中心體異常與惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)性研究的回顧與展望

1、中心體異常與惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)性研究的回顧與展望關(guān)鍵詞中心體 中心粒 惡性月中瘤 健康訊：官兵 胡盛平515031汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)中心（ A通訊作者） 【摘要】中心體是細(xì)胞中的一個(gè)較小的細(xì)胞器。作為主要的微管組織中心（MTOC, 在間期細(xì)胞及有絲分裂期的細(xì)胞中起著重要的作用。當(dāng)中心體功能障礙時(shí)，可能引起染色體的分裂異常，并導(dǎo)致惡性月中瘤的發(fā)生。本文簡(jiǎn)要介紹了中心體的結(jié)構(gòu)、 功能，紡錘體裝配檢測(cè)點(diǎn)的調(diào)節(jié)機(jī)制，中心體復(fù)制及觸發(fā)，中心體復(fù)制與細(xì)胞周 期的關(guān)系，中心體蛋白，中心體異常以及可能的原因，并對(duì)其未來(lái)的研究和在臨 床上的應(yīng)用進(jìn)行了展望。一個(gè)世紀(jì)以來(lái)，中心體這一微小的細(xì)胞器對(duì)生物學(xué)家來(lái)說(shuō)一

2、直是一個(gè)迷。中心體雖然很小且不引人注目，但是它卻在細(xì)胞中起著 重要的作用。其中一個(gè)重要的功能是構(gòu)成有絲分裂紡錘體。紡錘體微管和動(dòng)力微 管在細(xì)胞分裂時(shí)牽引染色體到細(xì)胞兩極，使每一子代細(xì)胞都具有完整的染色體。 如果沒有中心體，細(xì)胞將不可能進(jìn)行正常分裂。越來(lái)越多的研究結(jié)果表明，當(dāng)中 心體功能障礙時(shí)，有可能引起癌癥，至少部分癌癥是因?yàn)橹行捏w功能障礙導(dǎo)致染 色體異常而引起?，F(xiàn)將這方面的研究與展望綜述如下。1中心體概述中心體的基本結(jié)構(gòu)、功能 在超微結(jié)構(gòu)水平，典型的真核細(xì)胞中心體由一對(duì)中心粒 組成。中心粒周圍為云狀電子致密物，稱為中心粒周圍物質(zhì)（ Pericentrioles Material , PCM,

3、中心粒周圍物質(zhì)圍繞 2個(gè)中心粒 1。中心粒由9組三聯(lián)體微管組成，形成一桶狀結(jié)構(gòu)。中心粒的直徑為m,長(zhǎng)度變動(dòng)于m之間， 成對(duì)相互垂直排列。微管長(zhǎng)度約為 m 2,由微管蛋白組成，包括 a / B / 丫 / 6 / e微管蛋白、中心體蛋白centrin3和tektin 絲狀體以及與它們相連的結(jié)構(gòu)蛋白4 o中心粒周圍物質(zhì)組成纖維狀絡(luò)結(jié)構(gòu)，這種纖維狀絡(luò)結(jié)構(gòu)被稱為中心體矩陣5,中心體矩陣連接各種蛋白，包括聚集微管的Y微管蛋白復(fù)合物。中心粒周圍物質(zhì)圍繞著中心粒組成中心體微管組織中心（Microtubule Organizing Center, MTOC=中心粒不直接參與細(xì)胞質(zhì)微管的形 成。 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞

4、，中心體是主要的微管組織中心。 中心體在間期細(xì)胞中調(diào) 節(jié)微管的數(shù)量、穩(wěn)定性、極性和空間分布。在有絲分裂中，中心體建立兩極紡錘 體，確保細(xì)胞分裂過(guò)程的對(duì)稱性和雙極性，而這一功能對(duì)染色體的精確分離是必需的。在維持整個(gè)細(xì)胞的極性、為細(xì)胞器的定向運(yùn)輸提供建筑框、 參與細(xì)胞的成 型和運(yùn)動(dòng)上，中心體和微管都起著主要作用6 o中心體蛋白 中心體蛋白可分為三類：第一類是中心體長(zhǎng)駐蛋白，如a / 0/ 丫 / 6 / e微管蛋白，中心體 蛋白centrin ,中心粒周圍蛋白(pericentrin )等；第二類是中心體乘客蛋白， 既只在M期才定位中心體，如POPANuM咻;第三類是是中心體調(diào)蛋白，如CDK2 C

