第二章 口服藥物吸收

1、第二章第二章 口服藥物吸收口服藥物吸收 口服給藥，是應用最廣泛、最經(jīng)濟的給藥途徑（所謂“良藥苦口，服藥治病”，不就是講的口服藥嗎？）那么口服藥物為什么能治病呢？ 藥物的溶解性差和溶解度低、吸收屏障、進入血液系統(tǒng)前的代謝以及排泄都會成為口服給藥的屏障。內容概要第一節(jié) 口服藥物簡介第二節(jié) 藥物的膜轉運與胃腸道吸收第三節(jié) 影響藥物吸收的生理因素第四節(jié) 影響藥物吸收的物理化學因素第五節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響第六節(jié) 口服藥物吸收與制劑設計第一節(jié) 口服藥物簡介一、固體制劑p1、片劑p2、散劑和顆粒劑p3、膠囊劑和丸劑二、液體制劑p4、溶液劑p5、混懸劑p6、乳劑一、固體制劑p 物理、化學穩(wěn)定性比液體制

2、劑好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；p 制備過程前處理的單元操作（粉碎、過篩、混合等）經(jīng)歷相同；p 藥物在體內首先溶解后才能透過生理膜，被吸收入血。固體制劑的共性固體制劑的共性固體劑型的制備工藝流程圖固體劑型的制備工藝流程圖藥物藥物粉碎粉碎過篩過篩混合混合制粒制粒壓片壓片顆粒劑顆粒劑散劑散劑片劑片劑膠囊劑膠囊劑1 1、片劑、片劑p片劑(tablets)：系指原料藥物與適宜的輔料制成的圓形或異形的片狀固體制劑。是目前臨床應用最廣泛的劑型之一(40%)。 常用輔料常用輔料藥物藥物制粒制粒顆顆 粒粒片片 劑劑壓片壓片溶液溶液吸收吸收溶出溶出顆粒顆粒崩解崩解胃腸道胃腸道粘合劑粘合劑稀釋劑稀釋劑潤滑

3、劑潤滑劑崩解劑崩解劑血漿血漿口服口服常用輔料常用輔料p輔料（excipients or adjuvants）：系指片劑內除藥物以外沒有生理活性的附加物料的總稱，亦稱賦形劑p稀釋劑：增加重量或體積（乳糖、微晶纖維素、等）p崩解劑：裂碎成細小顆粒（干淀粉、羧甲基纖維素鈉等）常用輔料其它輔料：色、香、味調節(jié)劑、吸收促進劑等（色素、香精等）p 潤滑劑：助流、抗粘、潤滑（滑石粉、硬脂酸鎂等）p 粘合劑：聚結成粒（明膠、甲基纖維素、聚維酮等）處方分析處方分析處方分析處方分析處方處方1000片片(g)拉米夫定拉米夫定200淀粉淀粉100微晶纖維素微晶纖維素170L-HPC15PVPK30（10%）38.4羧

4、甲基淀粉鈉羧甲基淀粉鈉35硬脂酸鎂硬脂酸鎂7.42 2、散劑和顆粒劑、散劑和顆粒劑散劑（Powders）系指原料藥物與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合而制成的干燥粉末狀制劑。（1）散劑（Powders）中藥散劑中藥散劑一字散一字散八味沉香散八味沉香散二白散二白散九一散九一散三妙散三妙散十黑散十黑散四逆散四逆散五苓散五苓散牛黃千金散牛黃千金散如意金黃散如意金黃散六一散六一散 七厘散七厘散桂林西瓜霜桂林西瓜霜顆粒劑（granules）是將藥物與適宜的輔料混合而制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。（2）顆粒劑（granules）特點（與散劑相比）特點（與散劑相比）p 飛散性、附著性、團聚性、吸濕性小p 服用

