肌萎縮側(cè)索硬化癥

1、肌萎縮側(cè)索硬化癥一、病因及發(fā)病機(jī)制1.ALS動(dòng)物模型是研究ALS病因、發(fā)病機(jī)制和治療的基礎(chǔ)。選擇大鼠的原因是其與人類基因DNA序列相似。動(dòng)物模型系統(tǒng)分為基因型和表現(xiàn)型動(dòng)物模型。前者如SOD1基因突變（G93A）模型，用于研究發(fā)病機(jī)制和臨床前的治療；后者基因尚不清楚但表現(xiàn)為ALS,用于神經(jīng)元變性機(jī)制的研究。2.細(xì)胞死亡機(jī)制的研究二、臨床常見類型1 .肌萎縮側(cè)索硬化癥2 .原發(fā)性側(cè)索硬化癥3 .進(jìn)行性脊肌萎縮癥4 .進(jìn)行性延髓麻痹分遺傳性與獲得性兩類。遺傳性：1、I型：急性嬰兒型脊肌萎縮癥（Werdnig-Hoffmann病）2、n型：兒童型脊肌萎縮癥（Kugelberg-Welander綜合征）

2、3、出型：成人型脊肌萎縮癥4 .進(jìn)行性延髓麻痹5 .慢性近端脊肌萎縮癥AD遺傳，2/3有陽性家族史，男性稍多見，且病情較女性為重。偶有散發(fā)病例和X-性連隱性遺傳。病程長，多數(shù)患者存活30年以上。嬰兒型2歲前起病，占36%,青少年型318歲起病，占48.8%,成人型18歲后起病，最大年齡達(dá)63歲。占15.25%。6 .嬰兒型脊肌萎縮癥7 .X-性連延髓脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病8 .遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥9 .肩腓型脊肌萎縮癥I型：n型：肩腓型脊肌萎縮癥伴感覺神經(jīng)病變肩腓型脊肌萎縮癥伴心肌病10 .其他類型脊肌萎縮癥慢性不對(duì)稱性脊肌萎縮癥病變僅累及一個(gè)肢體，出現(xiàn)無力和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性肌萎縮，數(shù)年或10年后才完全累

3、及這一肢體的全部肌群，也可在某一時(shí)間內(nèi)停止發(fā)展而不累及這一肢體的其他部分。腱反射減退或消失，感覺正常。不累及延髓和身體其他部分。肌電圖檢查受累肌肉呈失神經(jīng)改變。神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。面肩肱型脊肌萎縮癥AD遺傳，面、肩帶、肱肌的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的肌無力和肌萎縮，肌電圖呈失神經(jīng)改變。單上肢脊肌萎縮癥見于日本和亞洲報(bào)告，多發(fā)于10-20歲青年人，一側(cè)上肢肌無力、肌萎縮、肌電圖呈失神經(jīng)改變。病情在12年內(nèi)緩慢發(fā)展，以后即停止發(fā)展。節(jié)段性脊肌萎縮癥Segmentalspinalmuscularatrophy1978年Sobue報(bào)告運(yùn)動(dòng)障礙僅限于C8-T1神經(jīng)節(jié)段支配的肌肉，肌電圖呈失神經(jīng)改變。獲得性1、灰質(zhì)

4、炎后綜合征2、CJ病3、淋巴瘤伴前角細(xì)胞病變?nèi)⒃\斷方面（一）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1998年Ross等提出的新標(biāo)準(zhǔn)）肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷ALS需以下條件1、至少有兩個(gè)肢體的LMN征2、至少有一個(gè)部位（延髓、頸或腰舐）的UM城損體征3、癥狀進(jìn)行性加重，包括舊病灶及新部位受損的癥狀和體征診斷ALS必須確定無下列表現(xiàn)1、感覺受損征（老年性改變除外）2、神經(jīng)原性括約肌功能障礙3、進(jìn)展性中樞神經(jīng)疾?。ㄈ鏟R癡呆）除ALS外4、ALS樣綜合征5、結(jié)構(gòu)性脊髓病包括脊椎病性脊髓病6、MMN7、甲狀腺和甲旁腺功能亢進(jìn)8、單克隆丙種球蛋白病伴惡性血液?。馨土?、骨髓瘤等）9、鉛中毒10、腦

