毒物興奮效應(yīng)

1、毒物興奮效應(yīng) 科技名詞定義中文名稱：毒物興奮效應(yīng)英文名稱：hormesis定義：毒物低于抑制濃度時對機體產(chǎn)生的刺激作用。應(yīng)用學(xué)科：昆蟲學(xué)（一級學(xué)科）；昆蟲毒理與藥理（二級學(xué)科）以上內(nèi)容由全國科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會審定公布求助編輯百科名片毒物興奮效應(yīng)是毒理學(xué)用來描述毒性因子（刺激）的雙相劑量效應(yīng)的一個術(shù)語。即高劑量致毒因素(包括毒物、輻射、熱、機械刺激等)對生物體有害，而低劑量致毒因素對生物體有益。這種雙相劑量效應(yīng)在上世紀(jì)40年月被定義為毒物興奮效應(yīng)。通過低劑量毒物對機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的微干擾，啟動一系列修復(fù)和維持機制，比如通過對轉(zhuǎn)錄因子和激酶的激活，增加細(xì)胞保護(hù)和修復(fù)性蛋白的表達(dá)（如抗氧化酶、伴侶蛋白

2、、生長因子、免疫因子等）。名目歷史背景定義及特征作用機制商量進(jìn)展生物學(xué)意義存在的爭論中醫(yī)理論編輯本段歷史背景毒物興奮效應(yīng)( hormesis)起源于16 世紀(jì)Paracelsus 的名言“劑量決定毒物”，即全部物質(zhì)都是有毒的，只有劑量才能區(qū)分毒物，可以說這是毒物興奮效應(yīng)的雛形。19 世紀(jì)微生物學(xué)家Schulz 觀察到重金屬和有機溶劑對酵母生長的促進(jìn)作用后，認(rèn)為這種現(xiàn)象可能普遍存在于各種化學(xué)物和生命體，進(jìn)而提出了Arndt- Schulz 定律, 即：弱刺激加速生命力，中等強度刺激促進(jìn)生命力，強刺激抑制生命活力，但很強刺激卻能致死。1943 年，Southam 和Ehrlich 在商量紅雪松提取

3、物對真菌的作用時，將觀察到的雙相劑量- 效應(yīng)關(guān)系曲線正式命名為“hormesis”， 首次使用“hormesis”一詞描述低濃度的有利效應(yīng)，發(fā)表在Phytopathology雜志上，這是hormesis 這個詞第一次消失在學(xué)術(shù)刊物上。到了20 世紀(jì)80 年月，美國EPA 在評價化學(xué)物的致癌性時，將Hormesis 列入考慮范圍，以此來回答對于致癌物質(zhì)“How clean is clean?”，Hormesis 的熱潮開頭復(fù)蘇，尤其是其對危險度評價的影響得到了廣泛的探討。Calabrese和Baldwin對Hormesis 進(jìn)行了大量的商量， 2003 年在Nature雜志上發(fā)表題為“Toxic

4、ologyrethinks its central belief”的文章，至此，有關(guān)Hormesis 的商量進(jìn)一步成為毒理學(xué)中的熱點。Hormesis 一詞源于希臘語“hormaein”，本意是“to excite（激活）”，過去也曾用“hormoligosis”一詞，oligo 表明在低劑量水平下。其劑量效應(yīng)關(guān)系以“l(fā)ow-dosestimulation and highdoseinhibition”為特征的雙相曲線。目前在中國近年出版的毒理學(xué)參考書和專業(yè)雜志中多將“hormesis”譯成“毒物興奮效應(yīng)”，也有的譯為“化學(xué)興奮效應(yīng)”、“低劑量促進(jìn)效應(yīng)”等。編輯本段定義及特征簡潔地說，一般將H