5、方便p 必要時可包衣：防潮性、緩釋性、腸溶性3 3、膠囊劑和丸劑、膠囊劑和丸劑膠囊劑（Capsules）系指原料藥物與適宜輔料充填 于空心膠囊或密封于軟質囊材中制成的固體制劑。膠囊劑是僅次于片劑和注射劑的第三大劑型。（1）膠囊劑（Capsules）p 構成空心膠囊囊殼和軟質囊材的材料統(tǒng)稱為囊材p 囊材組成：明膠明膠、甘油、水、其它材料不宜制成膠囊劑的藥物不宜制成膠囊劑的藥物明膠是囊材的重要組成，容易受外界因素影響p 藥物水溶液或稀乙醇溶液膠囊壁溶化p 易風化性藥物膠囊壁軟化p 吸濕性強藥物膠囊壁脆裂p 易溶性的刺激性藥物刺激黏膜空膠囊制備時常需加入的輔料空膠囊制備時常需加入的輔料p 增塑劑（甘

6、油、山梨醇，增加韌性與可塑性）p 增稠劑（瓊脂，減少流動性，增加膠凍力強度）p 遮光劑（TiO2，適用于光敏感性藥物）p 著色劑（食用色素，為了美觀和便于識別）p 防腐劑（尼泊金，為了防止霉變）以上組分并不是任一種空膠囊都必須具備，而應根據(jù)具體情況加以選擇。（2）丸劑（pills）丸劑（pills）系指原料藥物與適宜的輔料制成的球形或類球形固體制劑。p 中藥丸劑：包括蜜丸（大蜜丸和小蜜丸）、水蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸和滴丸等p 化學藥丸劑：滴丸、糖丸等二、液體制劑 液體制劑系指藥物分散在適宜的分散介質中制成的可供內服或外用的液體形態(tài)的制劑。固體液體溶解溶解膠溶膠溶 乳化乳化 混懸混懸液體

7、液體劑型的劑型的分類分類按分散系統(tǒng)分類按分散系統(tǒng)分類p 均相分散體系藥物以分子、離子狀態(tài) 分散在介質中(澄明溶液，熱力學穩(wěn)定體系)低分子溶液劑，高分子溶液劑p 非均相分散體系藥物以微粒狀態(tài)分散在介質中(不穩(wěn)定體系)溶膠劑、混懸劑、乳劑常用溶劑常用溶劑“相似者相溶相似者相溶”按介電常數(shù)的大小將溶劑分類按介電常數(shù)的大小將溶劑分類極性溶劑半極性溶劑非極性溶劑水80.4乙醇33乙酸乙酯6.1甘油56丙二醇23植物油3.5二甲亞砜45聚乙二醇4003.6液體石蠟2.1防腐劑 非常重要矯味劑 著色劑 增加藥物 溶解度的 附加劑- 增 溶 劑 助 溶 劑 潛 溶 劑 其他(增加 穩(wěn)定性)- 抗氧劑 pH 調

8、節(jié)劑 金屬離子 絡合劑等 輔料輔料處方分析處方分析4 4、溶液劑、溶液劑溶液劑（solutions）系指藥物溶解于溶劑中形成的澄明液體制劑。糖漿劑（Syrups）高分子溶液劑胃蛋白酶合劑5 5、混懸劑、混懸劑混懸劑（suspensions）系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質中形成的非均相液體制劑。6 6、乳劑、乳劑p 乳劑（emulsions）系指是指互不相溶的兩相液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均相液體制劑。p 乳劑由水相(W)、油相(O)和乳化劑組成分散相、內相、非 連續(xù)相， 1-100m分散介質、外相、 連續(xù)相熱力學不穩(wěn)定體系需加乳化劑乳化劑乳劑型制劑有