5、或脊髓放射病11、氨基己糖甘酯酶A缺乏病（30歲的患者）（二）ALS的電生理診斷技術(shù)（三）影像學(xué)進(jìn)展（四）認(rèn)知功能（五）基因診斷技術(shù)檢測超氧化物歧化酶（SOD1）基因突變率，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatinC,13.4kDa蛋白），血管生長因子（VGF,4.8kDa）的水解片段和6.7kDa蛋白（性質(zhì)未明）。四.治療1 .基因治療：美國Salk生物研究學(xué)院約翰斯?；羝战鹚勾髮W(xué)的研究人員用基因療法治療ALS獲滿意效果。ALS模型為超氧化物岐化酶1（SOD1）突變型小鼠。將攜帶胰島素樣生長因子1（IGF-1）的腺病毒伴隨病毒（AAV）載體直接注入小鼠的四肢肌肉內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其有效地延緩了疾病

6、的進(jìn)展，顯著延長了生存期，即使在已出現(xiàn)明顯ALS樣癥狀的小鼠中也是如此。該研究的關(guān)鍵在于采用了AAV載體，該載體具有從肌肉至脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的“逆向轉(zhuǎn)運(yùn)”功能，可繞過BBB,直接將IGF-1傳遞至受累神經(jīng)元。2 .興奮性氨基酸及受體拮抗劑力如太（rilutex）或利魯睫（riluzole）是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)能延長ALS患者生命的治療藥物，口服能通過血腦屏障。CNQX（一種AMPA/Kainate受體拮抗劑）可有效抑制Glu再攝取障礙（即增加Glu的攝?。?。對(duì)ALS患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元有保護(hù)作用。加巴噴?。℅abapentin）、拉莫三嗪（Lamotrigine）、利必通3 .神經(jīng)營養(yǎng)因子IGF-I

7、CNTFBDNFGDNF4.抗氧化劑維生素E,3胡蘿卜素、維生素C等均可選用。神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)劑如ATP、胞二磷膽堿、輔酶A等能促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)，增加神經(jīng)細(xì)胞的營養(yǎng)，因而對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病有一定的輔助治療作用。目前應(yīng)用的瑞安吉（1,6二磷酸果糖）、CTP（二磷酸腺昔卜肌昔均可選用。補(bǔ)充維生素E可預(yù)防ALS美國哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院Ascherio等報(bào)告了一項(xiàng)流行病學(xué)研究結(jié)果，即補(bǔ)充維生素E可預(yù)防ALS。與未補(bǔ)充維生素E者比較，短期（10年）規(guī)律補(bǔ)充維生素E者和長期規(guī)律補(bǔ)充維生素E者白AALS死亡危險(xiǎn)分別降低41%和62%,而補(bǔ)充維生素C或多種維生素者死亡率則不出現(xiàn)明顯變化。作者認(rèn)為，氧化應(yīng)激和其他機(jī)制可能在

8、ALS的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退行性變過程中起到了協(xié)同致病作用，而維生素E可通過降低氧化應(yīng)激而影響ALS死亡危險(xiǎn)?？稍?！哈佛公共健康大學(xué)一項(xiàng)逾95萬人的前期研究表明，與不服用維生素E者相比，長期服用維生素E者死于肌萎縮側(cè)索硬化的危險(xiǎn)性降低近50%。（2005）葉酸治療美國Iskandar等（AnnNeurol04;56:221）進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)充葉酸可顯著提高成年動(dòng)物CNS軸索的再生能力。該研究證實(shí)了葉酸在CNS損傷修復(fù)中的作用。對(duì)脊髓損傷、其他CNS創(chuàng)傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的治療中，補(bǔ)充葉酸是一種有前途的干預(yù)措施?？稍嚕? .免疫抑制劑6 .鈣通道阻滯劑7 .中藥8 .3內(nèi)酰胺酶類抗生素青霉素對(duì)

