銅綠假單胞菌治療策略

1、銅綠假單胞菌感染治療策略銅綠假單胞菌作為一種條件致病菌常定植于正常人的呼吸道 , 皮膚 粘膜以及醫(yī)療設(shè)備等處。當(dāng)患者免疫力低下 , 長(zhǎng)期使用廣譜抗生素 ,糖皮 質(zhì)激素及接受吸氧、氣管插管機(jī)械通氣時(shí) ,銅綠假單胞菌大量繁殖 , 往往 導(dǎo)致嚴(yán)重下呼吸道感染。 因?yàn)殂~綠假單胞菌的耐藥及復(fù)發(fā)率高 , 故臨床治 療較為困難。為更好地預(yù)防和控制醫(yī)院感染，建議應(yīng)采取以預(yù)防為主， 加強(qiáng)對(duì)銅綠假單胞菌的耐藥性監(jiān)測(cè)，及早進(jìn)行菌株鑒定和藥敏檢測(cè)，避 免大量和長(zhǎng)期使用同一類型的抗菌藥物，并規(guī)范抗菌藥物的應(yīng)用，具體 措施如下：一、阻斷病原菌播散醫(yī)院加強(qiáng)對(duì)高?；颊叩牟≡O(jiān)測(cè)，尤其將下列患者列為目標(biāo)監(jiān)測(cè) 的重點(diǎn)：住在IC

2、U、接受過廣譜抗菌藥物治療或抗菌藥物治療效果不佳 的患者，留置各種導(dǎo)管以及合并慢性基礎(chǔ)疾病的患者。對(duì)目標(biāo)監(jiān)測(cè)患者 進(jìn)行主動(dòng)篩查和定期監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、早期診斷銅綠假單胞菌感染與定 植患者。如：患者的呼吸道長(zhǎng)期定植銅綠假單胞菌，到多家醫(yī)院就診導(dǎo) 致其克隆傳播，致使不同醫(yī)院間存在同一克隆株的PA,因此，加強(qiáng)對(duì)銅綠假單胞菌定植患者的監(jiān)控，是控制克隆株播散的關(guān)鍵。有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo) PA 克隆朱主要在ICU病房流行，原因可能為ICU住院患者病情重、自身免 疫力低下，多接受過侵入性治療，因此，加強(qiáng)病區(qū)（尤其是重點(diǎn)科室） 的消毒、隔離和監(jiān)控工作，阻斷外源性傳播媒介，是有效控耐藥PA在醫(yī)院感染發(fā)生和流行的重要途徑。二

3、、加強(qiáng)監(jiān)測(cè)抗銅綠假單胞菌的藥物及其敏感性目前可用于治療銅綠假單胞菌感染的藥物基本有六類：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、單環(huán)B -內(nèi)酰胺類，氨基糖苷類和喹諾酮類， 另外多黏菌素類（如黏菌素，多黏菌素B）以及磺胺類（甲磺滅膿、磺胺嘧 啶銀）主要用于銅綠假單胞菌的局部感染的治療。 多黏菌素B也用于難治 性的銅綠假單胞菌感染的全身治療。 2011年中國(guó) C H IN E T 銅綠假單 胞菌耐藥性監(jiān)測(cè)顯示銅綠假單胞菌對(duì)阿米卡星的耐藥率最低，為 143%，對(duì)頭孢哌酮和氨曲南的耐藥率最高，分別為 %和%，對(duì)其他抗菌藥物的耐 藥率為1930%耐藥率從低到高依次為：阿米卡星 頭孢吡肟 頭孢他 啶 頭孢哌酮一

4、舒巴坦 環(huán)丙沙星 哌拉西林一他唑巴坦 慶大霉素 美羅 培南亞胺培南哌拉西林頭孢哌酮氨曲南。（1）青霉素類藥物 包括哌拉西林、哌拉西林 / 他唑巴坦、美洛西林、 替卡西林、替卡西林克拉維酸，其中以哌拉西林最常用于銅綠假單胞 菌導(dǎo)致的肺部感染。（2）頭孢菌素類藥 物包括頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮、頭孢匹胺 是銅綠假單胞菌的敏感藥物。頭孢他啶是目前針對(duì)銅綠假單胞菌作用最 強(qiáng)的藥物，頭孢吡肟對(duì)銅綠假單胞菌的作用與頭孢他啶相似，頭孢哌酮 對(duì)銅綠假單胞菌有良好的抗菌作用，可用于銅綠假單胞菌感染的聯(lián)合治 療用藥，頭孢匹胺對(duì)銅綠假單胞菌的作用與頭孢哌酮和哌拉西林相似或 略優(yōu)。（3）碳毒霉烯類藥物 該類藥物抗