5、yclinBI , CyclinA ,等。本文簡(jiǎn)要介紹幾種中心體蛋白。中心體蛋白centrin是分子量為20kD的一個(gè)鈣結(jié)合蛋白家族，主要定位于中心體及其同源 結(jié)構(gòu)中，目前已從多種生物克隆到其同源基因。一些研究發(fā)現(xiàn)，centrin蛋白在中心體的復(fù)制和分離中發(fā)揮重要作用，并與微管切除反應(yīng)有關(guān)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，centrin的定位具有細(xì)胞周期依賴性的特點(diǎn)，推測(cè) centrin蛋白參與了有絲 分裂過(guò)程 7o目前已鑒別出4種centrin 蛋白(centrinlp , 2p, 3P, 4p)。centrin2P和centrin3p普遍表達(dá)于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，兩種蛋白位于中心粒的遠(yuǎn) 端或原中心粒的芽苞上

6、。研究表明在 Hela細(xì)胞中，如果centrin2P的表達(dá)被干 擾RNA活，中心粒的復(fù)制將被抑制并導(dǎo)致細(xì)胞周期連續(xù)性的缺損，這表明 centrin蛋白在中心體復(fù)制中起關(guān)鍵性的作用。Centrin4P是新鑒別出的centrin 蛋白，它擁有兩個(gè)剪接變異體，在中心粒上識(shí)別部位與centrin2p和centrin3p不同，其功能是裝配基體。但目前對(duì)centrin蛋白在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的詳細(xì)功能 仍不十分清楚8。中心粒周圍蛋白(pericentrin )是中心粒周圍物質(zhì)的組成成分，它參與組織中心體的結(jié)構(gòu)。a和B微管蛋白組成的異二聚體是構(gòu)成微管的基本單位，若干異二聚體首尾相連形成原纖維，微管由 13根原纖

7、 維排列而成，在細(xì)胞中微管裝配成三聯(lián)體后再形成中心粒。而 T微管蛋白則在 近幾年才被發(fā)現(xiàn)。T微管蛋白最初發(fā)現(xiàn)于一種真菌中，后來(lái)在其它真核生物中 也檢測(cè)到這種蛋白的存在并研究了其相應(yīng)的基因?，F(xiàn)有資料表明，T微管蛋白具有某些a和B微管蛋白的基本特點(diǎn)，例如它出現(xiàn)在所有的真核生物中，是一 種非常保守的蛋白質(zhì)，而且可能也由多基因編碼，從而構(gòu)成自己的蛋白家族。許 多研究結(jié)果表明，Y微管蛋白是微管組織中心的組成成分，連接微管和中心體。 盡管它在細(xì)胞中含量很少，但對(duì)微管的裝配、微管的取向等起著很重要的調(diào)節(jié)作 用。因而可以說(shuō)，Y微管蛋白直接參于一切與微管有關(guān)的細(xì)胞活動(dòng)，如細(xì)胞的 分裂、細(xì)胞形態(tài)的維持、細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)

8、等等，是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)重要的蛋白質(zhì)。中心體復(fù)制和中心體復(fù)制的觸發(fā)中心體為半保留復(fù)制。在每個(gè)細(xì)胞周期中，中 心體復(fù)制一次。在有絲分裂末期，每個(gè)子代細(xì)胞繼承一個(gè)中心體，而在下次有絲分裂開始之前，它又包含有2個(gè)中心體。在分裂間期，中心體精確的復(fù)制周期為 有絲分裂做前期準(zhǔn)備，這一過(guò)程被稱之為中心體復(fù)制。在高等動(dòng)物細(xì)胞中，中心 體復(fù)制由4個(gè)階段組成：(1)中心粒分裂；(2)中心粒復(fù)制；(3)中心體分裂；(4)子代中心體分離9。 中心粒分裂出現(xiàn)在G 1晚期10,是中心體復(fù)制開始的征兆。中心粒復(fù)制始于S早期，或者始于S期二個(gè)相互垂直的中心粒輕微分裂之時(shí)。原中心粒在 S期和G 2期延長(zhǎng)，在有絲分裂期生長(zhǎng)成 熟。