9、神經(jīng)元死亡有保護(hù)作用，這可能與其上調(diào)細(xì)胞或小鼠體內(nèi)編碼蛋白GLT1基因轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)。作用機(jī)制目前仍不清楚。頭抱曲松可減緩ALS的癥狀進(jìn)展，對(duì)中等程度患者還可通過改善肌力和降低體重來延長壽命。（2005）9 .呼吸處理雙水平式間歇性正壓呼吸（bilevelintermittentpositiveairpressure,BIPAP）因?yàn)槎鄶?shù)ALS病人的死亡是由于呼吸肌無力引起的肺部并發(fā)癥所致，而BIPAP是一種非侵襲性的輔助通氣，因此可提供一種可靠的呼吸干預(yù)，它不僅能減少呼吸肌的負(fù)擔(dān)，改善氣體交換，還能鍛煉對(duì)缺氧的耐受力，提高生活質(zhì)量。實(shí)踐證明BIPAP能延長ALS病人的存活時(shí)間，延緩肺功能的下降

10、。當(dāng)用力肺活量（FVC）降至正常值的50%以下或FVC迅速下降或開始出現(xiàn)呼吸困難時(shí)就應(yīng)考慮使用BIPAP。10 .（G-CSF:皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療ALS安全性較好，副作用輕微。北京大學(xué)第三醫(yī)院類似研究（n=13）的初步結(jié)果提示，重組人類G-CSF（rhG-CSF）可能短期延緩ALS患者神經(jīng)功能缺損的進(jìn)展，但有待大樣本研究。11.達(dá)拉奉舊本學(xué)者對(duì)49例ALS患者進(jìn)行的非隨機(jī)研究提示，對(duì)生存時(shí)間超過3年的患者，自由基清除劑依達(dá)拉奉可能有利于阻止病情進(jìn)展。ALS的預(yù)后從確診后的預(yù)后看，ALS的生存期從半年到15年不等，平均為3年左右，5年存活率約20%40%,10年存活率為

11、813%。提示預(yù)后較好的指征如下：發(fā)病年齡較早（3540歲）；以脊髓癥狀（臂或腿）起?。粌H有進(jìn)行性肌肉萎縮或原發(fā)性側(cè)束硬化；無家族史；無肺功能障礙；肌電圖的CAMRE常；重復(fù)電刺激運(yùn)動(dòng)單位電位波幅無衰減；發(fā)病到診斷的時(shí)間很長，病程超過3年以上；肌束顫動(dòng)分布局限；血清氯離子水平正常。CIDP、ALS和MMN勺鑒別診斷CIDPALSMMN1年齡所有年齡（男女為1.5:1）15-60歲（男女為2：1）15-60歲（男女為3:1）出對(duì)稱不對(duì)稱持續(xù)不對(duì)稱分布近端越端、下肢上肢遠(yuǎn)近、延髓、上肢選擇性損害運(yùn)動(dòng)神經(jīng)下肢、呼吸肌遠(yuǎn)近、上肢下肢進(jìn)展隱襲、輔助行走、輪椅快、3-5年后死亡隱襲、某些功能受限肌束顫動(dòng)、

12、痛性痙學(xué)少見多見常見反射減低/消失增圖不對(duì)稱減低電生理SNAP降低或消失正常正常CMAP降低降低降低5060%PMCB存在無存在、僅局限于小節(jié)段MCV明顯受損正?；蜉p度降低多局限于PMC電段、明顯纖顫電位對(duì)稱、+-+廣泛、+局限、-+正銳波其他實(shí)驗(yàn)室檢唱eCSF:蛋白升高正常正?？笹M1抗體+/-+/-+其他paraprotein可能存在少見可能存在腓腸N活檢炎癥侵潤、脫髓鞘、正常脫髓鞘、髓鞘再生少見髓鞘再生病理學(xué)免疫介導(dǎo)興奮毒性、自由基、氧化反應(yīng)可能為免疫介導(dǎo)治療血漿置換、強(qiáng)的松?環(huán)磷酰胺、免疫球蛋白反應(yīng)時(shí)間慢、幾周-數(shù)月?幾天預(yù)后可緩解或緩慢加重進(jìn)行性加重、死亡局限、多年后漸加重CMAPM合肌肉動(dòng)作電位；SNAP感覺神經(jīng)動(dòng)作電位；在ALS患者脊髓神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)病毒（Neurology2000;54（1）:法國里昂洛克菲勒大學(xué)一研究小組和美國加利福尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院用高特異性技術(shù)一逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR在17例ALS患者脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)15例有病毒存在的證據(jù)，這種病毒類似?？?7型病毒，可引起腦膜炎和少數(shù)腦炎。這是目前唯一提供的該病的病毒學(xué)證