9、：口服乳劑、注射劑、軟膏劑、氣霧劑 和納米制劑第二節(jié) 藥物的膜轉運和胃腸道吸收一、生物膜的結構與性質上皮細胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖1.流動性2.不對稱性3.選擇透過性二、藥物轉運機制藥物跨膜轉運機制示意圖藥物跨膜轉運機制示意圖1、被動轉運（passive transport）p 單純擴散p 膜孔轉運2、載體介質轉運p 促進擴散p 主動轉運3、膜動轉運1 1、被動轉運（、被動轉運（passive transport）特點特點：順膜兩側濃度差轉運 高 低不需載體，無飽和現(xiàn)象不消耗能量各藥間無竟爭性抑制現(xiàn)象 p 膜孔轉運：親水性的膜孔，4埃-40埃，水溶性藥物借流體靜壓或滲透壓通過親水孔道。p 單純擴

10、散：絕大多數(shù)藥物按此方式通過生物膜。又稱脂溶性擴散，主要與藥物的脂溶性與解離度有關。非極性、解離度小或脂溶性強的藥物容易通過。 大部分藥物屬于有機弱酸或有機弱堿，解離度影響它們的脂溶性。解離度取決于藥物的解離常數(shù)Ka及所處溶液pH。藥物本身藥物本身的特性的特性所處環(huán)境所處環(huán)境胃腸道的結構 胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部分組成。人體胃腸道解剖圖人體胃腸道解剖圖 體液pH對弱酸類藥物被動轉運的影響弱酸類藥物：HA H+ + A- HAH+AKa = pKa = pH - log HAA log = pH - pKa HAA HAA 即 分子型解離型 = 10 pH - pKa p

11、Ka：弱酸弱堿類藥物在50%解離時溶液的pH值。 體液pH對弱堿類藥物被動轉運的影響弱堿類藥物：BOH B+ + OH- BOHB+OH-Ka = pKa = pH - log BOHB log = pKa - pH = 10 pKa - pH pKa = pH + log BOHBBOHBBOHB體液pH值對弱酸或弱堿類藥物解離的影響分子型藥物濃度（%）堿性（BOH）酸性（HA）低pH高pHpH-pKapH=pKa，50%解離弱酸性藥物：pHpKa，以分子形式為主 pHpKa，以離子形式為主1.一個pKa=8.4的弱酸性藥物在血漿（pH=7.4）中的解離度為（ ）A. 10%B. 40%C.

12、 50%D. 60%E. 90%規(guī)律規(guī)律：酸酸堿堿促吸收；酸堿堿酸促排泄。p 酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，易跨膜轉運，達到平衡時，主要分布在堿側p 堿性藥物在堿性環(huán)境中解離少，易跨膜轉運，達到平衡時，主要分布在酸側 膜兩側不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動轉運達平衡時，膜兩側濃度比較：例：某弱酸性藥物 pKa=3.4血漿pH=7.4胃液pH=1.4HA A- 1 10000HA A- 1 0.01非解離型解離型藥物總量（非解離型+解離型）100011.01 膜兩側不同pH狀態(tài)，弱酸性藥物被動轉運達平衡時，膜兩側濃度比的計算方法：pH血側藥物濃度1+10pH血-pKapH胃側藥物濃度1+10pH胃

13、-pKa=例：某藥pKa=3.4，血中pH=7.4，胃中pH=1.4，當該藥物在體內轉運達平衡時，血與胃中的濃度比是多少？2 2、載體介質轉運、載體介質轉運p 主動轉運：特點特點：可以逆濃度差轉運 低 高 需載體，有飽和性 消耗能量 有竟爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒和青霉素） p 易化擴散：特點特點：不需要能量，有飽和性（例：葡萄糖進入紅細胞、維生素B12通過胃粘膜）。 載體： Na-K-ATP酶 Ca2+泵 I2泵 “藥物溢出泵”，P-糖蛋白(P-glycoprotein):可能量依賴性的將細胞內藥物泵出到細胞外。 PepT1、 PepT23 3、膜動轉運、膜動轉運 是指通過細胞膜的主動變形將藥