5、ormesis 定義為化學(xué)物對生物體在高劑量時表現(xiàn)負(fù)面影響(如生長、發(fā)育受抑) ，但在低劑量時卻表現(xiàn)為有益作用(如刺激生長發(fā)育) 的現(xiàn)象。精確地說，Hormesis被認(rèn)為是一種以雙相劑量- 反應(yīng)曲線為特征的適應(yīng)性反應(yīng)，這種劑量反應(yīng)曲線關(guān)于刺激反應(yīng)的幅度、刺激域的范圍具有相像的定量特征，它是生物過程直接誘發(fā)或是對生物過程的代償，最終能引起內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的紊亂。另外Hormesis 也包括高劑量下具刺激作用而低劑量下卻具抑制效應(yīng)的現(xiàn)象。最初hormesis在植物生物學(xué)、昆蟲反應(yīng)、免疫刺激等諸多領(lǐng)域的商量中都有發(fā)現(xiàn)，但其后由于受到多方面質(zhì)疑,漸漸被冷落。直至20 世紀(jì)90 年月,才又受到重視。現(xiàn)在美國環(huán)

6、境保護(hù)局( EPA) 在評價物質(zhì)致癌性時，已開頭考慮低劑量物質(zhì)的興奮效應(yīng)。到目前為止，在各類生物(包括動物、植物、微生物) 、各類毒物(包括致癌物、非致癌物，致癌物又包括遺傳毒性致癌物與非遺傳毒性致癌物) 及各類生命現(xiàn)象(包括腫瘤形成、生殖、生長、壽命及代謝等) 中都發(fā)現(xiàn)了Hormesis 現(xiàn)象。其范圍幾乎涵蓋了包括重金屬化合物、氰化物、多環(huán)芳烴、多氯聯(lián)苯、有機砷化物以及農(nóng)藥和一些抗生素在內(nèi)的全部有毒物質(zhì)。總的來說，Hormesis以雙相劑量反應(yīng)關(guān)系為主要特征，即低劑量表現(xiàn)為刺激效應(yīng)，而高劑量則表現(xiàn)為抑制效應(yīng)。事實上，一種物質(zhì)能引起一個模型一個部位的興奮效應(yīng)并不肯定在該模型的其他部位也能引起同

7、樣的效應(yīng)。例如一些殺草劑在低劑量下能促進(jìn)植物根的生長，但它在任何劑量下都不會促進(jìn)植物芽的生。毒物興奮效應(yīng)在對毒物有不同敏感性的個體和種族之間卻有著相像的定量特征。Calabrese and Baldwin將其概括為很小的刺激反應(yīng)幅度，很窄的刺激反應(yīng)劑量范圍。最大的刺激反應(yīng)幅度一般不會超過對比的2倍，通常情況下，這種反應(yīng)只比對比高30% - 60% ，Hormesis 效應(yīng)劑量通常比未觀察到作用濃度(NOEC) 低10 倍左右。編輯本段作用機制針對Hormesis的機理，已經(jīng)有幾種理論，但是這些理論尚缺乏足夠的實驗證據(jù)支持。對絕大部分有毒物質(zhì)低劑量的刺激作用的機理至今并不清晰。一系列的證據(jù)表明，

8、沒有哪一個機制能完全解釋毒物興奮效應(yīng)現(xiàn)象的發(fā)生, 由于依據(jù)的組織、細(xì)胞和終點的選擇的不同，它通過不同的激動劑和受體來起作用的。其中一個比較公認(rèn)的理論就是受體機制。受體機制認(rèn)為機體應(yīng)具有兩種不同激動劑親和力的受體亞型，通過這兩種受體亞型要么引起興奮效應(yīng)，要么引起抑制效應(yīng)。低濃度時具有高親和力的受體亞型起作用，對于激動劑，低親和力的受體有很高的容量，也就是有很多的受體。高濃度時低親和力的受體發(fā)揮作用，并且它的高容量這時將變得相當(dāng)重要。正是有兩種不同親和力受體亞型的消失，才解釋了毒物興奮效應(yīng)的發(fā)生。另一個代表性理論是Stebbing的矯正過度(overcorrection)掌握理論，指出由于全部的有

