糖尿病治療藥物概述

1、 李全忠李全忠 教授教授 l 中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會(huì)委中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會(huì)委員，河南省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌及糖尿病學(xué)會(huì)副主任委員，河南省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌及糖尿病學(xué)會(huì)副主任委員，中國(guó)全民健康促進(jìn)會(huì)河南省糖尿病防治與康員，中國(guó)全民健康促進(jìn)會(huì)河南省糖尿病防治與康復(fù)專業(yè)委員會(huì)副主任復(fù)專業(yè)委員會(huì)副主任 委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)河南省委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)河南省甲狀腺腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)甲狀腺腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)高血壓促進(jìn)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)副主任委員，河高血壓促進(jìn)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)副主任委員，河南省中西醫(yī)結(jié)合糖尿病專業(yè)委員會(huì)副主任委員。南省中西醫(yī)結(jié)合糖尿病專業(yè)委員會(huì)副主任委

2、員。l 2009-2010, 2009-2010, 發(fā)表論文發(fā)表論文5050余篇，主持省科技攻關(guān)項(xiàng)目余篇，主持省科技攻關(guān)項(xiàng)目5 5項(xiàng)，項(xiàng)，獲得省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、三等獎(jiǎng)各獲得省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、三等獎(jiǎng)各4 4糖尿病治療藥物概述糖尿病治療藥物概述內(nèi)容內(nèi)容糖尿病口服藥治療糖尿病口服藥治療1糖尿病胰島素治療糖尿病胰島素治療2二甲雙胍激活二甲雙胍激活A(yù)MPK：改善胰島素抵：改善胰島素抵抗抗Bailey CJ. Bailey CJ. Nat Rev Endocrinol.Nat Rev Endocrinol. 2012;8(8):449-50. 2012;8(8):449-50.二甲雙胍胰島素信號(hào)的增強(qiáng)作用

3、？胰島素受體MAPK級(jí)聯(lián)能量平衡的直接改變和/或間接改變二甲雙胍的抗癌作用？GLUT-4移位蛋白質(zhì)的合成、生長(zhǎng)和增殖能量?jī)?chǔ)存和消耗基因的轉(zhuǎn)錄 葡萄糖 攝取 糖原合成 脂質(zhì)合成 糖異生胰島素GLU/2015/SR02/V1 Valid until Feb.2016GLU/2015/SR02/V1 Valid until Feb.2016口服降糖藥分類口服降糖藥分類v雙胍類雙胍類v磺脲類促泌劑磺脲類促泌劑v非磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類格列奈類v-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑v噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類v基于腸促胰素的治療基于腸促胰素的治療一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥一線用藥和聯(lián)合用藥

4、中的基礎(chǔ)用藥2010版中國(guó)2型糖尿病防治指南雙胍類雙胍類作用機(jī)制減少肝臟葡萄糖的輸出改善外周胰島素抵抗降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖風(fēng)險(xiǎn)單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖；與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性其他作用減少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低體重不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)乳酸性酸中毒（罕見(jiàn)）l種類種類u二甲雙胍二甲雙胍u苯乙雙胍苯乙雙胍二甲雙胍的作用機(jī)制二甲雙胍的作用機(jī)制糖異生糖異生糖原分解糖原分解葡萄糖葡萄糖淀粉淀粉 血糖血糖葡萄糖產(chǎn)生（肝臟）葡萄糖吸收（腸道）葡萄糖攝?。∪猓㎝TFMTFMTFMTF 糖原糖原 葡萄糖葡萄糖糖酵解糖酵解葡萄糖葡萄糖作用機(jī)理包括：作用機(jī)理包

5、括：減少肝臟葡萄糖的輸出改善外周胰島素抵抗雙胍類藥物不良反應(yīng)雙胍類藥物不良反應(yīng) 消化道反應(yīng)消化道反應(yīng) 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 多發(fā)生于老年人、缺氧、心肺/肝/腎功能不全的患者 服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見(jiàn) 長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%30%存在葉酸和維生素存在葉酸和維生素B12B12吸收不良吸收不良Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722雙胍類藥物使用注意事項(xiàng)雙胍類藥物使用注意事項(xiàng)2010版中國(guó)2型糖尿病防治指南 禁忌癥禁忌癥 - - 腎功能不全（血肌酐水平男性腎功能不全（血肌酐水平男性1

