肝功能異常者如何合理用藥

1、肝臟異常者如何合理用藥繆曉輝肝臟具有強(qiáng)大的代謝、解毒和免疫功能。在代謝功能方面，無(wú)論是合成或分解各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)為機(jī)體提供正常工作之需，還是處理體內(nèi)的各種代謝產(chǎn)物和體外攝入的各種化學(xué)物質(zhì)尤其是各種藥物，肝臟所起的作用都是其他組織器官無(wú)法替代的。然而，肝臟又是特別容易受到損害的器官，肝臟一旦受到嚴(yán)重?fù)p害，其儲(chǔ)備功能將會(huì)明顯下降，在這種情況下如果因?yàn)槠渌到y(tǒng)或器官疾病，或者肝臟本身的疾病需要藥物治療時(shí)，就需要十分謹(jǐn)慎。一、肝臟處理藥物的過(guò)程藥物是體外攝入的一類化學(xué)物質(zhì)，在體內(nèi)需經(jīng)過(guò)吸收、分布、代謝和排泄 4 個(gè)過(guò)程。無(wú)論何種給藥途徑，大多數(shù)藥物會(huì)通過(guò)血流進(jìn)入肝臟，并在肝臟得到處理。參與處理過(guò)程的主要有

2、兩相酶，即主要由細(xì)胞色素P450(CYP450 ,或CYP)家族組成的1相酶和在藥物分子上添加某些化學(xué)基團(tuán)而改變藥物特性的2 相酶。藥物在肝臟CYP 的催化作用下或被氧化，或水解，或被還原，形成新的代謝產(chǎn)物。絕大多數(shù)藥物經(jīng)過(guò)代謝后變?yōu)闊o(wú)毒或低毒，并由脂溶性變?yōu)樗苄?，以利于從腎臟排泄。藥物經(jīng)過(guò)1 相反應(yīng)后，還要通過(guò)結(jié)合反應(yīng)，分別與葡萄糖醛酸、硫基、甲基、乙?；?、谷胱甘肽、甘氨酸、谷氨酰胺等基團(tuán)結(jié)合，理化性質(zhì)進(jìn)一步改變，尤其是增加了水溶性，有利于排泄，這是2 相酶所起的作用。二、肝損害病因和程度及其對(duì)藥物代謝的影響肝損害因素可簡(jiǎn)單地分為可避免和不可避免兩類。比如自身免疫性肝炎、垂直傳播的慢性乙型

3、肝炎、先天性肝病等就屬于不可避免的；酒精性肝炎、某些藥物性肝炎、某些脂肪性肝炎等屬于可以避免的，但可避免和不可避免有時(shí)是相對(duì)的，或者是有交叉的。不同因素對(duì)肝臟損害的形式、程度和預(yù)后不盡相同。一般來(lái)說(shuō)，可避免的肝損害在祛除病因后肝臟損害會(huì)減輕或終止，不可避免的肝損害也可以通過(guò)有效的治療而控制病情。遺憾的是，不少肝病目前還缺乏特效治療藥物，即使是近年來(lái)在治療藥物的研制開(kāi)發(fā)方面發(fā)展很快的慢性乙型肝炎治療領(lǐng)域，前景仍然不是十分令人樂(lè)觀。如果肝損害未得到有效控制，病情進(jìn)一步加重，就會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重肝病或者不可逆的終末期肝病，包括肝衰竭、肝硬化、 肝癌。任何原因引起的肝病，一旦嚴(yán)重影響了肝臟的儲(chǔ)備能力，勢(shì)必導(dǎo)