14、物攝入細胞內或從細胞內釋放到細胞外的轉運過程。入胞作用(endocytosis) 出胞作用(exocytosis)胞飲作用：攝取的藥物為溶解物或液體吞噬作用：攝取的物質為大分子或顆粒狀物內容概要第一節(jié) 口服藥物簡介第二節(jié) 藥物的膜轉運與胃腸道吸收第三節(jié) 影響藥物吸收的生理因素第四節(jié) 影響藥物吸收的物理化學因素第五節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響第六節(jié) 口服藥物吸收與制劑設計 - -1.胃腸液的成分與性質 -2.胃排空和胃空速率 -3.腸內運行 -4.食物的影響 -5.胃腸道代謝作用的影響第三節(jié) 影響藥物吸收的生理因素一、消化系統(tǒng)因素為什么有些膠囊或片劑，醫(yī)生會醫(yī)囑應在飯后服用？影響藥物吸收和作用時

15、間：胃中吸收的藥物小腸部位以被動擴散吸收的藥物小腸部位以主動轉運吸收的藥物 - -1.胃腸道血流速度和血流量 -2.肝首過效應 -3.肝腸循環(huán) -4.淋巴系統(tǒng)轉運 二、循環(huán)系統(tǒng)因素三、疾病因素2.2.肝首過效應肝首過效應p藥物從胃腸道吸收后，經(jīng)門靜脈進入肝臟，有些藥物在肝臟會被肝藥酶所代謝，使進入體循環(huán)得原型藥物的量相對減少， 此過程稱為首過效應或首過消除 (first pass effect)。 p肝首過效應愈大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也愈小，藥 效會受到明顯 的影響。 口服給藥p給藥途徑：消化道給藥（口腔、胃、小腸、直腸） 非消化道給藥（肌內、皮下、肺等） 舌下給藥 直腸給藥第四節(jié) 影

16、響藥物吸收的物理化學因素 一、解離度和脂溶性 二、溶出速率 三、藥物在胃腸道的穩(wěn)定性 二、溶出速率二、溶出速率生生物物膜膜血血液液循循環(huán)環(huán)CsCp溶出速率：一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。藥物溶出原理示意圖Cs：擴散層中飽和溶解度；C：總體介質中濃度溶出動力：（Cs-C）0Noyes-Whitney溶出方程溶出方程CsCD：擴散系數(shù)：擴散系數(shù)h：擴散層厚度：擴散層厚度hdC/dt溶出速度溶出速度k溶出速度常數(shù)溶出速度常數(shù)S溶出界面面積溶出界面面積 Cs藥物溶解度藥物溶解度當Cs C時，方程簡化為dCdC改善藥物溶出速度的措施改善藥物溶出速度的措施溶出速度與溶出速度與S、CS、k成正比成正

17、比dC S增大藥物溶出面積：微粉化減小藥物粒徑CS增加藥物溶解度：改變晶型；制固體分散體等k增加攪拌，降低黏度、提高溫度 三、藥物在胃腸道的穩(wěn)定性三、藥物在胃腸道的穩(wěn)定性p1.受胃腸道的pH的影響 -硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，療效很低p2.受胃腸道酶降解作用 -阿司匹林的脫乙?；?、水楊酰胺與葡萄糖醛酸的結合、左旋多巴的脫羧反應及蛋白、多肽類藥物等的酶解破壞。p防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法：防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法： 制成藥物的衍生物和前體藥物，提高藥物的穩(wěn)定性。 青霉素-氨芐青霉素 紅霉素-紅霉素丙酸酯 竹桃霉素-三乙酰竹桃霉素在胃酸中穩(wěn)定 制劑包衣技術也是防止藥物在胃酸

