口服緩控釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC)

1、(IVIVC)1993 年， USP/AAPS/FDA 主辦的研討會(huì)指出，體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC) 建立的目的是以溶出度試驗(yàn)替代生物等效性試驗(yàn)、以及用 IVIVC 輔助制定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。緩控釋制劑的定義緩釋制劑指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放一物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一或有所減少，且能顯著增加患者依從性的制劑；控釋制劑指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放一物，與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增力患者依從性的制劑。緩控釋制劑的共同特點(diǎn)是用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物，使藥物按適當(dāng)?shù)乃俣染?/p>

2、慢進(jìn)入體內(nèi)，從而使血藥濃度“峰谷”波動(dòng)較小，可避免超過(guò)治療血藥濃度范圍引起的不良反應(yīng)，又能較長(zhǎng)時(shí)間保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。體外評(píng)價(jià)常用的體外評(píng)價(jià)方法也就是體外溶出釋放度的測(cè)定，即通過(guò)模擬人體消化道，對(duì)制劑中藥物釋放的程度和速度進(jìn)行測(cè)定；體外溶出釋放度的測(cè)定既是口服緩控釋制劑處方工藝篩選的重要指標(biāo)，也是有效控制產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)。在研發(fā)階段，應(yīng)考察藥物在不同條件下(不同介質(zhì)、不同方法、不同轉(zhuǎn)速)下的釋放度，以充分了解藥物的釋藥特性，同時(shí)為后期確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的釋放度測(cè)定方法提供依據(jù)。測(cè)定溶出度的儀器首選I 法 （籃法 ）或 II 法 （槳法 ），采用藥典規(guī)定的轉(zhuǎn)速（如籃法100rpm

3、 、槳法 50-75rpm） 。某些情況洗，可使用III 法 （往復(fù)筒法）或IV 法 （流通池法）。體內(nèi)評(píng)價(jià)藥物在體內(nèi)的評(píng)價(jià)常用生物利用度與生物等效性作為指標(biāo)，其中，生物利用度是指藥物經(jīng)吸收進(jìn)入人體循環(huán)的速度與程度，描述了口服藥物由胃腸道吸收并經(jīng)過(guò)肝臟最終到達(dá)體循環(huán)血液中的藥量與口服劑量的比值；生物等效性（即BE試驗(yàn) ）是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物，在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。體內(nèi)外相關(guān)性IVIVC體內(nèi)外相關(guān)性（in vitro - in viv cocorrelation, IVIVC）是將藥物劑型體外的釋藥情況與其體內(nèi)相應(yīng)的應(yīng)答關(guān)聯(lián)起來(lái)，用數(shù)

4、學(xué)模型描述藥物體外性質(zhì)（藥物溶出的速率或程度）與體內(nèi)特性（血藥濃度或藥物吸收量）的關(guān)系。IVIVC 模型的創(chuàng)建主要是通過(guò)體外溶出度檢查方法來(lái)替代人體生物等效性研究，這一目的主要體現(xiàn)在兩方面：一、 在初期批準(zhǔn)階段或批準(zhǔn)前后發(fā)生某些變更（如制劑、設(shè)備、工藝和生產(chǎn)產(chǎn)地變更）時(shí)，可用IVIVC 模型的相關(guān)指標(biāo)替代體內(nèi)BE 試驗(yàn)；二、依據(jù)IVIVC 模型制定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。IVIVC 模型分類(lèi)及介紹FDA 在 1997 年 發(fā) 布 的 “ Extended Release Oral Dosage Forms:Development, Evaluation, and Application of In V

5、itro / In VivoCorrelations ”指南中，將 IVIVC 模型分成四個(gè)級(jí)別：A 級(jí)：表示體外整個(gè)釋放度/ 釋放時(shí)間過(guò)程與整個(gè)體內(nèi)反應(yīng)的時(shí)間過(guò)程如血漿藥物濃度或吸收的藥物數(shù)量之間的點(diǎn)點(diǎn)對(duì)應(yīng)關(guān)系。通常此類(lèi)相關(guān)性呈線性特征，在線性相關(guān)的條件下，體外溶出度與體內(nèi)輸入速率曲線直接重合或通過(guò)使用換算因子而重合；非線性相關(guān)的情況也可以采用，但并不常見(jiàn)。B 級(jí)： 根據(jù)統(tǒng)計(jì)矩原理而創(chuàng)建的IVIVC 模型， 即對(duì)體外溶出時(shí)間平均值(MDT vitro )與滯留時(shí)間平均值(MRT) 或體內(nèi)溶出時(shí)間平均值(MDT vivo )進(jìn)行比較。與 A 級(jí)相比， B 級(jí)不屬于點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的相關(guān)性，因此，僅依靠B