4、致肝臟的藥物代謝功能降低。其機(jī)制仍然主要是參與藥物代謝的兩相酶的催化代謝功能發(fā)生改變，包括酶的結(jié)構(gòu)和活性的改變。1 相酶異常直接與肝臟處理藥物的過(guò)程異常相關(guān)。藥物是酶的底物，酶結(jié)構(gòu)和含量異常必然導(dǎo)致與底物結(jié)合的親和力下降和催化活性下降，結(jié)果藥物的半壽期延長(zhǎng)，血藥濃度增加。CYP 對(duì)藥物的作用并不完全是“解毒”， 某些酶亞型可以使原藥毒性增加，而酶活性是受到很多因素調(diào)節(jié)和影響的，包括肝臟病變本身可能會(huì)有選擇性地使某一酶亞型活性降低。另外，由于不同亞型酶之間的相互作用，可能會(huì)使某一種藥物的毒性增加或下降，換言之，若“解毒”酶活性下降， “增毒”酶活性就會(huì)相應(yīng)提高。值得一提的是，在某些慢性肝病患者，

5、也包括老年人，體內(nèi)的2 型代謝酶的活性并不如我們?cè)O(shè)想的低下，甚至是完全正常的，這點(diǎn)提示我們當(dāng)前應(yīng)用非常廣泛的多種旨在替代2 型酶活性的藥物可能沒(méi)有太大的“保肝”作用。三、藥物性肝損害的可能機(jī)制“是藥三分毒”， 這是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)藥物毒副反應(yīng)的樸素認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)藥物的毒副作用認(rèn)識(shí)水平的提高主要是從機(jī)制上闡述藥物毒性及其可能的后果，從而最大地發(fā)揮藥物的治療作用并盡可能地規(guī)避藥物的副作用。1藥物的直接肝毒性。對(duì)肝臟有直接損害的藥物已經(jīng)逐步被淘汰，比如，早年用于治療血吸蟲(chóng)病的銻劑是肝毒性藥物，目前已經(jīng)不再使用。但是，少數(shù)藥物盡管有肝肝毒性，但仍然在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、控制使用劑量、嚴(yán)密觀察不良發(fā)應(yīng)的前提

6、下運(yùn)用于臨床，比如治療惡性腫瘤的斑蟊、三氧化二砷（砒霜）等。還有一些抗腫瘤藥物和抑制器官排斥反應(yīng)的藥物有肯定的肝毒性，也不得不被使用。2藥物的間接肝毒性。包括兩個(gè)方面：第一，某類藥物可能會(huì)提高或降低肝臟某一CYP 亞型的活性，從而導(dǎo)致另一藥物的代謝異常，使該藥在體內(nèi)的蓄積，毒性增加；第二，變態(tài)反應(yīng)。已經(jīng)證實(shí)，某些藥物是半抗原，進(jìn)入體內(nèi)后與白蛋白等結(jié)合后成為抗原，結(jié)果誘導(dǎo)免疫性肝損害，這已經(jīng)通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和藥物性肝損害患者體內(nèi)出現(xiàn)特異性藥物抗體、嗜酸性細(xì)胞增加、肝組織嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，以及并非每一個(gè)攝藥者均出現(xiàn)肝損害等現(xiàn)象得到證實(shí)?？菇Y(jié)核藥物的肝毒性就可能與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。3不可預(yù)測(cè)的肝臟毒性。第一，

7、生物或非生物藥物本質(zhì)上是化學(xué)物質(zhì)， 尤其是非生物化學(xué)藥物，雖然已經(jīng)明確了不少藥物之間具有配伍禁忌，但是就目前使用的藥物的種類而言，我們對(duì)藥物之間的相互作用知之甚少，尤其是多種藥物混合使用時(shí)，幾乎無(wú)法預(yù)測(cè)在它們?cè)隗w內(nèi)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)后將產(chǎn)生何種產(chǎn)物，更無(wú)法預(yù)知哪種產(chǎn)物將導(dǎo)致肝損害。第二，藥物賦型劑以及藥物不純帶來(lái)的毒性。制藥商選擇的藥物賦型劑一般都是無(wú)毒的，但是無(wú)論是賦型劑，還是原藥加工后的最終產(chǎn)物，并不能保證非藥物成分完全無(wú)毒。第三，3 期藥物臨床驗(yàn)證未發(fā)現(xiàn)的藥物毒性。歷史上的反應(yīng)停事件給我們以深刻的教訓(xùn)，那就是3 期臨床還不足以肯定某一種藥物的絕對(duì)安全性，因?yàn)? 期藥物臨床試驗(yàn)相對(duì)而言樣本量還比