18、中不穩(wěn)定的有效措施。第五節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響 一、固體制劑的崩解與溶出 二、劑型對藥物吸收的影響 三、制劑處方對藥物吸收的影響 三、制劑制備工藝對藥物吸收的影響 溶液劑溶液劑 混懸劑混懸劑 顆粒劑顆粒劑 膠囊劑膠囊劑 片劑片劑 包衣片包衣片溶出速率：片劑、溶液劑、顆粒劑、膠囊劑、包衣片、混懸劑？溶出速率：片劑、溶液劑、顆粒劑、膠囊劑、包衣片、混懸劑？第六節(jié) 口服藥物吸收與制劑設計一、生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）基本理論二、BCS與口服藥物制劑設計IIII溶解度不好溶解度不好透過性好透過性好IIIIII溶解度好溶解度好透過性不好透過性不好I I溶解度好溶解度好透過性好透過性好IVIV 溶

19、解度不好溶解度不好 透過性不好透過性不好透過性透過性溶解度溶解度低低低低高高高高一、生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）基本理論1、定義 BCS是依據(jù)藥物的滲透性(permeability)和溶解度(solubility)，將藥物分成四大類，并可根據(jù)這兩個特征參數(shù)預測藥物在體內體外的相關性。（一）定義與分類2. 分類標準（1）溶解性 實驗完全溶解，高溶解性反之，則為低溶解性 可用劑量（mg）與溶解度（mg/mL）的比值2. 分類標準（2）滲透性高滲透性藥物： 指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90%以上的藥物被吸收，否則即為低滲透性。BCS可用三個參數(shù)來描述藥物吸收特征：（二）分類系統(tǒng)與有

20、關參數(shù)的關系吸收數(shù)（absorption mumber，An） 劑量數(shù)（dose mumber，Do） 溶出數(shù)（dissolution mumber，Dn） 判斷藥物被吸收的可能性計算出藥物的吸收分數(shù)F值An = 1.15，F(xiàn)約為90%；An 1.15，F(xiàn)90%，為低滲透性；An 1.15，F(xiàn)90%，為高滲透性。1.吸收數(shù)（absorption mumber，An） p預測口服藥物吸收的基本變量，反映藥物在胃腸道滲透性高低的函數(shù)p假如藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收（如溶液劑），則： F = 1 - e -2 An 即：An ，F(xiàn)2.劑量數(shù)（dose mumber，Do） p評價水溶性藥物

21、口服吸收的參數(shù)，反映藥物溶解性與吸收關系的參數(shù)，是藥物溶解性能的函數(shù)。p如果吸收過程僅僅不受溶出的限制（如混懸劑），則：p即：An ，Do，F(xiàn)3.溶出數(shù)（dissolution mumber，Dn） p評價難溶性藥物吸收的參數(shù)，反映藥物從制劑中釋放的參數(shù)，受劑型因素影響。D：擴散系數(shù)；r：初始藥物粒子半徑；Cs：藥物溶解度；Tsi：藥物在腸道中的滯留時間；Tdiss：藥物的溶出時間。即：Dn ，溶出越快，F(xiàn)4.F值與An、Do、Dn的關系 較高的滲透性 較小的粒子 較大的溶解度 較低的劑量 飲用較多的水 延長藥物在胃腸道的滯留時間An ，Dn ，Do ，F(xiàn) 增加藥物的吸收4.分類系統(tǒng)與An、Do、Dn的關系 高溶解度藥物高溶解度藥物 藥物溶出快制劑藥物溶出快制劑類別類別DoDnAn 低低 高高高高 低低 低低 高高高高 低低 高高 低低 高高低低 低低 低低 低低 高高低低 低低 BCS各類別與各類別與Do、Dn、An值對應關系值對應關系二、BCS與口服藥物制劑設計（一）BCS指導口服制劑設計的基本思路1）選擇合適的劑型2）通過處方、工藝優(yōu)化合理的設計劑型或制劑3）針對性地解決影響藥物吸收的關鍵問題1、知道藥物腸道吸收的限速過程 2、對不同類別藥物進行制劑研究時： 基于BCS的制劑設計基本策略類別類別 限速過程限速過程 制劑設計