9、隨著中心體在G2期分裂，中心體復(fù)制完成，半保留復(fù)制的中心粒進(jìn)入子 代中心體。子代中心體的分裂與 Nek2的活性有關(guān)，Nek2是細(xì)胞循環(huán)調(diào)節(jié)激酶， 有助于細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂11。中心體分裂與G 2期/分裂前期EF-hand蛋白(EF-hand protein centrin )磷酸化有關(guān) 12。子代中心體通過(guò)主要由微管組成的馬達(dá)(micro - tubule -based motor protein )蛋白的活動(dòng)而分離13。 在G 1-S期限制點(diǎn)，cyclin E-CDK2 (細(xì)胞周期依賴激酶2, cyclin-dependent kinase2 )被核酸磷酸酶磷酸化，為中心體復(fù)制簽發(fā)了通行證。

10、CDK26合物包括Rb月中瘤抑制基因，Rb月中瘤抑制基因編碼Rb蛋白，Rb蛋白磷酸 化后，即失去抑制E2F的作用，E2F游離出來(lái)，這些轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核并激活 S期中與中心體復(fù)制和DNAa制有關(guān)的基因。中心體復(fù)制由CaMK (鈣調(diào)蛋白依 賴激酶H, calmodulin-dependent kinase II )觸發(fā)，細(xì)胞內(nèi)自由鈣離子濃度增 加使CaMK激活，CaMK激活觸發(fā)中心體復(fù)制的開始。在 S期中心體復(fù)制依靠 cyclin A CDK2復(fù)合物。中心體周期與細(xì)胞周期的協(xié)調(diào)由Mps1p在多水平控制，而Mps1p由CDK2空制14。細(xì)胞周期和中心體復(fù)制的關(guān)系 G 0期:G0期不支持中心體復(fù)制。

11、只要細(xì)胞處于細(xì)胞周期的靜止期，中心體就不會(huì)復(fù)制8。 G 1期：無(wú)論中心體復(fù)制是否始于 G 1期，當(dāng)細(xì)胞通過(guò)限制點(diǎn)后，細(xì)胞已經(jīng)開始著手準(zhǔn)備分裂。大量研究結(jié)果表明，中心體復(fù)制始于G1晚期或S早期，盡管在此之前已經(jīng)觀察到原中心粒的形成15。反之當(dāng)細(xì)胞周期在G 1期被含羞草堿抑制后，雖然可以觀察到T微管蛋白的免疫反應(yīng)點(diǎn)，但中心體并不會(huì)進(jìn)行復(fù)制。雖然原中心粒形成與S期的起始有一些相關(guān)性，但這并不是 普遍現(xiàn)象。如L929細(xì)胞培養(yǎng)中，在DNA成開始前4h已經(jīng)形成原中心粒?？傊?大量研究表明G 1期是中心體復(fù)制的起始，如子代中心粒的裝配，復(fù)制中心體 的分裂/分離。但是為什么一些細(xì)胞中心粒的復(fù)制始于 G 1期