8、較小。近年來(lái)強(qiáng)調(diào) 4 期臨床的重要性，其意義就在于此。四、各種肝病患者用藥應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題1肝衰竭患者的用藥。急慢性肝衰竭在肝移植術(shù)開(kāi)展之前的病死率并沒(méi)有通過(guò)內(nèi)科綜合治療明顯降低。相反，由于醫(yī)務(wù)人員急迫地“退黃，保肝，促進(jìn)肝細(xì)胞再生”、 指征不強(qiáng)地使用各種預(yù)防并發(fā)癥的藥物、出現(xiàn)并發(fā)癥后沒(méi)有針對(duì)肝衰竭患者的特殊性很好地把握用藥類型、劑量和療程等，有過(guò)度用藥的傾向，其結(jié)果可能適得其反。我們?cè)?jīng)遇到過(guò)肝衰竭患者放棄治療后自然恢復(fù)的個(gè)別病例。有人發(fā)現(xiàn)我國(guó)肝癌患者平均存活時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國(guó)，原因與過(guò)度治療有關(guān)。我們?cè)谂R床上也發(fā)現(xiàn)少數(shù)肝癌患者經(jīng)過(guò)反復(fù)介入治療后，最終不是死于肝癌，而是死于肝衰竭。我們?cè)l(fā)現(xiàn)某

9、醫(yī)院給肝衰竭患者用了多達(dá)13 種不同藥物，病情不斷加重，而在我們簡(jiǎn)化用藥后患者病情很快好轉(zhuǎn)。類似事例提示我們一定要避免過(guò)度用藥。2肝硬化患者的用藥。不考慮肝硬化的病因，至少可以把肝硬化以兩種方法進(jìn)行分類：一為靜止期和活動(dòng)性肝硬化；二為代償性和失代償性肝硬化?；顒?dòng)性肝硬化說(shuō)明肝損害的病因持續(xù)存在，當(dāng)然并不一定處于失代償狀態(tài)，但肝病在不斷加重；失代償肝硬化提示肝臟的儲(chǔ)備能力嚴(yán)重降低，而且還也還可能處于活動(dòng)性狀態(tài)，會(huì)很快發(fā)展為終末期肝病。對(duì)這兩種情況臨床醫(yī)生在用藥和選藥時(shí)需要特別慎重。如同肝衰竭，在用藥原則上不僅要嚴(yán)格把握適應(yīng)證，避免使用肝損害藥物，更要減少用藥種類。另外，還應(yīng)盡可能祛除病因。目前主

10、張對(duì)存在病毒復(fù)制的慢性乙型肝炎肝硬化進(jìn)行抗病毒治療，如此甚至在失代償肝硬化患者可望使Child 評(píng)分的“升級(jí)” ， 免除肝移植或延緩肝移植手術(shù)時(shí)間。3病毒性肝炎患者用藥急性病毒性肝炎包括甲型、戊型病毒型肝炎以及非嗜肝病毒型肝損害。此類肝炎屬于自限性的，原則上不應(yīng)該過(guò)于積極用藥，除非少數(shù)患者長(zhǎng)期淤膽或者合并其他肝炎病毒感染，一般以保證休息和攝入易消化吸收的營(yíng)養(yǎng)為主。但是，臨床上仍然存在治療過(guò)于積極，用藥過(guò)多的現(xiàn)象，有些屬于過(guò)度治療，這對(duì)患者無(wú)益。就慢性病毒性肝炎而言，抗病毒是治療的關(guān)鍵措施。據(jù)調(diào)查我國(guó)在針對(duì)慢性丙型肝炎和乙型肝炎防治的兩部指南頒布和全國(guó)巡回講解之前，僅有不足 20的臨床?？漆t(yī)生認(rèn)

