生長抑素與腫瘤血管關(guān)系的研究

1、最新資料推薦生長抑素與腫瘤血管關(guān)系的研究生長抑素與腫瘤血管關(guān)系的研究生長抑素（SST）是在人體內(nèi)廣泛分布的一種激素，研究表明生長抑素對生成腫瘤血管的多種因子，諸如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、胰島素樣因子等均有抑制 作用，所以其對腫瘤的抑制作用近年來受到人們的廣泛關(guān)注。1生長抑素及其受體1.1生長抑素及其類似物生長抑素（SST）是一種由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)性多肽，多種形式的生長抑素共同構(gòu)成生長抑素相關(guān)肽 家族1天然的生長抑素在人體內(nèi)主要有 SST-14與SST-28兩種，兩 者由同一前體經(jīng)蛋白水解而來，盡管兩者有相似的生物學(xué)活性，但其作用強度和組織學(xué)特性仍有一定差異，例如SST

2、-14抑制胰高血 糖素和胃泌素作用強，而SST-28抑制生長激素、胰島素作用強2 , 3。SST 最初從羊和豬的下丘腦中分離出來。隨后發(fā)現(xiàn)SST在許多器官廣泛表達(dá)， 但主要存在于內(nèi)分泌腺和 神經(jīng)系統(tǒng)，也見于大多數(shù)器官都具有的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。天然的SST被組織和血液所釋放的肽酶迅速滅活，半衰期短，只有3min,因而臨床受很大的限制，因此人們在確定了 其功能基團(tuán)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地設(shè)計并合成了 多種生長抑素類似物， 探索和使用的有6肽、7肽、8肽和14肽等多個系 列。具有代表性的有 ovctreotide （ SMS 201-995, 奧曲 肽）、 vapreotide （ RC-160, 伐普肽

3、）、lanreotide （ BIM 23014, 蘭 瑞肽）及seglitide （ MK-678,司格列肽）等。近年來，這些多肽較多地應(yīng)用于腫瘤學(xué)研究中4。1. 2生長抑素受體（SSTR0介導(dǎo)SST及生長抑素類似物（SSTA）的所有作用， 包括抗腫瘤作用的第一步，均涉及與 生長抑素受體結(jié)合。SSTR 是G-蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞膜受體，由5個相關(guān)基因編碼的5種受體亞型組成，即SSTR1SSTR5,根據(jù)它們對配基親和力不同， 分為兩大類：一類為 SSTR1 和 SSTR4 另一類為 SSTR2、SSTR3 和 SSTR5. 不同的受體介導(dǎo)發(fā)揮不同的作用，不同的受體介導(dǎo)的受體后作用機制亦不同5。SST

4、R分布廣泛，包括內(nèi)分泌細(xì)胞與淋巴細(xì)胞在內(nèi)的許多正常細(xì) 胞及腫瘤細(xì)胞都能表達(dá)SSTR.絕大多數(shù)可被SST抑制的腫瘤細(xì)胞表 面均存在一種或多種SSTR 以SSTR2最為常見。2. 參與調(diào)控腫瘤血管生成的因子2. 1血管生成機制血管生成是從現(xiàn)有血管上形成新生血管的過程，是胚胎發(fā)育、炎癥、傷口愈合、缺氧性視網(wǎng)膜血管增殖、腫瘤生長和動脈硬化癥等眾多 生物學(xué)過程的基礎(chǔ) 6o血管生成是一個非常復(fù)雜的多步過程，包括基膜及細(xì)胞外基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞移行和增殖、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生、 血管腔形成和新生 血管吻合成網(wǎng)7。腫瘤血管生 成是腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞與其為環(huán)境相互影響的結(jié)果， 每一步都涉及到血管生長因子與血管生成抑