12、，而另一些細(xì)胞中 心粒的復(fù)制始于S期，其原因仍不清楚，可能與 CDK2-E激酶的活性升高有關(guān)。 S期：中心體復(fù)制周期完成于S期，包括母代一子代中心粒的分裂、復(fù)制和中心 體的分裂/分離。在正常條件下，并不會(huì)因?yàn)橹行捏w復(fù)制而導(dǎo)致S期延長(zhǎng)。但是有文獻(xiàn)報(bào)道在受精卵和中國(guó)倉(cāng)鼠體細(xì)胞中中心體復(fù)制時(shí)S期延長(zhǎng)，其原因并不清楚。 G 2期：在G 2期子代中心體分裂和分離。在 G 2期中心體也不會(huì)連 續(xù)復(fù)制。M期：中心體在M期不復(fù)制。紡錘體裝配檢測(cè)點(diǎn)(spindleassembly checkpoint )的調(diào)控機(jī)制 紡錘體由星體微管，極間微管，動(dòng)粒微管縱 向排列組成。有絲分裂前期，每對(duì)中心粒周圍出現(xiàn)放射狀星體微

13、管，由此構(gòu)成兩個(gè)星體，并排于核膜附近。中心粒之間形成極間微管。星體微管，極間微管通過(guò) 向其遠(yuǎn)離中心粒的一端(A端)加入微管蛋白二聚體而不斷延長(zhǎng)，從而推動(dòng)中心粒移向細(xì)胞兩極。到前期末，隨著核膜的崩裂，由紡錘體一極發(fā)出的一些微管可 進(jìn)入胞核，其A端附著于染色體的動(dòng)粒上即成為動(dòng)粒微管。紡錘體裝配檢測(cè)點(diǎn)的成分包括 Mad1, Mad2, Mad3（mtotic arrest deficient ）, Bub1/BubR1and Bub3 （budding uninhibit ed by benzimidazole ）。檢測(cè)點(diǎn)蛋白 Mad2對(duì)附著敏 感，而Bub1/BubR1對(duì)張力敏感。在有絲分裂期，紡

14、錘體裝配檢測(cè)點(diǎn)的功能在于 確保染色體復(fù)制的忠實(shí)性。最新的研究表明，紡錘體裝配檢測(cè)點(diǎn)是通過(guò)微管的著 絲粒附著點(diǎn)從相對(duì)的紡錘體兩極附著在染色體上并且對(duì)著絲粒施加張力這兩者 的共同作用來(lái)調(diào)節(jié)染色體復(fù)制的忠實(shí)性。只有當(dāng)所有的微管著絲粒附著在染色體 上，在赤道面成直線排列，并對(duì)配對(duì)的著絲粒施加適當(dāng)?shù)膹埩r(shí)，細(xì)胞分裂后期才有可能被觸發(fā)。此時(shí) Mad2失活，BubR1停止與Cdc20-APC乍用，而當(dāng)BubR1 停止與 Cdc20-APC乍用后，Cdc20-APCS激活，激活的 Cdc20-APC#致 securin 降解，降解后的securin引起separin釋放，游離separin觸發(fā)染色體的分離和

15、細(xì)胞分裂后期開始 16（這一部分是原文的信號(hào)通道，securin和separin 兩詞無(wú)法翻譯）。2中心體異常導(dǎo)致癌癥的假說(shuō)和惡性月中瘤細(xì)胞中中心體結(jié)構(gòu)的異常中心體異常導(dǎo)致癌癥的假說(shuō) 在癌細(xì)胞中，染色體組型的改變非常普遍，包括整個(gè)染色體的丟失和獲得、 染色體倍性的改變，以及大量的染色 體異常。如果細(xì)胞未能協(xié)調(diào)好中心體復(fù)制和 DNAM制的關(guān)系，將不可避免地導(dǎo)致 染色體倍性的改變，形成單極和多極紡錘體，而單極和多極紡錘體將驅(qū)使染色體 異常分裂。一些遺傳性染色體不穩(wěn)定綜合征如Bloom綜合征、Fanconi貧血等疾病的患者就容易患月中瘤17。在20世紀(jì)初期，Boveri就提出惡性月中瘤細(xì)胞極性的改變