6、.5mg/dl,1.5mg/dl,女性女性1.4mg/dl1.4mg/dl或或腎小球?yàn)V過(guò)率腎小球?yàn)V過(guò)率60mlmin-160mlmin-1） - - 肝功能不全肝功能不全 - - 嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染 - - 缺氧缺氧 - - 接受大手術(shù)的患者接受大手術(shù)的患者 作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍口服降糖藥分類口服降糖藥分類v雙胍類雙胍類v磺脲類促泌劑磺脲類促泌劑v非磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類格列奈類v-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑v噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類v基于腸促胰素的治療基于腸促胰素的治療磺脲類促泌劑磺脲類促泌劑 細(xì)胞生成

7、胰島素細(xì)胞生成胰島素并儲(chǔ)存在分泌小體中并儲(chǔ)存在分泌小體中丙酮酸丙酮酸電壓門(mén)控鈣通道電壓門(mén)控鈣通道GGGGGGGGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子GGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGK K+ +通道通道K K + +K K+ +通道阻斷通道阻斷細(xì)胞膜建立極性細(xì)胞膜建立極性S SR RK K + +作用機(jī)理包括：作用機(jī)理包括：刺激胰島細(xì)胞 分泌胰島素增加體內(nèi)胰島素 水平磺脲類藥物的通用名及商品名磺脲類藥物的通用名及商品名v格列本脲（優(yōu)降糖）格列本脲（優(yōu)降糖）v格列齊特（達(dá)美康）格列齊特（達(dá)美康）v格列吡嗪（美吡噠、瑞易寧為控釋片）格列吡嗪（美吡噠、瑞易寧為控釋片）v格列喹酮（糖適平）格列喹

8、酮（糖適平）v格列美脲（亞莫力、萬(wàn)蘇平）格列美脲（亞莫力、萬(wàn)蘇平）磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖老年人慎用，個(gè)體差異較大體重增加（高胰島素血癥）體重增加（高胰島素血癥）5%5%的胃腸道反應(yīng)的胃腸道反應(yīng)皮膚瘙癢、斑丘疹皮膚瘙癢、斑丘疹少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:195.磺脲類藥物失效磺脲類藥物失效n 原發(fā)性失效原發(fā)性失效 ： 約約10%10%的糖尿病患者在開(kāi)始使用磺脲類藥物的糖尿病患者在開(kāi)始使用磺脲類藥物 治療時(shí)，血糖不能

9、控制治療時(shí)，血糖不能控制n 繼發(fā)性失效：繼發(fā)性失效：有些患者在初始治療時(shí)反應(yīng)良好，但經(jīng)過(guò)數(shù)月有些患者在初始治療時(shí)反應(yīng)良好，但經(jīng)過(guò)數(shù)月或數(shù)年后療效減弱或消失或數(shù)年后療效減弱或消失楊文英等.中華內(nèi)分泌代謝雜志 2004;20(4):附錄. 作用機(jī)制作用機(jī)制刺激胰島刺激胰島 細(xì)胞分泌胰島素細(xì)胞分泌胰島素降糖效力降糖效力HbA1cHbA1c下降下降1%-2%1%-2%低血糖風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖，特別是在老年患者和特別是在老年患者和肝、腎功能不全者肝、腎功能不全者其他作用其他作用增加體重增加體重中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年)磺脲類作用特點(diǎn)磺脲類作用特點(diǎn)口服降糖

10、藥分類口服降糖藥分類v雙胍類雙胍類v磺脲類促泌劑磺脲類促泌劑v非磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類格列奈類v-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑v噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類v基于腸促胰素的治療基于腸促胰素的治療格列奈類格列奈類v瑞格列奈（諾和龍瑞格列奈（諾和龍；孚來(lái)迪；孚來(lái)迪 ）v那格列奈（唐力那格列奈（唐力 ）格列奈類作用機(jī)制格列奈類作用機(jī)制那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)(36 kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化去極化ATPATP格列美脲（格列美脲（65 kD65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD140 kD）Kir 6.2Kir 6.