9、毒試劑在高濃度時都抑制生物的生長，那么Hormesis可能是生物體對于低劑量抑制的一種反應(yīng)，也就是說由抑制生長所造成的生長刺激作用，是生物體對抑制的中和或反抗(neutralises oropposes)，或者說是生物體的一種自我矯正。任何通過這樣的掌握機制對抑制的矯正過度都會導(dǎo)致Hormesis現(xiàn)象，而且，該理論還指出在哺乳動物或單細(xì)胞生物體中消失的Hormesis，其機理應(yīng)是亞細(xì)胞水平的。調(diào)節(jié)掌握機制最有可能的方式是對生物合成速率進(jìn)行調(diào)整，不僅表現(xiàn)在生物化學(xué)水平轉(zhuǎn)變上，而且還表現(xiàn)在生物體發(fā)生Hormesis現(xiàn)象的整個過程中，Hormesis是調(diào)節(jié)生物體掌握的副產(chǎn)品。Calabrese認(rèn)為H

10、ormesis顯示了一種過度補償效應(yīng)，此效應(yīng)是對體內(nèi)平衡達(dá)到瓦解地步的響應(yīng)。依據(jù)這一觀點，生物體受到刺激，最初的抑制反應(yīng)之后會消失一個補償過程，這個補償行為會逐漸超過掌握行為，從而導(dǎo)致一個凈刺激效應(yīng)，也就是通常所提及的Hormesis效應(yīng)。大量的例子表明類似毒物興奮效應(yīng)的劑量- 反應(yīng)在動態(tài)平衡的破壞中能表現(xiàn)出一種過度補償作用。過度補償作用可以表現(xiàn)為生理上試圖躲避化學(xué)刺激，或者對這種刺激表現(xiàn)出一種補償作用。在植物中，Weidman 和Appleby觀察到，它可產(chǎn)生更多的樹子，使一代有更多的機會成活。有毒物興奮效應(yīng)表現(xiàn)為，在低劑量下，它刺激植物激素的產(chǎn)生，而高劑量下則抑制。當(dāng)動物暴露一低劑量的化學(xué)

11、物時，它們會產(chǎn)生更多的后代來反抗不利環(huán)境條件下的低成活率。編輯本段商量進(jìn)展劑量/效應(yīng)曲線是毒理學(xué)的基本問題。通常，化學(xué)品與生物機體(離體和活體)相互作用的關(guān)系可以用二類劑量效應(yīng)關(guān)系描述：線性響應(yīng)和非線性響應(yīng)8。在非線性響應(yīng)中，已經(jīng)觀察到的效應(yīng)隨劑量變化類型包括：1)效應(yīng)隨劑量單調(diào)非線性遞增或遞減；2)拋物線結(jié)構(gòu)，并且存在一個無作用劑量；3)“S”型曲線，或通常觀察到急性毒性的劑量/效應(yīng)關(guān)系：4)“口”型曲線，存在一個最大效應(yīng)，高于或低于該效應(yīng)濃度時效應(yīng)減弱；5)“U”型曲線，存在一個最小效應(yīng)，高于或低于該效應(yīng)濃度時均表現(xiàn)出效應(yīng)增強。在當(dāng)前毒理學(xué)商量中，存在2種劑量-效應(yīng)關(guān)系模型，即線性非閾值模

12、型(linearnon-threshold model，LNTModel) 、閾值模型(threshold model)。它們是傳統(tǒng)毒物風(fēng)險評估中應(yīng)用最多的兩種模型，前者主要應(yīng)用于非致癌物及非遺傳毒性致癌物健康風(fēng)險評估中，后者主要應(yīng)用于遺傳毒性致癌物健康風(fēng)險評估與毒物生態(tài)風(fēng)險評估中。Calabrese 認(rèn)為劑量-反應(yīng)關(guān)系既非閾值模型，又非線性模型，其基本形式應(yīng)該是U型(圖1) 。U 型曲線通常被稱做毒物興奮性劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線，即在低劑量條件下表現(xiàn)為適當(dāng)?shù)拇碳?興奮) 反應(yīng)，而在高劑量條件下表現(xiàn)為抑制作用。1982年Stebbing提出了公認(rèn)的-曲線，在1990 年Svendsgaard 強調(diào)