16、和染色體分裂異常（非整倍體）可能是由于中心體功能缺陷引起的。 但是這個(gè)觀點(diǎn)一直未引起研究者的重視。Kenji和Fukasawa等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)如 果缺乏p53月中瘤抑制基因，細(xì)胞將具有多倍體中心體而不是正常的一個(gè)或二個(gè)。如今人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到中心體復(fù)制功能障礙可能是引起染色體分裂異常的重要原 因并且最終導(dǎo)致癌癥的形成?，F(xiàn)在已經(jīng)有越來(lái)越多的研究結(jié)果證實(shí)了這一觀點(diǎn)。 惡性月中瘤細(xì)胞中中心體結(jié)構(gòu)的異常 Lingle首先在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)了中心體的異 常結(jié)構(gòu)、中心體蛋白的異常磷酸化和中心體微管組織能力的改變。Lingle對(duì)此又進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，在31例人乳腺癌中，與正常乳腺組織相比，24例有中 心體的明顯改變

17、，其中11例有兩個(gè)以上的中心粒。在Lingle的研究中，將正常 乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞與乳腺腺癌細(xì)胞的中心體進(jìn)行了對(duì)比并得出以下結(jié)論：與正常細(xì)胞相比，月中瘤細(xì)胞中心體結(jié)構(gòu)有很顯著的異常，包括 ：（1）中心粒數(shù)量過(guò)多； （2）中心粒周圍基質(zhì)過(guò)量；（3）中心粒筒狀結(jié)構(gòu)混亂；（4）分散的微管復(fù)合物； （5）中心粒長(zhǎng)度異常；（6）中心體錯(cuò)位； 中心體蛋白異常磷酸化。這些異常與細(xì)胞極性的改變、細(xì)胞和組織分化異常及染色體異常分離有關(guān)6。Lingle隨后又研究了高分化乳腺癌中心體增生與非整倍體，染色體不穩(wěn)以及p53 突變和缺失的關(guān)系。其結(jié)果顯示中心體增生與非整倍體，染色體不穩(wěn)有線性關(guān)系。 p53突變與中心體微管聚

18、集能力的增加有顯著的關(guān)系。由此得出結(jié)論為：中心體增生與月中瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)18 。Sato等在免疫熒光顯微鏡下發(fā)現(xiàn)了大量胰腺癌細(xì)胞系中有中心體大小、 形態(tài)及數(shù)目的明顯改變，在中心體表型異常 的細(xì)胞系中經(jīng)熒光原位雜交（FISH）觀察到染色體數(shù)目的顯著異常。Pihan 19 等證實(shí)在大多數(shù)前列腺癌中有中心體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變，通過(guò)增加中心粒周圍蛋 白的水平選擇性誘導(dǎo)中心體異常，可在前列腺上皮細(xì)胞系中產(chǎn)生前列腺癌的特征 性表型。Gustafson等20用免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)在18例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC患者中17例有中心體的擴(kuò)增（94%,而且復(fù)發(fā)的月中瘤中有中心體擴(kuò) 增的細(xì)胞數(shù)比非復(fù)發(fā)的要多。3導(dǎo)

19、致中心體異?？赡艿脑蛑行捏w異常和染色體分裂異常的關(guān)系在中心體異常和染色體不穩(wěn)的關(guān)系上有兩種觀 點(diǎn)，一種觀點(diǎn)認(rèn)為中心體異常引起有絲分裂紊亂進(jìn)而導(dǎo)致染色體不穩(wěn)，而另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為中心體異常是染色體不穩(wěn)的一種簡(jiǎn)單的反映21。最近有研究表明在乳腺導(dǎo)管原位癌、前列腺原位癌和子宮頸原位癌中心體異常和染色體不穩(wěn) 同時(shí)存在，這一研究提示中心體異?？赡苁峭ㄟ^(guò)染色體的異常分裂促進(jìn)早期癌癥 的發(fā)展，并進(jìn)一步證明了是由于中心體異常引起有絲分裂紊亂進(jìn)而導(dǎo)致染色體不 穩(wěn)22。導(dǎo)致中心體異常的一些相關(guān)基因和激酶 Sluder和EdwardHinchcliffe 等研究發(fā)現(xiàn)中心體復(fù)制需要CDK2t酶。CDK2敢酶可使細(xì)胞通