11、2格列奈類與磺脲類藥物一樣均通過(guò)關(guān)閉格列奈類與磺脲類藥物一樣均通過(guò)關(guān)閉K K+ +-ATP-ATP通道起作用通道起作用不同之處為：不同之處為：與與 細(xì)胞結(jié)合的部位不同細(xì)胞結(jié)合的部位不同瑞格列奈不直接刺激胰島素分泌顆粒的出胞瑞格列奈不直接刺激胰島素分泌顆粒的出胞格列奈類作用特點(diǎn)格列奈類作用特點(diǎn)中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年)作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)：吸收快、起效快和作用時(shí)間短吸收快、起效快和作用時(shí)間短 需在餐前即刻服用需在餐前即刻服用 低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕 可單獨(dú)使用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用（磺脲類除外）可單獨(dú)使用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用（磺脲類除外）作用機(jī)

12、制刺激胰島素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.3%-1.5%低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加其他作用體重增加口服降糖藥分類口服降糖藥分類v雙胍類雙胍類v磺脲類促泌劑磺脲類促泌劑v非磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類格列奈類v-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑v噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類v基于腸促胰素的治療基于腸促胰素的治療-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑v 阿卡波糖（拜糖蘋(píng)阿卡波糖（拜糖蘋(píng) 、卡博平、卡博平 ）v 伏格列波糖（倍欣伏格列波糖（倍欣 ）v 米格列醇米格列醇-葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)制葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)制雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖- -中國(guó)2型糖尿病防治指南201

13、0 討論稿 抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖-葡萄糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)葡萄糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)中國(guó)2型糖尿病防治指南 2010 討論稿葉任高主編.內(nèi)科學(xué).第6版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2004.804.能降低能降低HbAHbA1C1C0.5%-0.8%0.5%-0.8%適用于以碳水化合物為主要食物、餐后血糖升高的適用于以碳水化合物為主要食物、餐后血糖升高的 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者單獨(dú)使用不發(fā)生低血糖單獨(dú)使用不發(fā)生低血糖 若出現(xiàn)低血糖，必須使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜糾正若出現(xiàn)低血糖，必須使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜糾正不增加體重不增加體重不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 胃腸道反應(yīng)：腹部不適、脹氣、腹

14、瀉胃腸道反應(yīng)：腹部不適、脹氣、腹瀉 個(gè)別病例出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸個(gè)別病例出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸 -葡萄糖苷酶抑制劑的禁忌證葡萄糖苷酶抑制劑的禁忌證朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海:復(fù)旦大學(xué)出版社.2000.200. 明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者 肝、腎功能損害者肝、腎功能損害者 妊娠期和哺乳期妊娠期和哺乳期 對(duì)此藥呈過(guò)敏反應(yīng)者對(duì)此藥呈過(guò)敏反應(yīng)者 18 18歲以下糖尿病患者慎用歲以下糖尿病患者慎用 嚴(yán)重貧血及嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙嚴(yán)重貧血及嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙口服降糖藥分類口服降糖藥分類v雙胍類雙胍類v磺脲類促泌劑磺脲類促泌劑v非磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類

15、格列奈類v-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑v噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類v基于腸促胰素的治療基于腸促胰素的治療噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類v 羅格列酮羅格列酮 （文迪雅（文迪雅 ）v 吡格列酮吡格列酮 （艾可拓（艾可拓 、艾汀、艾汀 ）噻唑烷二酮類的作用機(jī)制噻唑烷二酮類的作用機(jī)制潘長(zhǎng)玉主譯.Joslin糖尿病學(xué).第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.高選擇性激活高選擇性激活PPARPPAR增加肌肉對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增加肌肉對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，對(duì)內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用對(duì)內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用增加外周組織對(duì)胰島素的

16、敏感性增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性增加肝臟的胰島素敏感性增加肝臟的胰島素敏感性噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng) 與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖 部分患者的體重增加部分患者的體重增加 可加重水鈉瀦留可加重水鈉瀦留 可增加心臟負(fù)荷心功能不全患者禁忌使用可增加心臟負(fù)荷心功能不全患者禁忌使用 可引起貧血和紅細(xì)胞減少可引起貧血和紅細(xì)胞減少Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-152007-20102007-2010針對(duì)羅格列酮爭(zhēng)論熱點(diǎn)

17、：針對(duì)羅格列酮爭(zhēng)論熱點(diǎn)： 潛在的不良缺血性心血管事件潛在的不良缺血性心血管事件 結(jié)果：羅格列酮面臨撤市結(jié)果：羅格列酮面臨撤市 Actos(吡格列酮吡格列酮)事件及事件及EMA建議建議v 基于一項(xiàng)在法國(guó)做的回顧性研究：基于一項(xiàng)在法國(guó)做的回顧性研究： 服用吡格列酮的患者與服用其它降糖藥的患者相比，膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加 v 20112011年年6 6月法國(guó)宣布：月法國(guó)宣布：暫停使用含暫停使用含吡格列酮吡格列酮的藥物的藥物v 德國(guó)宣布：不建議在新診斷的糖尿病人中使用含吡格列德國(guó)宣布：不建議在新診斷的糖尿病人中使用含吡格列酮的藥物酮的藥物v EMAEMA表示會(huì)繼續(xù)關(guān)注含其藥物安全性表示會(huì)繼續(xù)關(guān)注含其

