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文檔簡介
1、抗磷脂綜合征簡介抗磷脂綜合征抗磷脂綜合征(APS) 為一種以反復(fù)動(dòng)脈或者靜脈血栓,流產(chǎn),同時(shí)伴有抗心磷脂或者狼瘡抗凝物實(shí)驗(yàn)持續(xù)陽性的疾患。該疾患可繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或者其它自身免疫病,但也可單獨(dú)出現(xiàn)(原發(fā)抗磷脂綜合征)。無論原發(fā)或者繼發(fā)的APS , 其臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查的特征并無差別。雖然該疾患在成人多見,但兒童也有發(fā)生。女性發(fā)病率明顯多于男性。APS 的家族傾向并不明顯,但患者親屬的抗心磷脂或者狼瘡抗凝物檢查常可陽性。病因機(jī)制APL 抗體產(chǎn)生的原因以及抗體的形成機(jī)制仍在探討中。有試驗(yàn)顯示,用病毒多肽、細(xì)菌多肽、異種 -GP1免疫動(dòng)物可以誘導(dǎo)產(chǎn)生APL 抗體、狼瘡抗凝物(1u-pusant
2、icoagulant , LAC) 并誘發(fā)出抗磷脂綜合征的一系列臨床表現(xiàn)。這種誘導(dǎo)出的APL 抗體的特征類似自然形成的抗體。 盡管研究提示APL 抗體的產(chǎn)生可能與感染有關(guān)的,但缺乏直接的證據(jù)。APS 有家族性,但至今未發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的HLA 位點(diǎn)。 6080 paps 發(fā)生在女性,但未證實(shí)其與性激素有關(guān)的報(bào)道??傊?APS 的病因仍然不清。APL 抗體能引起機(jī)體損傷,但是這些抗體在體內(nèi)造成機(jī)體損傷的確切機(jī)制目前仍不清楚,可能與以下方面有關(guān):1 免疫反應(yīng)機(jī)制 由于 APL 抗體與血栓形成、血小板減少及Coombs陽性溶血具有相關(guān)性,提示這些免疫球蛋白能與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板及紅細(xì)胞結(jié)合。有學(xué)者提出抗
3、心磷脂抗體(anticardiolipinantibody , ACA) 能與紅細(xì)胞膜上的Rh 抗原結(jié)合。 2前列腺環(huán)素降低引起血栓形成研究發(fā)現(xiàn),LAC可抑制前列環(huán)素釋放,而前列環(huán)素的減少可增加血小板的粘附作用,使血液處于高凝狀態(tài),因此,APL 抗體陽性患者易并發(fā)血栓形成;但并不是所有有血栓史的患者都有前列環(huán)素水平的變化,相反亦然。3 內(nèi)皮細(xì)胞在致病中的作用APL抗體能影響內(nèi)皮細(xì)胞功能,從而影響血栓形成的調(diào)節(jié)蛋白-蛋白 C-蛋白 S 抗凝通路。4血小板在致病中的作用血小板在致病中也有一定作用,APL 抗體可與血小板上的特定蛋白質(zhì)結(jié)合,可以使血小板聚集功能異?;蛟隗w內(nèi)活化障礙,并引起血栓。5補(bǔ)體
4、在致病中的作用一些研究發(fā)現(xiàn)有抗磷脂抗體的患者體內(nèi)C4 水平降低。還有研究發(fā)現(xiàn)抗心磷脂抗體與型補(bǔ)體受體(CR1) 數(shù)目降低相關(guān),同時(shí)發(fā)現(xiàn)抗心磷脂抗體與紅細(xì)胞上結(jié)合的c4d 和 C3D 數(shù)目增多有關(guān)。6凝血系統(tǒng)異常在致病中的作用血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管性假血友病因子(vWF) 抗原在凝血過程中起一定作用,能促進(jìn)血栓形成。有研究發(fā)現(xiàn),在APL 抗體陽性患者血清中vWF水平增高,血清補(bǔ)體C1q 結(jié)合活性也增高。因此,APL抗體、C1q結(jié)合水平及vWF的相互作用是血栓形成的一個(gè)原因。APL抗體作用于凝血抑制物是另一種可能的發(fā)病機(jī)制。7 2 糖蛋白 1( 2GP1)在致病中的作用 2GP1 是一種糖化程度很