5、菌譜特別廣，抗菌活性強(qiáng)。治療 PA 感染應(yīng)首選敏感藥物碳青霉烯類，并且初始劑量宜大，以增強(qiáng)其迅速的 殺菌能力和延長(zhǎng)藥物濃度依賴性的藥物后效應(yīng)。(4) 單環(huán)B -內(nèi)酰胺類藥物 該類藥物包括氨曲南，對(duì)銅綠假單胞菌的 作用低于頭孢他啶，與慶大霉素相近，可對(duì)抗金屬酶。( 5)氨基糖苷類藥物 該類藥物包括妥布霉素、慶大霉素、阿米卡星， 銅綠假單胞菌對(duì)氨基糖苷類藥物的敏感性依次為阿米卡星 妥布霉素 慶 大霉素，因此，對(duì)慶大霉素、妥布霉素耐藥的菌株對(duì)阿米卡星可能敏感， 氨基糖苷類藥物常用于銅綠假單胞菌感染的聯(lián)合治療用藥。協(xié)同效果最 好的是阿米卡星與頭孢他啶組合。( 6)喹諾酮類藥物 該類藥物包括環(huán)丙沙星、左

6、氧氟沙星、諾氟沙星， 對(duì)銅綠假單胞菌都有較好的抗菌活性， 其中環(huán)丙沙星優(yōu)于同類其他藥品。( 7)其他類藥物 磷霉素結(jié)構(gòu)獨(dú)特、耐酶、抗菌機(jī)制特異，有抗銅綠假 單胞菌的作用，但抗菌活性不強(qiáng)。三、藥物治療具有抗假單胞菌活性的藥物包括抗假單胞菌青霉素及其與 B - 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑(替卡西林、羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、阿 洛西林、哌拉西林一他唑巴坦、替卡西林?？死S酸)、抗假單胞菌頭 孢菌素及其與 B - 內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑(頭孢他啶、頭孢哌酮、頭 孢吡肟、頭孢哌酮 - 舒巴坦)、抗假單胞菌碳青霉烯類、氨曲南、抗假 單胞菌喹諾酮、氨基糖苷類、磷霉素及多黏菌素等。1. 目前推薦用于治療銅綠

7、假單胞菌的藥物B內(nèi)酰胺類抗生素( 1)半合成青霉素類：哌拉西林。( 2)第三代頭孢菌素：頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢匹胺、頭孢他啶等。( 3)碳青酶烯類：亞胺培南 / 西司他丁、美羅培南、比阿培南、多尼培 南等。（ 4）第 4 代頭孢菌素： 近年來新開發(fā)的頭孢立定最突出的特點(diǎn)是具有極 強(qiáng)的抗銅綠假單胞菌活性，其作用是氨曲南的 4 倍，是頭孢他啶的 416 倍。B內(nèi)酰胺類抗生素與B內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方抗生素（ 1）安滅菌：阿莫西林 +克拉維酸。（ 2）特美?。禾婵ㄎ髁?+克拉維酸。（ 3）舒普深：頭孢哌酮 +舒巴坦。（ 4）特治星：哌拉西林 +他唑巴坦等。氨基糖苷類抗生素（ 1）阿米卡星。（2）