20、過(guò)細(xì) 胞分裂周期，這樣有助于確保中心體在正確的時(shí)間里僅復(fù)制一次8。Fukasawa的研究證明，CDK加以使魚精蛋白（一種中心體蛋白）磷酸化，并引 起魚精蛋白與中心體分離來(lái)控制中心體復(fù)制。 魚精蛋白與中心體的分離引起中心 體開始復(fù)制。p53基因的蛋白產(chǎn)物通過(guò) Waf-1蛋白才制CDK2敖酶。當(dāng)p53基因 缺失時(shí)中心體就會(huì)異常復(fù)制并聚集額外的復(fù)制產(chǎn)品。在惡性月中瘤中，可以經(jīng)常觀 測(cè)到G1/S期調(diào)節(jié)蛋白的異常，如 Rb蛋白，cy -clins D 和E, CDK4ffi 6, CDK 抑制基因p16, p15和p53。這些改變不僅導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限制增生，而且引起由中 心體復(fù)制控制的染色體組型的不穩(wěn)23,

21、染色體組型的不穩(wěn)定引起細(xì)胞分裂生長(zhǎng)異常最終導(dǎo)致月中瘤的發(fā)生。Aurora可能是導(dǎo)致中心體異常的另外一個(gè)激酶。Auro - ra屬于STK敢酶家族，它調(diào)節(jié)中心體成熟，染色體分離和細(xì)胞分 裂。Aurora激酶基因位于20號(hào)染色體，在結(jié)腸，乳腺和其他一些月中瘤細(xì)胞中 Aurora激酶基因擴(kuò)增或有多個(gè)復(fù)制子，其編碼的蛋白在癌細(xì)胞中呈現(xiàn)出異常的 高濃度。通過(guò)基因工程提升正常細(xì)胞的 Aurora激酶的濃度，細(xì)胞產(chǎn)生大量的中 心體，變成多倍體，并呈現(xiàn)出癌細(xì)胞的其它一些特征24 。Aurora-2激酶與癌基因轉(zhuǎn)化有關(guān)，在惡性月中瘤常常過(guò)度表達(dá)。Aurora-2激酶在中心體循環(huán)中可能與細(xì)胞的變形有關(guān)。Auror

22、a-2激酶過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致中心體增生，并引起基因 不穩(wěn)。Aurora-2激酶可通過(guò)調(diào)節(jié)中心體功能基因的翻譯來(lái)促使細(xì)胞進(jìn)入有絲分 裂24。p53缺失或突變導(dǎo)致p53月中瘤抑制基因失活可引起中心體異常增生。 p53 通過(guò) ransactivation-dependent 和trans _ activation -independent 機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)中心體復(fù)制。在transacti - vation -dependent 控制中，p21( Waf1/Cip1 )是一個(gè)主要的效應(yīng)器， p21可防止CDK2/cyclin E kinase 在不恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間被激活，因此可以確保中心 體復(fù)制和DNA制起始的一致性。

23、在transactivation-independent 控制中，p53 似乎是直接物理連接在中心體上。當(dāng)中心體復(fù)制過(guò)量時(shí)，增加了異常有絲分裂的 頻率，并導(dǎo)致染色體不平衡分配25。一些學(xué)者在研究膀胱癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，p53突變導(dǎo)致中心體異常增生，其可能機(jī)制在于anti-nucleophosmin/B23 (NPM。在中心體復(fù)制起始時(shí)，NPM1 CDK2/cyclin E的主要靶點(diǎn)，而NPMt 丫微管蛋 白平行，暗示NPM£f中心體相連，但其確切的機(jī)制仍不清楚26。另一些學(xué)者研究結(jié)果表明，在肝細(xì)胞癌中，p53突變可引起中心體異常和檢測(cè)點(diǎn)的缺陷， 并潛在的導(dǎo)致基因不穩(wěn)定，這種潛在因素與月中瘤的大