5、高的糖蛋白,是補(bǔ)體調(diào)控蛋白家族的一員,能與帶陰離子的磷脂、肝素、DNA、血小板和線粒體結(jié)合。它在體外可抑制接觸性凝血因子的活化,可與組織損傷或感染后進(jìn)人血流的帶負(fù)電荷的大分子結(jié)合,因此減少了凝血過程不必要的活化。 2GP1 還可抑制前凝血酶原激酶活性。在 DIC 時(shí),由于凝血過程消耗,2GP1水平降低。2GP1也能抑制血小板聚集。2GP1是 APL 結(jié)合蛋白,2GP1與磷脂的結(jié)合位點(diǎn)是 APL 抗體的作用位點(diǎn)。在某些因素的作用下,磷脂成分移至血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞膜外層,循環(huán)中的 2GP1 與這些磷脂成分結(jié)合,APL 抗體與 2GP1 結(jié)合,并產(chǎn)生粘附分子,促使產(chǎn)生血栓。APL 抗體可以
6、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡, 2GP1 可以促進(jìn)凋亡。由梅毒螺旋體,HIV 等感染誘導(dǎo)的非 2GP1 依賴的 APL , 與血栓形成和流產(chǎn)無關(guān)。綜上所述,盡管 APL 抗體的確切致病機(jī)制不清,但多數(shù)學(xué)者傾向于認(rèn)為APL 抗體在 2GP1 的介導(dǎo)下與內(nèi)皮細(xì)胞和(或 )血小板細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合,破壞細(xì)胞的基本功能,如前列環(huán)素釋放、纖溶或內(nèi)皮細(xì)胞的蛋白C、蛋白 S 通路或血小板聚集、活化等。臨床表現(xiàn)抗磷脂抗體APS 主要的臨床表現(xiàn)是動(dòng)脈、靜脈血栓形成、 習(xí)慣性流產(chǎn)和血小板減少等癥狀。APS 患者可出現(xiàn)某種表現(xiàn),但并不一定出現(xiàn)APS 的全部表現(xiàn),如部分反復(fù)流產(chǎn)的婦女,臨床上可無動(dòng)、靜脈血栓形成。1. 血栓形成APS
7、 血管性血栓形成的臨床表現(xiàn),取決于受累血管的種類、部位和大小,可以表現(xiàn)為單一血管或多個(gè)血管受累APS 血管性血栓形成有以下特點(diǎn):所有大、中、小及微動(dòng)、靜脈均可出現(xiàn)血栓;血栓可單一部位發(fā)生,也可多處同時(shí)發(fā)生;反復(fù)血栓形成是APS 的特征,血栓形成常呈間歇發(fā)作(sporadic) ,難以預(yù)測(cè);在絕大多數(shù)APS 患者中,僅有部分動(dòng)脈血栓或者靜脈血栓,提示影響動(dòng)脈和靜脈血栓形成的因素可能不同;事實(shí)上,在大多數(shù)情況下,靜脈血栓復(fù)發(fā)時(shí)仍為靜脈血栓,而動(dòng)脈血栓復(fù)發(fā)時(shí)仍是動(dòng)脈血栓,且常發(fā)生在同一部位;需要指出的是,組織病理研究顯示血管病變是血栓,而沒有炎癥現(xiàn)象,與血管炎明顯不同。這一點(diǎn)對(duì)理解其發(fā)病機(jī)制和治療都