6、 級(jí)相關(guān)性并不能預(yù)測(cè)出實(shí)際的體內(nèi)血藥濃度曲線，因?yàn)椴煌难帩舛惹€可能有相同的滯留時(shí)間平均值；B 級(jí)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值不大。C 級(jí)： 此模型構(gòu)建了溶出度參數(shù)(如 t50%、 4 小時(shí)內(nèi)的溶出百分比)與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) (如 AUC 、 Cmax、 Tmax )之間的單點(diǎn)相關(guān)性，這種相關(guān)性是一種部分相關(guān)性，所得的相關(guān)參數(shù)不能反映血藥濃度一時(shí)間曲線形狀，也不能反映整個(gè)釋放過(guò)程與整個(gè)吸收過(guò)程特征；此模型多用于選擇制劑和制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。多重 C 級(jí)： 此模型構(gòu)建了一個(gè)或數(shù)個(gè)相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與體外溶出試驗(yàn)中不同時(shí)間點(diǎn)的藥物溶出量的多點(diǎn)相關(guān)性。多重C 級(jí)別 IVIVC 至少包括3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥物釋放特征參數(shù)，

7、選擇的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)能反映出早期、中期和晚期的溶出特征。多重C 級(jí)相關(guān)性的獲得很可能創(chuàng)建出A 級(jí)相關(guān)性。A 級(jí)相關(guān)性模型提供的信息量最多，是藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)推薦的首選方法；多重C級(jí)模型與A 級(jí)模型作用相當(dāng)，然而若可建立多重C 級(jí)相關(guān)，A 級(jí)相關(guān)也有可能建立， 此時(shí)應(yīng)優(yōu)先選擇A 級(jí)相關(guān)； C級(jí)相關(guān)一般用于制劑處方篩選早期階段；B 級(jí)相關(guān)一般不適用于藥政注冊(cè)。A 級(jí)相關(guān)性模型的建立A 級(jí)相關(guān)性模型提供的信息量最多，是藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)推薦的首選方法，因此IVIVC 模型中 A 級(jí)是最常見(jiàn)的。以A 級(jí)相關(guān)為例，一般的創(chuàng)建步驟為：1. 選用幾種不同釋放速率（如慢速、中速、快速釋放）的處方，對(duì)于不受釋放介質(zhì)影響的藥物，

8、也可選用具有單一釋放速率的處方；2. 獲得上述處方的體外評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)和體內(nèi)血漿濃度數(shù)據(jù)；3. 選擇合適的反卷積方法（如 Wagner-Nelson 法、數(shù)值型反卷積分法）評(píng)估每種處方和每名受試者的體內(nèi)吸收/釋放時(shí)間過(guò)程。4. 建立體外釋放度與體內(nèi)吸收/ 釋放時(shí)間過(guò)程的相關(guān)性。具有不同釋放速率的2 種或 2 種以上處方應(yīng)具有一致的IVIVC 相關(guān)性特征，即不同的體外釋放度特征應(yīng)具有相應(yīng)不同的體內(nèi)吸收度特征。創(chuàng)建 IVIVC 模型至少使用兩種具有不同釋放速率的處方，但一般建議使用三種或三種以上。對(duì)于體外釋放度不受釋放條件（如釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速和pH 值 ）影響的制劑，可考慮作為本方法的例外情況處理（即僅使

9、用一種釋放速率的處方）。如果由最快或最慢釋放速率處方得到的相關(guān)性與由其他釋放速率處方得到的相關(guān)性不一致，那么在由其他釋放速率組成的速率區(qū)間段中仍可使用相應(yīng)的相關(guān)性。模型驗(yàn)證IVIVC 模型建立后若不進(jìn)行驗(yàn)證，則該模型只能用于指導(dǎo)處方篩選和產(chǎn)品的質(zhì)量控制，不能用于預(yù)測(cè)產(chǎn)品體內(nèi)的釋藥行為。評(píng)價(jià)模型的最終目的是評(píng)估根據(jù)體外溶出數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)體內(nèi)生物利用度的誤差大??；而評(píng)預(yù)測(cè)模型好壞的最好方法就是看其通過(guò)體外數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)體內(nèi)行為的能力如何。預(yù)測(cè)能力的評(píng)價(jià)方法有內(nèi)部預(yù)測(cè)能力和外部預(yù)測(cè)能力：內(nèi)部預(yù)測(cè)能力是根據(jù)每個(gè)制劑溶出數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)各制劑的相應(yīng)血漿濃度特征（如 Cmax 、 AUC） ， 然后對(duì)每個(gè)制劑的生物利用度預(yù)測(cè)