18、藥物安全性口服降糖藥分類口服降糖藥分類v雙胍類雙胍類v磺脲類促泌劑磺脲類促泌劑v非磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類格列奈類v-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑v噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類v基于腸促胰素的治療基于腸促胰素的治療釋放釋放 腸促胰島激素腸促胰島激素腸道腸道Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diab

19、etes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514. 數(shù)分鐘內(nèi)數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1GLP-1和和GIPGIP失活失活DPP-4 DPP-4 酶酶肌肉脂肪糖攝取肝臟糖輸出 降血糖降血糖 葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性 胰島素胰島素b b 細(xì)胞細(xì)胞a a 細(xì)胞細(xì)胞胰胰島島 胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性活性活性GLP-1GLP-1 和和GIPGIP腸促胰島激素腸促胰島激素DPP-DPP-抑制劑抑制劑基于腸促胰素治療的家族基于腸促胰素治療的家族基

20、于腸促胰素的治療基于腸促胰素的治療DPP 4DPP 4抑制劑抑制劑GLP-1GLP-1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑基于基于Exendin-4Exendin-4的骨架的骨架人人GLP-1GLP-1類似物類似物什么是什么是GLP-1?l 一種由一種由3131個(gè)氨基酸組成的肽鏈個(gè)氨基酸組成的肽鏈l 由胃腸道由胃腸道L- L-細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌l 通過(guò)進(jìn)食反應(yīng)分泌通過(guò)進(jìn)食反應(yīng)分泌( (直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激) )l 腸促胰素家族成員之一腸促胰素家族成員之一 腸促胰素是天然葡萄糖調(diào)節(jié)肽腸促胰素是天然葡萄糖調(diào)節(jié)肽GIP GIP 是另一種腸促胰素是另一種腸促胰素LysHisAlaThrT

21、hrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg肝臟肝臟:胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降減少肝糖輸出減少肝糖輸出胃胃:幫助調(diào)節(jié)胃排空幫助調(diào)節(jié)胃排空細(xì)胞細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from N

22、auck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 細(xì)胞細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌島素分泌進(jìn)食促進(jìn)進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌分泌促進(jìn)飽脹感促進(jìn)飽脹感降低食欲降低食欲GLP-1調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制口服葡萄糖負(fù)荷（口服葡萄糖負(fù)荷（50 g） 靜脈輸注葡萄糖靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)10 56012018010時(shí)間時(shí)間 (分分)5015血漿葡萄糖血漿葡萄糖 盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后

23、的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素胰島素 (mU/L)8060402010 5601201800時(shí)間時(shí)間 (分分)腸促胰素腸促胰素效應(yīng)效應(yīng)Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652. 健康志愿者健康志愿者(n=8)腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要T2DM患者存在患者存在GLP-1分泌及作用分泌及作用受損受損Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3

24、71723Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46521) GLP-1分泌減少分泌減少05101520060120180240 *p0.05 2型糖尿病vs.健康人群時(shí)間 (分)健康人群2型糖尿病葡萄糖耐量受損血漿 GLP-1 (pM)進(jìn)餐口服葡萄糖負(fù)荷靜脈輸注葡萄糖2) GLP-1效應(yīng)減退效應(yīng)減退血漿胰島素(mU/L)0806040健康人群2型糖尿病患者20*080604020時(shí)間 (分)010260120180時(shí)間 (分)010260120180GLP-1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑v Liraglutide Liraglutide利拉魯肽（諾和力利拉魯肽（諾和力

25、）v Exenatide Exenatide艾塞那肽艾塞那肽 （百（百泌泌達(dá)達(dá) ）利拉魯肽：每日注射一次的利拉魯肽：每日注射一次的GLP-1類似物類似物Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794抗體滴度升高的患者的比例抗體滴度升高的患者的比例 利拉魯肽1 020406080100艾塞那肽 + 二甲雙胍243%8.6%利拉魯肽與人利拉魯肽與人GLP-1高度同源高度同源97%97% 氨基酸序列與人同源 53%53% 氨基酸序列與人同源Study duration: Liraglutide