8、很重要;部分病例受累血管可有內(nèi)膜顯著增生和管腔嚴(yán)重狹窄,稱之為“AP血管病 S(APSvaseulopa- thy) ”。 腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是動(dòng)脈血栓的最常見表現(xiàn)。APS 的靜脈血栓形成以深靜脈血栓形成為主,尤其是下肢深靜脈血栓和肺栓塞最常見。某些患者同時(shí)或短期內(nèi)(數(shù)日至數(shù)周)進(jìn)行性出現(xiàn)多部位(3 個(gè)或 3個(gè)以上 )血栓形成,常受累及腦、腎、肝或心等重要器官,出現(xiàn)多器官功能衰竭而死亡,稱之為災(zāi)難性血管閉塞,即惡性APS(catastrophican-tiphospholipidsyndrome , CAPS) 。2自發(fā)性流產(chǎn)或死胎習(xí)慣性流產(chǎn)或胎死宮內(nèi)是APS 的主要特征之一。
9、可發(fā)生于妊娠的任何階段,以妊娠第4 9 個(gè)月最多。高滴度IgG 型 (尤其是IgG2 亞型 )APL 抗體對(duì)妊娠的危險(xiǎn)性極大。有報(bào)道高滴度IgG 型 APL 抗體的 SLE 患者流產(chǎn)率達(dá)81 。在自發(fā)性流產(chǎn)患者中,APL 抗體陽性率為1030。胎死宮內(nèi)或流產(chǎn)的危險(xiǎn)性隨著APL 抗體滴度的增加而增加。死胎或流產(chǎn)的主要原因?yàn)樘ケP滋養(yǎng)層變薄,絨毛血管明顯減少,胎盤血管血栓形成和胎盤梗死,導(dǎo)致胎盤功能不全,胎兒生長發(fā)育遲緩。1 3. 血細(xì)胞減少APS 血液學(xué)表現(xiàn)包括血小板減少、Coombs 試驗(yàn)陽性、溶血性貧血、Fisher-Evans 綜合征和中性粒細(xì)胞減少。診斷鑒別1.診斷 PAPS 的診斷主要依
10、靠臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查,還必須排除其他自身免疫病和感染、腫瘤等疾病引起的血栓。目前最常用的PAPS 分類標(biāo)準(zhǔn)是1998 年 10 月第 8 屆 APL國際研討會(huì)上日本Sapporo 提出的 APS 初步分類標(biāo)準(zhǔn)一般認(rèn)為抗2GP1 抗體比抗心磷脂抗體特異性高,故有中、高滴度抗2GP1 抗體陽性的患者應(yīng)高度警惕PAPS 。單從臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查很難確診PAPS 。 一個(gè)有中高滴度ACA或LAC 陽性的患者,并有以下情況應(yīng)考慮PAPS 可能;無法解釋的動(dòng)脈或靜脈血栓;發(fā)生在不常見部位的血栓(如腎或腎上腺);年輕人發(fā)生的血栓;反復(fù)發(fā)生的血栓;反復(fù)發(fā)作的血小板減少;發(fā)生在妊娠中晚期的流產(chǎn)。2鑒別診斷靜
11、脈血栓需與蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶缺陷癥、 血栓性血小板減少性紫癜、纖溶異常、腎病綜合征、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、白塞病及與口服避孕藥相關(guān)的血栓等疾病相鑒別。動(dòng)脈血栓需與高脂血癥、糖尿病血管病變、血栓閉塞性脈管炎、血管炎、高血壓等疾病相鑒別。需要注意的是APL 抗體的出現(xiàn)并不一定是APS 。約12的正常老年人中可以出現(xiàn)IgC 或 IgM 類 ACA 陽性。 梅毒、 艾滋病、Lyme 病、 傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)核等疾病分別有93、93、39、20、20的抗磷脂抗體陽性率。一些藥物如酚噻嗪、普魯卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯達(dá)嗪、苯妥英鈉、奎寧、普耐洛爾和口服避孕藥也可以誘導(dǎo)出APL 抗體。另外,有一