5、制因子之間 的調(diào)節(jié)失衡。惡性腫瘤血管生成能力強，血供豐富，減少瘤體血供也是人們治療腫瘤的目 標(biāo)之一。3. 2血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF) 及血管內(nèi)皮細(xì)胞血管形成受血管生成因子與血管生成抑制因子共同調(diào)節(jié)，血管生成的抑制與血管生成因子水平降低有關(guān)8。腫瘤細(xì)胞分泌多種血管生成因子，刺激腫瘤血管生成。作為最主要的血管生成因子，VEGF是一種特異性內(nèi)皮細(xì)胞分裂 原，能增加血管通透性， 直接或間接地作用于每一個環(huán)節(jié)以促進(jìn)血 管生成，成為多種腫瘤獨立的預(yù)后因素9。血管內(nèi)皮細(xì)胞也是血管生成過程中最重要的一環(huán)，直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖， 是抗血管生成最有效的靶點。4. 3 單核巨噬細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞可分泌多種血

6、管生成因子、蛋白水解酶和細(xì)胞因子， 從而影響血管生成過程中周圍基質(zhì) 的分解、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、細(xì)胞索的形成及管道的開通等各個階段， 參與腫瘤血管生長10。5. 4胰島素樣生長因子-I ( IGF-I ) IGF-I主要由肝細(xì)胞分泌并受垂體生長激素調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，同時也是一種血管生成因子， 能增加人骨髓內(nèi)皮細(xì)胞薩 RUNX2基因mRNA和蛋白表達(dá)水 平，而離體人骨髓內(nèi)皮細(xì)胞薩 RUNX2的表達(dá)可襲擊血管形成；抗IGF-I抗體則抑制離體人骨髓內(nèi)皮細(xì)胞上 RUNX2表達(dá)的激活和血管 生成。這表明IGF-I可促進(jìn)血管生成，抑制IGF-I ,可達(dá)到抑制血管 生成的目的116. 生長抑素與各調(diào)控因子的關(guān)系 3

7、. 1 生長抑素對血管 生成的影響 近年來體內(nèi)、外的研究表明，生長抑素及其類似物 是一類有效的抗血管生成劑12。Danesi等AgNO3燒灼傷誘導(dǎo)的大鼠角膜血管生成模型，體內(nèi)研究了 生長抑素抗血管生成作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)眼球表面注射奧曲肽10 g/d ,連續(xù)6天，角膜新生血管形成明顯受到抑制，給予40g/d ,能減少實驗誘發(fā)的鼠腸系膜新生血管形成。Koizumi 等將人直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌移植于裸鼠皮下， 應(yīng)用奧曲 肽治療6周，發(fā)現(xiàn)奧曲肽能夠明顯抑制腫瘤生長， 治療組腫瘤組 織內(nèi)的微血管密度較對照組明顯減少。Albini 等將Kaposi肉瘤細(xì)胞皮下注入裸鼠側(cè)腹壁，建立移植 腫瘤模型， 治療組皮下注射生

8、長抑素100 g/d ,連續(xù)20天，結(jié) 果發(fā)現(xiàn)治療組移植腫瘤的體積較對照組明顯減小，行移植腫瘤的組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)：對照組腫瘤組織內(nèi)有廣泛的新血管生成，而治療組腫瘤組織內(nèi)僅有少許的新血管生成。上述的研究顯示，生長抑素及其類似物是一類有效的抗腫瘤血 管生成劑13, 14。3. 2生長抑素與VEGF及血管內(nèi)皮細(xì)胞關(guān)系內(nèi)皮細(xì)胞作為許多血管生成抑制劑的靶細(xì)胞，其移行和增殖是血管生成過程中的重要一環(huán)。體外的研究表明， 生長抑素及其類似物奧曲肽能明顯抑制鼠科 內(nèi)皮細(xì)胞HECa10的增殖，對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖也有明顯的 抑制作用15。Albini等的研究發(fā)現(xiàn)，生長抑素能抑制Kaposi肉瘤細(xì)胞分泌產(chǎn)物誘導(dǎo)的