26、26 weeks; exenatide 30 weeks.1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 人人 GLP-1利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽基于腸促胰素治療的家族基于腸促胰素治療的家族基于腸促胰素的治療基于腸促胰素的治療DPP 4DPP 4抑制劑抑制劑GLP-1GLP-1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑基于基于Exendin-4Exendin-4的骨架的骨架人人GLP-1GLP-1類似物類似物新型降糖藥物：新型降糖藥物：DPPIV抑制劑抑制劑v DPPIVDPPIV：可裂解：可裂解GLP-1GLP-1，導(dǎo)致，導(dǎo)致GLP-1

27、GLP-1迅速水解迅速水解GLP-1DPPIVGLP-1無(wú)活性產(chǎn)物無(wú)活性產(chǎn)物DPPIV抑制劑抑制劑v目前常見(jiàn)：目前常見(jiàn)：捷諾維捷諾維 （磷酸西格列?。姿嵛鞲窳型。┘丫S樂(lè)佳維樂(lè) （維格列汀（維格列汀) )安立澤安立澤 （沙格列?。ㄉ掣窳型。〨LP-1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 vs DPP-4抑制劑抑制劑GLP-1 受體激動(dòng)劑DPP-4 抑制劑GLP-1 水平 藥理水平的 GLP-1 不受內(nèi)源性分泌的限制 生理水平范圍內(nèi)的GLP-1 水平升高 受內(nèi)源性分泌的限制對(duì)胰島素及胰高糖素的效果 進(jìn)食相關(guān)的胰島素釋放1 胰高糖素釋放1 進(jìn)食相關(guān)的胰島素釋放1 胰高糖素釋放1胃腸道效應(yīng) 食物攝取1 胃排空1

28、 沒(méi)有明顯的胃腸道效應(yīng)1耐受性n一過(guò)性胃腸道反應(yīng)1n低血糖發(fā)生率低2 低血糖發(fā)生率低1使用方法 皮下注射 口服1. Kendall et al. Eur J Intern Med 2009;20:S329322. White et al. JAPhA 2009;49(Suppl. 1):S3040內(nèi)容內(nèi)容糖尿病口服藥治療糖尿病口服藥治療1糖尿病胰島素治療糖尿病胰島素治療2胰島素的發(fā)現(xiàn)胰島素的發(fā)現(xiàn)19211921年年 從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床為紀(jì)念他們?yōu)樘悄虿≈委熥龀龅慕艹鲐暙I(xiàn)為紀(jì)念他們?yōu)樘悄虿≈委熥龀龅慕艹鲐暙I(xiàn)將班廷（將班廷（BantingBanting

29、）醫(yī)生的生日（）醫(yī)生的生日（1111月月1414日）定為世界糖尿病日日）定為世界糖尿病日糖尿病胰島素治療糖尿病胰島素治療v 胰島素的分類胰島素的分類v 胰島素的臨床應(yīng)用胰島素的臨床應(yīng)用胰島素的發(fā)展史胰島素的發(fā)展史1920192019301930194019401950195019601960197019701980198019901990200020001923 1923 動(dòng)物胰島素動(dòng)物胰島素1973 1973 單組分胰島素單組分胰島素1987 1987 人胰島素人胰島素1996 1996 胰島素類似物胰島素類似物1946 NPH 1946 NPH 胰島素胰島素1953 1953 長(zhǎng)效胰島素長(zhǎng)

30、效胰島素目前市場(chǎng)上的胰島素目前市場(chǎng)上的胰島素公司胰島素種類諾和諾德公司人胰島素諾和靈 R、N、30R、50R胰島素類似物諾和銳 、諾和銳 30諾和平禮來(lái)公司人胰島素優(yōu)泌林 R、N、70/30胰島素類似物優(yōu)泌樂(lè)、優(yōu)泌樂(lè)25/75、優(yōu)泌樂(lè)50通化東寶人胰島素 甘舒霖 R、N、30R賽諾菲-安萬(wàn)特胰島素類似物 來(lái)得時(shí) 甘李公司胰島素類似物 長(zhǎng)秀霖 、速秀霖 拜爾-安徽生科人胰島素（生物仿制品)重和林R、N、M70/30胰島素分類胰島素分類按作用特點(diǎn)分類按作用特點(diǎn)分類餐時(shí)餐時(shí)胰島素胰島素基礎(chǔ)基礎(chǔ)胰島素胰島素預(yù)混預(yù)混胰島素胰島素胰島素發(fā)展史上的胰島素發(fā)展史上的兩兩次飛躍次飛躍不同物種胰島素氨基酸組成上的