12、些惡性腫瘤如黑色素瘤、腎母細(xì)胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出現(xiàn)ACA 或抗 2GP1 抗體陽性。檢驗(yàn)診斷抗磷脂綜合征(APS) 不是一個(gè)特定的疾病,只是一個(gè)臨床的綜合表現(xiàn)。目前還無一個(gè)臨床表現(xiàn)的明確范圍,所涉及的病種也有擴(kuò)大趨勢(shì),特別是實(shí)驗(yàn)方法、條件和確定正常值標(biāo)準(zhǔn)的差異,使得目前尚無一個(gè)非常嚴(yán)密的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前對(duì)APS 的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查,尤其對(duì)抗磷脂抗體 (抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物質(zhì)、2 糖蛋白 1 抗體等 )的檢出和梅毒血清學(xué)假陽性試驗(yàn)等對(duì)疾病的診斷、分型、治療和預(yù)后判斷都有重要的作用。檢驗(yàn)項(xiàng)目1 抗心磷脂抗體抗心磷脂抗體(ACA) 與抗磷脂綜合征的關(guān)系較密切,ACA
13、 檢測(cè)是了解疾病進(jìn)展及是否伴發(fā)APS 的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),且高水平的IgG 型 ACA 對(duì)原發(fā)性抗磷脂綜合征(APS) 的診斷最為特異。另外, ACA 陽性或持續(xù)升高與患者的動(dòng)靜脈血栓形成、血小板減少、反復(fù)白發(fā)性流產(chǎn)及神經(jīng)系統(tǒng)損傷為特征的多系統(tǒng)受累的APS 密切相關(guān)。ACA 的水平越高,越易發(fā)生并發(fā)癥,而且ACA 的類型、水平、親和力、結(jié)合的特異性及環(huán)境遺傳因素等因素可能與并發(fā)癥是否容易發(fā)生有關(guān)。2狼瘡抗凝物質(zhì)抗磷脂綜合征患者可檢出狼瘡抗凝物質(zhì)(LAC) 存在, 2 次或 2 次以上(間隔至少6 周 )LAC 陽性, 可作為 APS 診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。3抗2 糖蛋白 1 抗體 抗磷脂綜合征患者常檢出抗
14、2 糖蛋白 1( 2GP1)抗體,高滴度的抗 2GP1 抗體與APS 動(dòng)靜脈血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)存在密切關(guān)系。研究表明,在122例習(xí)慣性流產(chǎn)患者中,抗 2GP1IgA、 IgG、 IgM 抗體的陽性率為 13 1、9.0和 15.6。另外,2GP1不僅是檢測(cè)SLE 和 APS 磷脂抗體必需的輔助因子,其自身本來就是這些疾病中的自身靶抗原,SLE 和 APS 患者抗 2GP1抗體的檢測(cè),比傳統(tǒng)的磷脂抗體有更好的診斷價(jià)值。4 梅毒血清假陽性試驗(yàn)APL 抗體與梅毒血清反應(yīng)生物學(xué)假陽性的相關(guān)性很強(qiáng),這也是因?yàn)榱字乖c梅毒血清抗原都有磷脂成分之故,雖然梅毒患者的血清抗體也具有抗心磷脂抗體的特性,但對(duì)其
15、他的磷脂抗原反應(yīng)和親和性卻很低。梅毒血清假陽性反應(yīng)在SLE 中的陽性率明顯低于APL 抗體,而且與APS 的相關(guān)性也不如APL 抗體明顯。5 生理性抗凝物質(zhì)在凝血的一系列級(jí)連式反應(yīng)中,內(nèi)皮細(xì)胞蛋白包括抗凝血酶(AT )、蛋白 C(PC) 、蛋白 S(PS) 等生理性抗凝物質(zhì)與凝血系統(tǒng)相平衡得以維持正常的凝血功能。抗磷脂綜合征患者的APL 抗體可與內(nèi)皮細(xì)胞或血小板結(jié)合,或與前兩者細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合,破壞細(xì)胞的基本功能,影響并改變AT功能和數(shù)量, 出現(xiàn)AT抗原水平增多,但 AT活性很低。相關(guān)項(xiàng)目1. 血常規(guī)3040抗磷脂綜合征患者有中度貧血與白細(xì)胞減少,以淋巴細(xì)胞系為主,約4050抗磷脂綜合征患者