13、-曲線和U-型劑量反應(yīng)關(guān)系。毒物興奮效應(yīng)從復(fù)興到目前，主要是由于線性域值模型在估量腫瘤發(fā)生危險度和由此導(dǎo)致的昂貴的補救措施讓人不容樂觀。1編輯本段生物學(xué)意義Hormesis 是生物長期進(jìn)化過程中為順應(yīng)自然選擇,提高在各種低水平脅迫下的成活率而形成的一個生理機制，其意義在于當(dāng)生物體自穩(wěn)狀態(tài)(homostatic)受到破壞后能夠迅速恢復(fù)。Hormesis 的功能主要有：(1) 盡快修復(fù)脅迫引起的損傷； (2) 保護(hù)生物體在其后的脅迫中免受或少受損害,即使是其后不再患病相同脅迫,也有利于生物體抵擋環(huán)境中其他不利因素的影響。在低濃度的外源性因素作用造成稍微的損傷時，如(化學(xué)) 興奮效應(yīng)機制被激活發(fā)揮作

14、用，則機體很快恢復(fù)；但如果興奮效應(yīng)機制被抑制，則損傷進(jìn)一步擴大、惡化，形成更大范圍的損傷。在環(huán)保方面，它對評價致癌危險度的低劑量線性關(guān)系模型的可信度及應(yīng)用是一個挑戰(zhàn)，強調(diào)了致癌劑存在閾值。如果遵循毒物興奮效應(yīng)規(guī)律，化學(xué)物在低劑量存在時實際上不是一件壞事，似乎沒有必要如此浪費財力，因此這一觀點為政府部門有的放矢地掌握污染，節(jié)省資金供應(yīng)了依據(jù)。同時，毒物興奮效應(yīng)的觀點徹底轉(zhuǎn)變了向公眾進(jìn)行危險度溝通的策略。在醫(yī)學(xué)上帶來的影響：很多抗生素、抗病毒劑和抗腫瘤制劑以及大量的其它藥物都表現(xiàn)出毒物興奮性的雙相劑量-反應(yīng)：一個劑量可能是臨床有效的，但另一劑量則可能是有害的。如一些抗腫瘤藥物(如蘇拉明) 在高劑量

15、下抑制細(xì)胞增殖，此時具有臨床療效,而在低劑量條件下又成為一種局部激動劑，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖。因此，毒物興奮效應(yīng)的雙相劑量-反應(yīng)關(guān)系不僅為完善臨床治療方案供應(yīng)了新的機會，同時也提出了必必要解決的危險性問題?？傊?毒物興奮效應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系是一種更為普遍的、更適用的劑量2反應(yīng)關(guān)系模型。對毒物興奮效應(yīng)的全面認(rèn)可將會提高對生物的適應(yīng)性反應(yīng)、危險度評價和臨床醫(yī)學(xué)的生疏，并在更廣的生物學(xué)范疇加深對細(xì)胞和機體水平調(diào)控機制的理解。編輯本段存在的爭論（1）關(guān)于Hormesis的普遍性Calabrese 認(rèn)為化學(xué)興奮效應(yīng)廣泛存在于不同種屬、不同結(jié)構(gòu)的化學(xué)物以及各種生命終點。早在19 世紀(jì)就已在動物實驗中發(fā)現(xiàn)了毒物興

