎和肝豆狀核變性也能導致轉氨酶急劇升高，但同時伴有自身免疫性抗體升高或銅代謝異常。如果致病因素持續(xù)存在，肝細胞長期遭受損傷將會引起轉氨酶長期升

4、高，常見疾病有慢性病毒性肝炎（乙型肝炎和丙型肝炎）、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝以及藥物性肝損傷；少見疾病有自身免疫性肝病、肝豆狀核變性等。在我國，由于HBV感染率甚高，因此慢性乙型肝炎是導致轉氨酶長期、反復升高的主要原因，這類患者轉氨酶升高以ALT為主，并且AST與ALT的比值（AST/ALT）常<，結合病毒學檢查容易快速明確診斷。而對于酒精性肝病患者，血清轉氨酶水平通常<400U/L，并且以AST升高為主。對于長期大量飲酒者，AST/ALT>2提示酒精性肝病可能，AST/ALT>3更具有診斷意義。另外，藥物性肝損傷也是肝功能異常的常見原因。長期服用抗結核藥如異煙肼、利

5、福平、氮唑類抗真菌藥以及抗抑郁藥等均可引起血清轉氨酶持續(xù)升高，停藥后肝功能迅速恢復正常。除了肝臟病變外，其他系統(tǒng)的疾病也能導致血清轉氨酶持續(xù)性升高，如甲狀腺功能亢進、感染性腹瀉、神經性厭食癥、Addison病以及肌病等。這些疾病引起的血清轉氨酶升高往往處于中低水平，當原發(fā)疾病被有效控制后，ALT和AST亦逐漸恢復正常。表1列舉了常見的引起轉氨酶升高的疾病。堿性磷酸酶（ALP）血清中ALP主要來自于肝臟、骨骼和腸道，臨床上測定ALP主要用于骨骼、肝膽系統(tǒng)疾病等的鑒別診斷，尤其是黃疸的鑒別診斷。膽道梗阻時，血清中ALP顯著升高，并與膽道梗阻程度和時間呈正比，而此時ALT升高不明顯，因此ALT/AL

6、P比值較小，通常<2；在肝細胞損傷時，ALT顯著升高，ALP不升高或輕度升高（<3倍正常值上限），ALT/ALP比值較大，通常>5；而當ALT/ALP介于25時，提示肝細胞和膽道均受累及。值得注意的是，多種因素可引起正常人血清ALP顯著升高。正常小兒ALP活性可達正常成人的25倍。餐后（尤以高脂餐）小腸分泌的ALP進入血中，一般可增高30U/L或更高，在B或O血型人中可持續(xù)12h。妊娠亦可引起ALP升高，可達23倍正常值上限。因此，在分析ALP升高時應排除以上幾種特殊情況。圖1為ALP升高時的診斷流程圖。-谷氨酰轉肽酶（GGT）GGT主要分布于腎、肝、胰腺，但腎臟釋放的GGT

7、主要經尿液排出；血清GGT主要來自于肝臟，而肝臟GGT主要分布于膽管上皮細胞和肝細胞膜管腔面，二者在發(fā)生變性和壞死時會導致GGT大量溶解釋放入血，引起血清GGT升高。因此GGT升高提示肝臟疾病，尤其是膽道疾病。肝外膽汁淤積（由膽結石、膽管炎、胰頭癌引起）和肝癌的GGT明顯增高，可高達530倍正常值上限。梗阻初期，GGT/AST比值為36，長期梗阻GGT/AST比值常>6。肝實質性疾病如急性肝炎時：GGT通常輕度升高；脂肪肝、肝硬化活動期時：GGT一般輕度升高；慢性肝炎及肝硬化非活動期：GGT可見正常。此外，血清GGT主要來自于肝臟，因此其可以用于輔助判斷ALP的來源；ALP升高，GGT正

8、常，表明ALP來自于骨骼或腸道；若二者均升高，表明ALP來自肝臟，提示肝膽系統(tǒng)存在疾病。膽紅素代謝標志物膽紅素由肝臟產生，經膽道排泄，肝在膽紅素代謝中具有攝取、結合和排泄作用。膽紅素測定包括TBil和DBil，二者之差為間接膽紅素（IBil），多種致病因素可引起血清膽紅素升高，導致黃疸。臨床上將黃疸分為四類：（1）溶血性黃疸；（2）梗阻性黃疸；（3）肝細胞性黃疸；（4）先天性膽紅素代謝障礙。當發(fā)生血管內溶血或紅細胞大量破裂時，體內產生大量IBil而超過肝臟的攝取和代謝能力，血中IBil顯著升高，引起溶血性黃疸，而此時DBil、ALT、AST和ALP基本正常；當膽道因為結石、腫瘤或周圍腫物壓迫致

9、其梗阻時，肝細胞分泌的DBil排出受阻，由于膽管內壓增高致使DBil逆流入血液，因此出現血中DBil顯著升高，IBil不升高或輕度升高，且伴肝臟酶學改變，此為梗阻性黃疸。而當肝細胞受損時，一方面肝臟無法完全攝取和結合IBil，另一方面肝細胞內的DBil會從受損的肝細胞釋出，因此導致血液中DBil和IBil均升高，同時轉氨酶也顯著升高，即導致肝細胞性黃疸。此外，Gilbert綜合征因肝細胞攝取IBil障礙以及肝細胞微粒體中葡萄糖醛酸轉移酶不足導致血液中IBil顯著升高；Dubin-Jonhson綜合征主要因為肝細胞無法將DBil排泄至毛細膽管而致DBil升高。上述3種膽紅素代謝障礙性肝病均不引起