8、妥布霉素等。氟喹諾酮類（1）環(huán)丙沙星。（2）氧氟沙星。（3）氟羅沙星等。2. 目前推薦用于銅綠假單胞菌感染的治療方案 輕度感染，使用哌拉西林（或環(huán)丙沙星） +妥布霉素。 中重度感染，采用上訴 3 代頭孢菌素 +阿米卡星。 極嚴(yán)重或伴有免疫功能受損的患者采用亞胺培南 （或氨曲南） +阿米卡 星。聯(lián)合應(yīng)用B內(nèi)酰胺類（如頭孢吡肟、頭孢他啶或氨曲南）和氨基糖苷 類抗生素（如阿米卡星）對(duì)銅綠假單胞菌有協(xié)同作用。銅綠假單胞菌對(duì) 這兩類藥物有交叉耐藥的菌株僅占 %。頭孢吡肟與氨曲南合用，對(duì)銅綠假單胞菌有協(xié)同作用聯(lián)合應(yīng)用阿奇霉素和氟羅沙星。因?yàn)榘⑵婷顾仉m然本身無抑制銅綠假 單胞菌的作用，但可抑制該菌生物被膜的

9、形成，增加氟羅沙星對(duì)生物被 膜的滲透性，提高后者抗銅綠假單胞菌的作用。局部用藥。經(jīng)纖支鏡反復(fù)做支氣管肺泡灌洗，或經(jīng)霧化器吸入方式局 部給予阿米卡星或頭孢他啶， 可作為銅綠假單胞菌肺炎的一種輔助療法。銅綠假單胞菌噬菌體是一種生態(tài)制劑。 它是細(xì)菌病毒， 具有高度特性， 能在細(xì)菌胞內(nèi)繁殖，最終將菌細(xì)胞裂解。臨床上已將其用于呼吸道和皮 膚等處治療銅綠假單胞菌的感染。 ?對(duì)于非多重耐藥銅綠假單胞菌感染或病情較輕的患者可采取具有抗 假單胞菌活性抗菌藥物的單藥治療，通常采用 B- 內(nèi)酰胺類抗生素，如 酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林 - 他唑巴坦、頭孢哌酮 - 舒巴坦）、頭 孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）或碳青霉

10、烯類（美羅培南、 亞胺培南）。氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在 B-內(nèi)酰胺類過敏或其他原因不能使 用時(shí)采用，或作為聯(lián)合治療用藥。對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌感染或重癥 患者常需要以敏感的B -內(nèi)酰胺類抗生素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，并盡可能 避免患者近期使用過的抗菌藥物。B -內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或 氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合可提高對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性，薈萃分析 結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組病死率均低于單藥治療組。銅綠假單胞菌肺炎治療的國(guó)內(nèi)外指南常推薦聯(lián)合用藥， 包括抗假單 胞菌B -內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類，或抗假單胞菌B -內(nèi)酰胺類+抗假 單胞菌喹諾酮類，或抗假單胞菌喹諾酮類+氨基糖苷類；也可采用雙B - 內(nèi)酰胺類

11、聯(lián)合治療。而對(duì)碳青霉烯類耐藥尤其是廣泛耐藥或全耐藥銅綠 假單胞菌的肺部感染， 國(guó)外推薦上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加多黏菌素的治療。針對(duì)銅綠假胞菌肺炎初始治療的抗菌藥物選擇見下表(肝功能正常成年 患者給藥方案)：抗菌藥物給藥方案選用下面一種藥物哌拉西林/他佐巴坦靜脈注射，每6小時(shí)1次頭孢毗肟靜脈注射，每8-12小時(shí)1次1-2g頭孢他定靜脈注射，每8小時(shí)1次2g亞胺培南-西司他丁靜脈注射，每6小時(shí)1次500mg或每8小時(shí)1次1g美羅培南靜脈注射，每8小時(shí)1次1g氨曲南靜脈注射，每8小時(shí)1次2g加用下面一種藥物慶大霉素靜脈注射，一日 1 次 7mg/kgb妥布霉素靜脈注射，一日 1 次 7mg/kgb阿米卡