24、小和階段無(wú)關(guān)27o中心體蛋白和其它一些因素對(duì)中心體異常的影響中心體蛋白質(zhì)的異常同樣有可能導(dǎo)致癌癥。Doxsey等研究發(fā)現(xiàn)在膀胱癌和其它一些月中瘤細(xì)胞中，中心粒周圍 蛋白(一種中心體蛋白)的濃度比正常細(xì)胞高。通過(guò)基因工程使正常細(xì)胞產(chǎn)生過(guò) 量的中心粒周圍蛋白，正常細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生額外的中心體。一些研究還表明病毒也可能引起中心體異常。宮頸癌與高危人乳頭狀瘤病毒(hpvs有關(guān)。在癌癥分化 的早期HPVffi性細(xì)胞常表現(xiàn)出基因不穩(wěn)。HPVg碼的癌蛋白E6和E7導(dǎo)致基因異 常并使被感染的宿主細(xì)胞的有絲分裂失去忠實(shí)性。E7誘使中心體數(shù)量的異常導(dǎo)致染色體不穩(wěn)。E6協(xié)同E7放松關(guān)鍵檢測(cè)點(diǎn)的控制。E7誘導(dǎo)中心體復(fù)制的異

25、常可 能為重新編寫一些調(diào)控基因，這些基因與宿主細(xì)胞的細(xì)胞周期有關(guān)，如錯(cuò)誤調(diào)節(jié) CDK2t酶的活性28。E1A是一種腺病毒蛋白，它與RANGTPas審目互作用，這種相互作用使中心體循環(huán)與細(xì)胞循環(huán)脫節(jié)，并導(dǎo)致染色體不穩(wěn)29,由于染色體不穩(wěn)而導(dǎo)致月中瘤的發(fā)生。4中心體異常與惡性月中瘤發(fā)生研究存在的問(wèn)題及展望雖然許多研究結(jié)果證明了中心體異常與惡性月中瘤的發(fā)生具有相關(guān)性，但是仍然有許多問(wèn)題需要解決。首先，如果中心體異常是原因，那么在月中 瘤細(xì)胞中應(yīng)該能發(fā)現(xiàn)或找到突變的中心體結(jié)構(gòu)基因，或者與之相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白。但是到目前為止僅僅發(fā)現(xiàn)了 Aurora激酶、CDK2敢酶等基因，是否還存在其它的 基因？其次，在正

26、常哺乳動(dòng)物細(xì)胞，S期和G 2 /M期檢測(cè)點(diǎn)能夠阻止復(fù)制不完全 的細(xì)胞或DNAS損的細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂，那么具有異常中心體的細(xì)胞如何進(jìn)行分 裂的22 ?最近有文章報(bào)道，在精母細(xì)胞中，中心體和 DNA勺復(fù)制并不是成對(duì)進(jìn)行的，中心體復(fù)制有替代途徑.在鼠胚胎早期中心?？梢栽跊]有模板的條件 下重新構(gòu)成，其可能的原因?yàn)橹行牧Ｖ車镔|(zhì)中預(yù)先存在模板30o再次，如果在早期、晚期惡性月中瘤中存在異常中心體，那么在月中瘤的不典型增生階段是 否存在異常中心體？另外當(dāng)正常中心體出現(xiàn)異常時(shí)，細(xì)胞又是如何修復(fù)異常中心 體的？ 總之，中心體作為主要的微管組織中心，在間期細(xì)胞及有絲分裂期的 細(xì)胞中起著重要的作用。從細(xì)胞分子生物