11、為抗病毒治療是首要的。關(guān)于抗病毒治療的問(wèn)題請(qǐng)參閱相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)僅就兩個(gè)問(wèn)題談個(gè)人看法：第一，關(guān)于保肝、降酶和退黃藥物。目前這類藥物使用非常廣泛，有與抗生素濫用相類似的情形。姑且不論在病因沒(méi)有得到有效去除的情況下使用這些藥物能否真正達(dá)到“保、降和退”的目的，需要特別指出的是此類藥物本身就存在潛在的肝臟毒性。如前所述，絕大多數(shù)藥物在肝臟代謝， “保肝藥”同樣要經(jīng)過(guò)肝臟處理，過(guò)度使用“保肝藥”不僅增加肝臟負(fù)擔(dān)，而且藥物本身由于生產(chǎn)工藝、賦型劑、藥物混合之后的不可預(yù)測(cè)的化學(xué)反應(yīng)等都可能損肝而不能“保肝”；第二，肝臟被病毒感染之后，與正常肝臟相比藥物代謝發(fā)生異常。我們的研究證實(shí)，在慢性乙型肝炎病毒感染者，

12、CYP 家族的 3A4 對(duì)睪酮的代謝滅活速度和水平明顯低于正常人群。據(jù)此可以推測(cè)，各種肝病患者很有可能存在肝臟藥酶活性的異常改變，因此，對(duì)于此類患者由于罹患其他疾病而需要用藥時(shí)需要進(jìn)行認(rèn)真評(píng)估和密切觀察。4其他肝病。酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病等都是臨床上常見(jiàn)的肝病，而且各有特殊性?，F(xiàn)就這類肝病的用藥問(wèn)題簡(jiǎn)述之。酒精性肝病不僅直接損害肝實(shí)質(zhì)，即所謂酒精性肝炎，還可能同時(shí)合并酒精性脂肪肝，我們要對(duì)這種“雙重?fù)p害”予以重視。藥物性肝損害顧名思義。臨床醫(yī)生倍感棘手的是不能停止使用有害肝臟的藥物，如抗結(jié)核藥、降糖藥等，對(duì)于這類患者如何把握“用、換和?！辈荒懿徽f(shuō)是一種藝術(shù)，需要在臨床實(shí)踐中不斷

13、積累。另外， 對(duì)于藥物性肝損害本身也應(yīng)給予恰當(dāng)?shù)奶幚?，長(zhǎng)期淤膽的病例要掌握好使用糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證、使用劑量、使用時(shí)間和撤藥的速度。合并其他肝病的藥物性肝損害臨床表現(xiàn)常常比較嚴(yán)重，不少慢性乙型肝炎病例因?yàn)椴磺‘?dāng)用藥而發(fā)展為肝衰竭，而且病死率更高，要引起高度重視。自身免疫性肝炎是難治性肝炎，目前還存在診斷上混亂的問(wèn)題。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素或者免疫抑制劑都需要經(jīng)過(guò)縝密思考、權(quán)衡利弊，并注意隨訪觀察。肝臟疾病不僅發(fā)病率高，而且危害大，目前還出現(xiàn)了肝病病種的變化，比如脂肪性肝病、藥物性肝病的發(fā)病率增加等。肝病本身治療用藥，或合并其他疾病時(shí)的用藥都會(huì)反作用于肝臟，增加肝臟負(fù)擔(dān)，甚至加重肝臟疾病，嚴(yán)重者有可能導(dǎo)致肝衰竭，因此對(duì)此類患者群體的合理用藥問(wèn)題是臨床醫(yī)生必