12、星靜脈注射，一日 1 次 20mg/kgc左氧氟沙星靜脈注射或口服，一日1次750 m g環(huán)丙沙星靜脈注射或口服，每8小時(shí)1次400 m g(a 一般作為青霉素過敏患者的備用藥物，b應(yīng)調(diào)整劑量使血清谷濃度v1ug/ml ; c應(yīng)調(diào)整劑量使血清谷濃度v 4-5ug/ml)抗假單胞菌青霉素類和頭孢菌素類及其與酶抑制劑復(fù)合制劑均屬于時(shí)間 依賴性抗生素，血清藥物濃度高于 MIC的時(shí)間(T>MIC%)與臨床療效 密切相關(guān)。這類藥物需日劑量分3-4次給藥，以加強(qiáng)殺菌作用和提高臨 床療效。碳青霉烯類可通過延長(zhǎng)滴注時(shí)間提高對(duì)銅綠假單胞菌嚴(yán)重感染 或耐藥菌感染的療效，如美羅培南可緩慢持續(xù)靜脈輸注 2-3

13、h 。氨基糖苷類藥物是濃度依賴性抗生素，臨床實(shí)施氨基糖苷類藥物日 劑量單次給藥方案來控制感染性疾病。環(huán)丙沙星和左氧氟沙星均為濃度 依賴性抗菌藥物，左氧氟沙星日劑量單次給藥，環(huán)丙沙星日劑量分 2-3 次給藥。美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（CLSI）建議，對(duì)銅綠假單胞菌嚴(yán)重感染患者的治療，用大劑量抗假單胞菌青霉素或加酶抑制劑復(fù)合制劑， 并推薦與氨基糖苷類或氟喹諾酮類聯(lián)合應(yīng)用。目前已發(fā)現(xiàn)十四、十五元 環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等在體外能抑制銅 綠假單胞菌生物被膜的形成。喹諾酮類藥物與大環(huán)內(nèi)酯類無拮抗作用， 在細(xì)菌生物被膜形成初期有較強(qiáng)滲透性。 克拉霉素與加替沙星聯(lián)合應(yīng)用， 在抑制銅

14、綠假單胞菌生物被膜同時(shí)加強(qiáng)了抗菌藥物的滲透性，起到了較 好的殺菌作用。諾氟沙星也是一種銅綠假單細(xì)胞菌敏感性相對(duì)較高的抗 菌類藥物，對(duì)抗呼吸道感染效果明顯，與阿奇霉素以及哌拉西林聯(lián)合使 用后，可進(jìn)一步增強(qiáng)整體藥效。三聯(lián)用藥對(duì)銅綠假單細(xì)胞菌的抑制力度 明顯更強(qiáng)，整體用藥效果明顯增強(qiáng)。四、掌握目前PA耐藥趨勢(shì) 銅綠假單胞菌臨床感染類型分為菌血癥、肺炎、燒傷和手術(shù)部位感 染、腦膜炎、眼科術(shù)后感染和泌尿道感染。隨著 PA耐藥率增加，且呈多 重耐藥 , 其趨勢(shì)是 : 對(duì)碳青霉烯類仍最敏感 , 但敏感率已經(jīng)下降甚至明顯 下降；頭孢哌酮/舒巴坦鈉和哌拉西林/三唑巴坦對(duì)PA顯示較好抗菌活性； 頭孢他啶和頭孢吡肟

15、抗PA活性與碳青霉烯類相仿或略優(yōu)；喹諾酮類對(duì)PA 耐藥率不斷增加 , 而氨基糖苷類仍保留較好活性。 在我國(guó) , 因?yàn)轭^孢哌酮 / 舒巴坦鈉和頭孢他啶對(duì)PA的良好抗菌活性，在尚未威脅生命的中重度感 染可以作為首選藥物。五、研發(fā)新藥針對(duì)耐藥PA的耐藥機(jī)制探索新的藥物作用靶點(diǎn)，女口：作用于外排泵 系統(tǒng)的外排泵抑制劑（1）CCCP是最典型的質(zhì)子泵抑制劑，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞膜主動(dòng)外排系統(tǒng)能量來源的跨胞漿膜質(zhì)子濃度梯度，來破壞外排 系統(tǒng)的主動(dòng)外排作用，使藥物在細(xì)菌體內(nèi)的蓄積濃度增加。（2）植物來源外排泵抑制劑研究發(fā)現(xiàn)，粉防己堿能夠使多藥耐藥的銅綠假單胞菌對(duì) 氧氟沙星的耐藥性明顯降低，不同濃度的粉防己堿在與銅綠假單胞菌作 用不同時(shí)間后，原來的M IC值可以