16、奮效應(yīng)，在此之后的100 多年時間里已發(fā)現(xiàn)了5000 多例毒物興奮效應(yīng)的例子，如低水平的環(huán)境因素如鎘、糖精、二惡英、大量的多環(huán)芳烴、X 射線和射線源可降低一些種屬動物的腫瘤發(fā)生率；低劑量的X射線可增加小鼠和豚鼠的壽命；低劑量的乙醇和乙醛能延長果蠅的壽命；多種環(huán)境刺激因素可以延長線蟲的壽命；很多毒物(如鎘、鉛) 可促進(jìn)不同植物的生長等。Roberts則認(rèn)為Hormesis 現(xiàn)象的產(chǎn)生依靠于3 個條件，第一，所選擇的健康終點必須存在可以上升或降低的基線，如癌癥發(fā)生率、常常性頭痛發(fā)生率等；其次，具有U 型劑量反應(yīng)關(guān)系的毒物對這些健康終點會產(chǎn)生影響，并且低劑量時的影響與高劑量相反；第三，這種現(xiàn)象的產(chǎn)生

17、應(yīng)是源于內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定受到破壞后所導(dǎo)致的超補償效應(yīng)(overcompensation)，H ormesis 現(xiàn)象的發(fā)生也正是在超補償效應(yīng)充分表達(dá)之后。（2）關(guān)于其毒物風(fēng)險評價中應(yīng)用價值擁護(hù)者認(rèn)為Hormesis 在毒物健康風(fēng)險評估(包括致癌風(fēng)險評估、非致癌風(fēng)險評估) 、生態(tài)風(fēng)險評估中都具有極高的應(yīng)用價值。最大好處表現(xiàn)在既能更有效地掌握風(fēng)險，又能降低風(fēng)險掌握成本。另一些人則認(rèn)為雖然在生態(tài)風(fēng)險評估中，毒物風(fēng)險的表現(xiàn)形式可能不應(yīng)該只有單調(diào)函數(shù)一種形式，但Hormesis也并非就是非線性函數(shù)的最佳形式。由于Hormesis 需要一個參照，當(dāng)沒有參照而無法推斷影響結(jié)果的好壞時，多數(shù)生態(tài)風(fēng)險評估學(xué)者都認(rèn)為任何

18、一種偏離生態(tài)系統(tǒng)正常范圍的變化(包括某一物種數(shù)量的削減或增加)，特別是與人類活動有關(guān)的變化，都應(yīng)該視為不利；其次，當(dāng)前生態(tài)風(fēng)險評估中一個最大的難題是尚難推斷低層次影響與整個生態(tài)系統(tǒng)影響之間的相關(guān)性，接受單調(diào)模型評價存在這個問題，引入Hormesis 后仍同樣存在這個問題；第三，個體對于毒物等不利因素存在適應(yīng)性反應(yīng)，而種群、群落和生態(tài)系統(tǒng)不存在,因此Hormesis只適用于個體水平，而不適合于生態(tài)系統(tǒng)?？傊?，考慮Hormesis效應(yīng)并不足以解決當(dāng)前生態(tài)風(fēng)險評估中存在的問題。編輯本段中醫(yī)理論古語有云 “是藥三分毒”， 中藥中含有多種有毒成分。中醫(yī)藥理論認(rèn)為藥物毒性即是藥物的偏性, 是中藥發(fā)揮臨床療效的基礎(chǔ), 但同時也是藥物損傷機體導(dǎo)致毒副反應(yīng)的根源。由于對藥物進(jìn)行法定炮制，接受合理的配伍，適宜的劑型，以及嚴(yán)格的藥物劑量，有效的降低了藥物的毒性，使中藥的毒性被掌握在低劑量的范圍內(nèi)。所以筆者認(rèn)為，中藥在肯定程度上起到了毒物興奮效應(yīng)。據(jù)商量發(fā)現(xiàn)，清解藥能增強單核2吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MDS) 功能,能增加T細(xì)胞功能,能使體液免疫系統(tǒng)抗體增強,從而增強機體中和病毒、中和外毒素的能力,并促進(jìn)吞噬功能。還發(fā)現(xiàn)補腎陽的淫羊藿、鹿茸、等能增強腎虛患者T 淋巴細(xì)胞的比值,促進(jìn)健康人淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化。補腎陰藥枸杞子、五味子、山茱萸也同樣具有促進(jìn)健康人淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用。這些藥物對機體免疫的激發(fā)，便是一種毒