9、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，PTP抑制劑銳酸鈉(vanadate )則 能阻斷生長抑素的抑制作用，RT 2 PCR方法證實EVC304和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá) SSTR 3 ,推測生長抑素可能通過內(nèi)皮細(xì)胞表面 SSTR 3發(fā)揮其生物學(xué)作用16。同樣，Cascinu等臨床研究發(fā)現(xiàn)：生長抑素類似物奧曲肽能夠抑制結(jié)、直腸癌患者VEGF的表達(dá)水 平。研究者對35例 結(jié)直腸癌患者手術(shù)前皮下注射奧曲肽，然后檢測手術(shù)前后血清及腫瘤組織的 VEGF表達(dá)水平， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：手術(shù)后血清及腫瘤組織的 VEGF表達(dá)水平比手術(shù)前明顯降低。上述研究表明，生長抑素能夠減少血管生成因子 VEGF的表達(dá) 17。3. 3生長抑素與單核巨噬細(xì)胞

10、的關(guān)系Wiedermann 等首先證實生長抑素類似物對生長激素誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化作用具有 抑制作用，Nesbit等發(fā)現(xiàn)低水平單核細(xì)胞趨化蛋白1如伴適量的 單核細(xì)胞浸潤可導(dǎo)致腫瘤血管形成，促進(jìn)腫瘤生長18。RT-PCR 方法研究單核細(xì)胞表面 SSTR的表達(dá)情況， 證實單核細(xì) 胞表面有SSTR 2、 SSTR 3和SSTR5 3種受體表達(dá)，由止匕認(rèn)為 SST 通過與單核細(xì)胞表面的SSTR結(jié)合，影響單核細(xì)胞游走， 抑制單核 細(xì)胞遷移，間接抑制內(nèi)皮細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用19。3. 4 生長抑素與胰島素樣生長因子-I的關(guān)系IGF-I 可 受GH調(diào)節(jié)，生長抑素類似物一方面直接抑制肝細(xì)胞分泌 IGF-

11、I基 因或抑制垂體分泌GH,使依賴GH調(diào)節(jié)的IGF- I水平降低20。Chatzistamou 等研究表明，生長抑素類似物RC-160可通過干 擾垂體GH-肝-IGF-I軸及干擾IGF-I自 分泌調(diào)節(jié)通路， 降低 IGF-I水平而抑制卵巢癌細(xì)胞系統(tǒng)及裸鼠移植瘤的生長； 另一方面， 生長抑素類似物可誘導(dǎo)IGF-I表達(dá)增加，IGFBP-I與IGF-I結(jié)合 后使IGF-I失活。生長抑素類似物通過這兩方面的效應(yīng)拮抗 IGF-I的促腫瘤生長 作用。4生長抑素抑制腫瘤血管生成的臨床應(yīng)用先看一個實驗：設(shè)對照組、 實驗對照組及低、高劑量實驗組， 建立小鼠背部開窗模型，分別給低、高劑量血管生長抑素及內(nèi)皮抑素（

12、AS16ng/kg+ES 215mg/kg 和 AS 112ng/kg+ES 510mg/kg), 在 13 天高 劑量實驗組腫瘤生長受抑制情況明顯，13天后處死，采用免疫組織 化學(xué)方法測定內(nèi)皮生長因子及抗原 CD34的表達(dá)，了解腫瘤血管新 生受抑制情況。結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞移植后，每天直視下觀察腫瘤生長情況，對照組所有移植腫瘤生長狀態(tài)良好，腫瘤長大使小鼠行動發(fā)生困難；給藥組較對照組腫瘤生長慢且小，行動不受限制，腫瘤的生長被明顯抑制。在對照組中內(nèi)皮生長因子和抗原 CD34染色高表達(dá)， 在給藥組 則低表達(dá)。所以得出的結(jié)論是生長抑素和內(nèi)皮抑素在抑制腫瘤血管新生中 起重要作用17。當(dāng)前生長抑素及其類似物