31、差別不同物種胰島素氨基酸組成上的差別B30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸GLyGLyLIeLIeValValGluGluGLnGLnCysCysThrThrSerSerLleLleCysCysSerSerLeuLeuTyrTyrGlnGlnLeuLeuGluGluAsnAsnTyrTyrCysCysAsnAsn1 15 5101015152121PhePheValValAsnAsnGlnGlnHisHisLeuLeuCysCysGlyGlySerSerHisHisLeuLeuValValGluGluAlaAlaLauLauTyrTy

32、rCysCysLeuLeuValValCysCysGlyGlyGluGluArgArgGlyGlyPhePhePhePheTyrTyrThrThrProProLysLysThrThr1 15 510101515202025253030S SS SS SS SS SS S動(dòng)物胰島素的副作用動(dòng)物胰島素的副作用v 免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)v 胰島素耐藥胰島素耐藥v 血糖不穩(wěn)定血糖不穩(wěn)定v 注射部位皮下脂肪萎縮或增生注射部位皮下脂肪萎縮或增生v 胰島素過(guò)敏反應(yīng)胰島素過(guò)敏反應(yīng)v 水腫（水鈉潴留）水腫（水鈉潴留）人胰島素人胰島素動(dòng)物胰島素動(dòng)物胰島素 解決免疫原性問(wèn)題解決免疫原性問(wèn)題人胰島素：人胰島素： 胰島素治療

33、史上的第一次飛躍胰島素治療史上的第一次飛躍諾和靈諾和靈系列系列諾和靈諾和靈 R諾和靈諾和靈 N諾和靈諾和靈 30R諾和靈諾和靈 50R人胰島素制劑的不足人胰島素制劑的不足作用時(shí)間與生理性胰島素分泌曲線不匹配作用時(shí)間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿血漿胰島素濃度（胰島素濃度（pmol/Lpmol/L）10234時(shí)間（小時(shí)）時(shí)間（小時(shí)）中效人胰島素的缺陷中效人胰島素的缺陷為結(jié)晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定有峰值，易發(fā)生低血糖預(yù)混人胰島素預(yù)混人胰島素v 結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點(diǎn)：結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點(diǎn)： 同時(shí)提供餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素 減少每天注射次數(shù) 對(duì)

34、于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個(gè)方便的胰島素注射途徑v 也具備兩者的缺點(diǎn)：也具備兩者的缺點(diǎn)： 作用時(shí)間與進(jìn)餐的配合 低血糖生理胰島素模式生理胰島素模式: :基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)相關(guān)的胰島素峰值餐時(shí)相關(guān)的胰島素峰值生理胰島素作用模式生理胰島素作用模式可溶胰島素與正常的胰島素峰值不可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配能匹配可溶人胰島素可溶人胰島素可以模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌可以模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌但這些加起來(lái)仍不能重新構(gòu)建出生但這些加起來(lái)仍不能重新構(gòu)建出生理的胰島素作用模式理的胰島素作用模式 雙相人胰島素雙相人胰島素 30R30R中效胰島素可以替代基礎(chǔ)胰島素但中效胰島素可以替代基

35、礎(chǔ)胰島素但是是存在變異性大，有峰值的缺點(diǎn)存在變異性大，有峰值的缺點(diǎn)NPHNPH生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑人胰島素人胰島素胰島素類似物胰島素類似物 解決模擬生理的問(wèn)題解決模擬生理的問(wèn)題胰島素類似物：胰島素類似物：胰島素治療史上的第二次飛躍胰島素治療史上的第二次飛躍臨床常見(jiàn)胰島素類似物的種類臨床常見(jiàn)胰島素類似物的種類 速效速效胰島素類似物胰島素類似物 諾和銳 （門(mén)冬胰島素） 優(yōu)泌樂(lè) （賴脯胰島素） 長(zhǎng)效長(zhǎng)效胰島素類似物胰島素類似物 諾和平 （地特胰島素） 來(lái)得時(shí) （甘精胰島素） 預(yù)混胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物 諾和銳 30, 諾和銳 50 優(yōu)泌樂(lè) 25/75, 優(yōu)泌樂(lè) 50/50諾和諾德胰島素類似物諾和諾德胰島素類似物門(mén)冬胰島素門(mén)冬胰島素（諾和銳（諾和銳 ）門(mén)冬胰島素門(mén)冬胰島素3030（諾和銳（諾和銳 3030）地特胰島素地特胰島素（諾和平（諾和平 ）ProThrglyTyrPhePhe GlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A