16、血小板減少,但很少有出血癥狀,出血往往由于伴血小板功能減低,低凝血酶原血癥引起。IgA 型抗心磷脂抗體與血小板減少關(guān)系較密切。2紅細(xì)胞沉降率抗磷脂綜合征患者紅細(xì)胞沉降率(ESR) 常增快。ESR 是非特異性檢驗(yàn)指標(biāo),APS 患者 ESR 增快可能與貧血等因素有關(guān)。3.補(bǔ)體 一些存在APL 抗體的抗磷脂綜合征患者體內(nèi)補(bǔ)體C4水平可降低,還發(fā)現(xiàn) ACL 陽性與型補(bǔ)體受體(CR1) 數(shù)目降低有關(guān)。關(guān)于血清中C4 水平降低的原因,各家報(bào)道不一,AIarcon-Segovia 認(rèn)為產(chǎn)生APL 抗體的患者同時(shí)伴有C4 無效等位基因增多,也有人認(rèn)為是由于補(bǔ)體轉(zhuǎn)化增快所致或由于合成障礙所致。4凝血功能檢測(cè)抗磷
17、脂綜合征患者體內(nèi)若存在狼瘡抗凝物質(zhì),它同凝血酶原復(fù)合物中的磷脂成分結(jié)合而抑制血凝。因此,其在體外能干擾并延長各種磷脂依賴的凝血試驗(yàn),反映內(nèi)源凝血系統(tǒng)包括全血凝固時(shí)間、活化凝血時(shí)間、復(fù)鈣時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、簡易凝血活酶形成試驗(yàn)等和外源凝血系統(tǒng)包括凝血酶原時(shí)間、肝促凝血酶原酶試驗(yàn)、蝰蛇蛇毒時(shí)間等試驗(yàn)常延長。5. 血管性假血友病因子(vWF) 有研究發(fā)現(xiàn),在APL 抗體陽性患者中,血管內(nèi)皮細(xì)胞中Ig 沉積, 能促使一個(gè)分子量為70KD 的內(nèi)皮細(xì)胞表面蛋白的產(chǎn)生和促使vWF 的釋放, 使血清中vWF 水平增高,在凝血過程中起一定作用,能促進(jìn)血栓形成,vWF 是該病易發(fā)生血栓形成的原因之一。vW
18、F 是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的測(cè)定指標(biāo)之一,但巨核細(xì)胞也可合成vWF( 血中 20的 vWF來源于血小板), 故其特異性不高。6 抗紅細(xì)胞膜抗體在抗磷脂綜合征中,APL 抗體與紅細(xì)胞結(jié)合,在補(bǔ)體參與下,可致紅細(xì)胞膜破裂發(fā)生溶血性貧血。Hammond 等人發(fā)現(xiàn),IgM 型 ACA 與紅細(xì)胞上C3d 和 C4d 數(shù)日多少相關(guān),提示 IgM型 ACA 可與紅細(xì)胞結(jié)合,固定補(bǔ)體,從而引起溶血性貧血。另外,有證據(jù)表明,IgM 型 ACA 而不是 IgG 型 ACA 與Coombs 試驗(yàn)陽性溶血性貧血相關(guān)。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)APL 持續(xù)陽性的治療建議臨床表現(xiàn)建議無癥狀不治療或阿司匹林( 81mg/d ) 靜脈血栓形反復(fù)血栓形成妊娠華法林 INR3 4成 華法林 INR2.5 不確定動(dòng)脈血栓形成華法 林 INR2.5 不確定+小劑量阿司匹林初次妊娠不治療或阿司匹林(81mg/d )次流產(chǎn)(不治療或阿司匹林(81mg/d )1 次胎兒丟失或 3 次流產(chǎn),無血栓形成妊娠全程預(yù)防性肝素+小劑量阿司匹林,至產(chǎn)后6 12 周血栓,不論有無妊娠史妊娠全程預(yù)防性肝素或小劑量阿司匹林,產(chǎn)后華法林瓣膜贅生物或者畸形無有效治療。如有栓子或心內(nèi)血栓證據(jù)則全身抗凝血小板減少(>50000/mm )不治療血小板減少(潑尼松,靜
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