13、已廣泛地應(yīng)用于腫瘤學(xué)的研究中。鑒于上述生長抑素與各調(diào)控血管生長因子之間的關(guān)系以及各個 相關(guān)實驗， 生長抑素抗腫瘤血管生成作用的研究已受到普遍的關(guān)注，被認(rèn)為是其控制腫瘤生長的重要作用途徑。因此，生長抑素與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療的聯(lián)合應(yīng)用，可 能會產(chǎn)生良好的治療效果，對生長抑素抑制腫瘤血管生成作用的深入研究，將為腫瘤治療提供可喜的前景。參考文獻(xiàn)1 Pollak MN,Schally AV.Mechanisms of antineoplastic action of somatostatin analogs.Proc Soc Exp Biol Med , 1998, 217:143-152 。2 B

14、auer Vy Briner U, Doepfner Vy et al. A very potent and selective octapeptide analogue of somatostatin with prolonged action. Life Sci , 1982, 31 :1133-1140 。3 Plonowski A, Schally AV, Nagy A, et al. Inhibition of metastatic renal cell carcinomas expressing somatostatin receptors by a targeted cytoto

15、xic analogue of somatostatin AN2238. Cancer Res, 2019, 60:2996-3001 。4 Gulec SA Drouant GJ, Fuselier J, et al. Antitumor and antiangiogenic effects of somatostatin receptor 2 targeted in situ radiation with ( 111 ) In2DTPA2J IC 2DL. J Surg Res, 2019, 97:131-137 。5 Cuntz MC,Levine EA, O Dorisio TM, e

16、t al.Intraoperative gamma detection of 125I2lanreotide in women with primary breast cancer. Ann Surg Oncol , 1999 , 6 : 367-372 。6 Averbukh E, Halpert M, Yanko R, et al. Octreotide , a somatostatin analogue , fails to inhibit hypoxia 2 induced retinal neovascularization in the neonatal rat. Int J Ex

17、p Diabetes Res , 2019, 1 :39-47 。7 Woltering EA , Barrie R , O Dorisio TM , et al. Somatostatin analogues inhibit angiogenesis in the chick chorioallantoic membrane. Surg Res , 1991, 50: 245-251 。8 Albini A , Florio T , Giunciuglio D , et al. Somatostatin controls Kaposi sarcoma tumor growth through

18、 inhibition of angiogenesis. FASEB J , 1999, 13: 647-655 。9 Vidal S, Kovacs K, Horvath E, et al. Microvessel density in pituitary adenomasand carcinomas. Virchows Arch, 2019, 438:595-602 。10 Patel PC Barrie R, Hill N, et al. Postreceptor signal transduction mechanisms involved in octreotide 2 induce

19、d inhibition of angiogenesis. Surgery, 1994, 116 :1148-1152 。11 Danesi R, Agen C, BenelliU, et al. Inhibitionof experimental angiogenesis by the somatostatin analogueoctreotide acetate(SMS 2019995)。Clin Cancer Res , 1997 , 3 :265-272 。12 Lawnicka H , Stepien H , Wyczolkowska J , et al.Effect of soma

20、tostatin and octreotide on proliferation and vascular endothelialgrowth factor secretion from murineendothelial cell line( HECa10) culture. BiochemBiophysRes Commun 2019, 268: 567-571 。13 Watson JC, Balster DA , Gebhardt BM , et al.Growing vascular endothelial cells express somatostatin subtype 2 re

21、ceptors. Br J Cancer , 2019, 85 : 266-272 。14 Nesbit M , Schaider H , Miller TH , et al. Low 2 level monocyte chemoattractant protein stimulation of monocytes leads to tumor formation in nontumorigenic melanoma cells. J Immunol , 2019 , 166 :6483-6490。15 Lambooij AC KuijpersRVy Van Lichtenauer Kaligis,2019, 41 :EG, et al. Somatostatin receptor expression in choroidal neovascularization secondary toage related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci2329-2335。16 Sun L, Vitolo M Passaniti A. Runt-related gene in endothelial