27、學(xué)水平來(lái)詳細(xì)了解中心體復(fù)制的分子機(jī) 制將會(huì)對(duì)惡性月中瘤發(fā)生原因的了解起到積極的作用。盡管對(duì)中心體異常與惡性腫瘤發(fā)生的相關(guān)性的研究取得了很大的進(jìn)展，但是兩者之間的關(guān)系遠(yuǎn)比我們預(yù)想的 要復(fù)雜得多。現(xiàn)在一些研究者將中心體異常以及中心粒周圍蛋白的濃度用于臨床， 來(lái)評(píng)估惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移能力。有絲分裂毒性藥如紅豆杉，長(zhǎng)春堿廣泛用于治療各 種癌癥，但是由于用現(xiàn)存藥物難于治愈癌癥，因此需要開發(fā)新的治療藥物。中心體是紡錘體的特殊結(jié)構(gòu)，它將染色體連接到紡錘體，因此可以將中心體作為靶標(biāo) 開發(fā)一種針對(duì)有絲分裂的特效抗癌新藥31 o如果中心體異常能夠用于指導(dǎo)惡性月中瘤的診斷、治療以及評(píng)估惡性月中瘤患者的預(yù)后，對(duì)中心體的研

28、究將會(huì)為月中瘤患者帶來(lái)巨大的福音。參考文獻(xiàn)1 Balczon R, Varden CE SchroerTA, et for microtubules in centrosome doubling in Chinese hamster ovary Motil Cy-toskeleton , 1999,42 (1) :60 72.2 Bobinnec Y, Khodjakov A,Mir, LM et disassembly in vivo and its effect on centrosome structure and function in Cell Biol , 1998, 143 (6

29、) :1575-1589.3 Brinkley thecentrosome numbers game:Fromchaos to stability in cancer cell Cell Biol , 20XX, 11 (1) :18-21.4 Chiba S, OkudaM, MussmaJG, et convergenceand suppression of centrosome hyperamplification in primary p53-/-cells in prolonged cultureJ .Exp Cell Res, 20XX, 258 (2) :310-321.5Com

30、pton assembly in animal Rev Biochem , 20XX, 69:95-114.6 LingleWL Salisbury , centrosome structure is associated with abnormal mitoses in humanbreast Journal Pathol , 1999, 155(6):1941-1951.7 MiddendorpS, Kuntziger T, AbrahamY, et role for centrin3in centrosome Cell Biol , 20XX, 148 (3) :405-416.8 Ga

31、vet Q Alvarez C, Gaspar P, et , a novelmammaliancentrin cpecifically expressed in ciliated Biol Cell , 20XX 14 (5):1818-1834.9 Hinchcliffe EH , Sluder G. "It takes twoTango” :Understanding how centros ome duplications regulated throughout the cell &Dev , 20XX, 15:1167-1181.10 Dutcher tubuli

32、nfraternity:Alpha to Opin Cell Bi - ol , 20XX, 13 (1) :49-54.11 FenteanyG, Schreiber , proteasome function , and cell Biol Chem , 1998, 273(15) :8545-8548.12 Freed E, Lacey KR, Huie P, et of an SCFubiquitinligase localize to the centrosome and regulate thecentrosome duplication &DeM 1999, 13 (17

33、) :2242-2257.13 Fry AM Mayor T, Meraldi P, et ,a novel centrosomal coiled-coil protein and candidate substrate of the cell cycle-regulat - ed protein kinase Cell Biol ,1998,141(7):1563-1574. 14 Bonnemains YA, Prigent trigger for centrosome _ ence, 20XX, 295(5554) :455-456.15 Fukasawa K, Choi T, Kuri

34、yama R, et centrosomearnT plification in the absence of , 1996, 271:1744-1747.16 Zhou J ,Yao J , Joshi and tension in the spindle as sembly Cell Sci , 20XX 115 (18) :3547-3555.17 Tischkowitz MD , Hodgson Med Genet20XX, 40(1) :1-10.18 Lingle WL , Barrett SL , Negron VC, et amplificationdrives chromos

35、omal instability in breast tumor Natl Acad Sci USA 20XX 99 (4) :1978-1983.19 Pihan GA Purohit A, Wallace J, et defects canac count for cellular and genetic changes that characterize prostate cancer Res , 20XX 61 (5) :2212-2219.20 Gustafson LM , Gleich LL ,Fukasawa K, et hyperam plification in head and neck squamous cell carcinoma:a potential phe _ notypic marker of tumor , 20XX, 110(11):1791-1801.21 Duensing S, Duensing A, CrumCP et papillomavirustype1