10、值與實(shí)際檢測(cè)值進(jìn)行比較，從而檢測(cè)預(yù)測(cè)誤差，Cmax和 AUC 的預(yù)測(cè)誤差百分比（%PE） 絕對(duì)平均值不得超過(guò)10% ，且各制劑單值的 %PE 不得超過(guò)15% ；外部預(yù)測(cè)能力即預(yù)測(cè)某種制劑的體內(nèi)特征，該制劑的生物利用度是已知的，然后對(duì)比預(yù)測(cè)值與已知值的誤差，Cmax 和 AUC 的 %PE不超過(guò) 10% 時(shí)即可確定其具有外部預(yù)測(cè)能力。需注意的是，如果內(nèi)部預(yù)測(cè)能力符合要求，則可不進(jìn)行外部預(yù)測(cè)能力；外部預(yù)測(cè)能力在內(nèi)部預(yù)測(cè)能力不符合要求或藥物為治療窗窄的藥物才進(jìn)行。模型藥物選擇一般認(rèn)為，藥物符合以下條件的建立IVIVC 可行性較高：藥物的釋放過(guò)程是整個(gè)吸收過(guò)程的限速步驟；藥物在胃腸道內(nèi)或胃腸道壁不發(fā)生

11、或只發(fā)生少量降解或代謝；在不同生理狀態(tài)下，胃腸道對(duì)藥物的吸收沒(méi)有顯著變化。在建立 IVIVC 時(shí)還需考慮還應(yīng)該注意藥物的個(gè)體差異是否較大或者受疾病狀況影響較大的藥物。同時(shí)，鑒于體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性和藥物的獨(dú)特性，并非不具備以上條件者就不可能建立IVIVC ，只是難度相對(duì)較大。目前關(guān)于IVIVC 的報(bào)道中，屬于BCS II 類(lèi)占比 60% 以上，因?yàn)锽CSII 藥物的體內(nèi)釋放是其吸收的限制步驟；而目前體外溶出技術(shù)主要是基于API 的溶解特性，而未將滲透性考慮在內(nèi)。模型作用早在 1993 年， USP/AAPS/FDA 主辦的研討會(huì)就指出IVIVC 建立的兩個(gè)目的：以溶出度試驗(yàn)替代生物等效性試驗(yàn)、以及

12、用IVIVC 輔助制定溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。BE 豁免BE 豁免有多種方式，有基于BCS 分類(lèi)豁免、有基于處方組成等要求可申請(qǐng)豁免，通過(guò)建立IVIVC 也可申請(qǐng)BE 豁免，且其豁免范圍遠(yuǎn)大于前兩種，如生產(chǎn)場(chǎng)地改變、工藝改變、非控釋輔料的改變或剔除、控釋輔料的改變、新增規(guī)格，具體內(nèi)容及實(shí)施操作可參見(jiàn)FDA 相關(guān)指南。一般建立了IVIVC 的藥物，無(wú)需再進(jìn)行多條溶出釋放曲線（如 Water 、 pH6.8 緩沖液、0.1 N HCl） 相似性的比較即可獲得豁免。溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立似乎僅為許多藥典規(guī)定的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)似乎并沒(méi)有什么體內(nèi)或臨床的意義，了使自己的產(chǎn)品質(zhì)量符合要求而制定的。IVIVC 建立后，

13、體外溶出釋放度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不僅可以用于批間質(zhì)量的控制，還使之具有體內(nèi)相關(guān)性的意義。對(duì)于 A 級(jí) IVIVC 模型而言，溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立應(yīng)符合以下幾點(diǎn)：根據(jù)數(shù)據(jù)的平均值確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；在溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中至少應(yīng)設(shè)定三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，以體現(xiàn)溶出過(guò)程中的早期、中期和末期的溶出特點(diǎn)。FDA 建立最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)應(yīng)選擇溶出量達(dá)到80% 以上的時(shí)間；也可參考PMDA 中的 t 30% 、 t50% 、 t 80% ；采用卷積分或其他適當(dāng)?shù)慕Ｓ?jì)算方法繪制血藥濃度-時(shí)間曲線，并確定在試驗(yàn)中，比較采用釋放度標(biāo)準(zhǔn)所能允許的最快和最慢釋放速率的批次分別預(yù)測(cè)得到的Cmax 和 AUC ，兩者的最大差異是否不超過(guò)20% 。后記每一個(gè) IVIVC 都是個(gè)案，因此，在決定創(chuàng)建IVIVC 前，應(yīng)全面并系統(tǒng)的了解藥物小分子的理化性質(zhì)、生物藥劑學(xué)性質(zhì)和制劑處方設(shè)計(jì)及其與胃腸道的交互作用是非常重要的，因?yàn)檫@對(duì)評(píng)估創(chuàng)建IVIVC 的可行性、分析體內(nèi)數(shù)據(jù)用于指導(dǎo)創(chuàng)建工作、設(shè)計(jì)具有預(yù)測(cè)性的體外釋放度試驗(yàn)、解釋預(yù)期或未預(yù)期試驗(yàn)的結(jié)果均非常有意義。主要參考資料：1. 中國(guó)藥典