10、肝臟酶學顯著改變。據此可初步判斷黃疸的類型和原因。圖2為高膽紅素血癥診斷流程圖。肝臟合成功能標志物白蛋白（Alb）肝臟是人體合成Alb的唯一器官，合成后供機體需要，且?guī)缀醪槐慌懦觯湓谘獫{中的半衰期約為21d，因此Alb的高低反映肝臟合成代謝功能和儲備功能，也是評估肝硬化嚴重程度及判斷預后的指標。Alb增高主要由于血液濃縮而致相對性增高。在正常飲食和腎功能正常情況下，Alb降低可能與肝功能異常、肝臟合成蛋白質功能下降有關。Alb<30g/L時部分患者出現或將要出現腹水，至25g/L以下時預后不良，降至20g/L時預后極差。需要指出的是，由于Alb半衰期長，其不能用于評估急性肝損傷。凝血酶

11、原時間（PT）血漿PT是評價肝臟合成功能的另一指標，該指標檢測血液凝固時間，它需要肝臟產生的II、V、VII、IX因子的參與。當肝細胞廣泛受損時，肝臟合成凝血因子的能力下降，導致PT延長，超過3s以上為異常；46s時，表明嚴重的肝損傷且預后極差。在反應肝功能急性損傷方面，PT優(yōu)于Alb。由于在肝臟疾病早期僅有VII因子合成減少，因此PT出現延長早于活化部分凝血激酶時間。PA和血清假性膽堿酯酶（pseudocholinesterase，PChE）二者均由肝臟合成，半衰期分別為1.9d和10d=。其中，PA由于半衰期短，能快速、敏感地反映肝細胞的損傷和肝臟的合成功能。研究表明急性肝炎時PA異常率為

12、34%，而Alb異常率僅為17%，因此PA能更靈敏地反映肝細胞損傷，可作為判斷急性肝損傷的靈敏指標。此外，動態(tài)監(jiān)測PA能反映肝衰竭患者肝臟合成功能的好轉或惡化情況，動態(tài)觀察PA升高明顯者預后好，降低或升高不明顯者預后差，故觀察PA早期動態(tài)變化能作為肝衰竭預后的判斷指標之一。肝纖維化相關血清指標透明質酸（HA）HA是一種分布在細胞外基質的氨基葡聚糖，主要由肝星狀細胞或纖維母細胞合成，由竇狀內皮細胞降解，在眾多的肝纖維化指標中，HA的敏感性最高。急性肝炎時血清HA多正常，慢性肝炎或肝硬化時由于肝臟代謝能力下降，HA清除減少，使血清HA水平升高，并且其升高水平與肝臟炎癥或肝纖維化程度呈正相關。IV型

13、膠原（type IV collagen，C IV）和層黏蛋白（laminin，LN）C IV與LN均是構成基底膜的主要成分，當肝臟持續(xù)損傷時，二者合成增加，而肝臟對其降解能力降低，出現毛細血管化。同時，血清中C IV與LN升高，且其升高程度與肝纖維化程度具有相關性。轉化生長因子（TGF）1TGF1是目前已知的最重要的肝星狀細胞活化因子，在正常情況下與其他細胞因子處于一種網絡平衡狀態(tài)，共同維持肝臟內環(huán)境的相對穩(wěn)定。肝臟慢性炎癥時，Kupffer細胞大量浸潤并分泌TGF1，TGF1進一步激活星狀細胞和其他間質細胞分泌TGF1，因此導致血循環(huán)中TGF1水平升高，并且隨肝纖維化程度加重逐漸升高。此外，

14、型前膠原、血小板衍生生長因子-BB、基質金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶抑制劑-1、巨球蛋白等指標亦具有診斷肝纖維化的價值。上述各血清指標具有較好的特異性，但敏感性差，單一指標診斷肝纖維化的作用有限，因此常聯合檢測多項指標診斷肝纖維化。近年來國內外建立了一系列基于各種血清指標的肝纖維化無創(chuàng)性診斷模型，代表性的有FibroTest（其參數包括巨球蛋白、血清載脂蛋白A1、GGT、膽紅素及肝內珠蛋白）、APRI指數（AST與血小板比值指數）和Forns指數（其參數包括血小板計數、GGT、年齡和膽固醇）等。國內同行也提出SLFG模型（其參數包括巨球蛋白、年齡、GGT和HA）、S指數（其參數包括GGT、血

15、小板和Alb）等評價慢性HBV感染所致肝纖維化。這些診斷模型能較好的區(qū)分S2及以上肝纖維化，但對更早期肝纖維化的診斷作用極其有限。肝功能異常診斷思路（1）病史采集，包括肝炎病毒接觸史、飲酒情況、不潔飲食、藥物毒物史、家族史等；（2）體格檢查，包括皮膚鞏膜顏色、肝臟大小、肝區(qū)觸痛、Murphy征等；（3）實驗室檢查，包括生化常規(guī)、病原學檢測、免疫球蛋白分類定量和自身抗體等；（4）影像學檢查，包括腹部B超、CT、磁共振成像等；（5）肝穿刺活組織檢查，對于病因不明或需要進行評估病情的患者，有必要行肝穿刺活組織檢查。由于引起肝功能異常的病因較多，既有肝臟本身的疾病，也有其他系統(tǒng)的疾病，對于肝損傷的診斷有時顯得較為困難，因此需