高血壓的聯(lián)合用藥

1、目前高血壓的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，治療的現(xiàn)狀仍很嚴峻，高血壓的控制率仍較低。研究表明中國18歲以上成人的高血壓患病率為18.8%，患病人數(shù)超過1.6億，高血壓的知曉率為30.2%,治療率為24.7%,而控制率為6.1%。多至2/3的患者需聯(lián)合用藥來控制血壓。UKPDS和HOT等研究表明，大多數(shù)患者需兩種或更多的藥物來使血壓達到目標，尤其對初始血壓較高、存在靶器官損害或相關(guān)疾病的患者更需聯(lián)合用藥。因此高血壓的聯(lián)合用藥得到大家的高度重視。中國高血壓防治指南提出，2級及2級以上高血壓患者常需聯(lián)合應用降壓藥以使血壓達標。一、聯(lián)合用藥的重要意義高血壓是心血管病的獨立危險因素，常與胰島素抵抗、血脂異常、糖

2、尿病、超重或肥胖合并存在，與腦卒中、冠心病等心腦血管事件相關(guān)，因此使高血壓患者的血壓達標，可明顯降低心血管病的死亡率和致殘率。但正因為高血壓是一種多因素的疾病，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、體液容量系統(tǒng)等多個方面，因此不易控制。大型臨床研究HOT、VALUE研究均表明單藥治療有效者只有近1/3。單一藥物只能對高血壓的其中一種機制進行調(diào)節(jié)，所以療效不佳，且血壓降低后會啟動反饋調(diào)節(jié)機制，使血壓回升，藥物加量至劑量-反應性平臺后，再增加劑量不會增加療效，且導致不良反應增加。因此對單藥治療不能滿意控制血壓，或血壓水平較高的中、重度高血壓，應予聯(lián)合用藥。美國JNC7降壓治療方案指出，2

3、期以上高血壓（A160/100mmHg）多數(shù)需2種以上降壓藥聯(lián)合應用，通常為曝嗪類利尿劑加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE）或血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）或3受體阻滯劑或鈣拮抗劑（CCB）并且血壓比目標血壓20/10mmHg以上，初始治療即應兩種藥物聯(lián)用。WHO/ISH強調(diào)30%病人需要三種或更多的降壓藥治療。聯(lián)合用藥可使有效率增至75-90%,并增加患者的依從性。研究表明當兩藥聯(lián)用時，其降壓幅度基本是兩種單藥降壓幅度之和，此時聯(lián)合用藥具相加效應：而不良反應較兩種單藥之和小，即相互抑制另一藥物引起的不良反應。此外聯(lián)合用藥有利于多種危險因素和并存疾病得到控制，保護靶器官，減少心血管事件。二、

4、聯(lián)合用藥的原則聯(lián)合用藥時藥物搭配應具有協(xié)同作用，應為兩種不同降壓機制藥物聯(lián)用，常為小劑量聯(lián)合，以降低單藥高劑量所致劑量相關(guān)性不良反應，副作用最好相互抵消或少于兩藥單用。為簡化治療，提高患者依從性，聯(lián)用藥物需服用方便，每日一次，療效持續(xù)24小時以上。選擇藥物時還應注意是否有利于改善靶器官損害、心血管病、腎臟病或糖尿病，有無對某種疾病的禁忌。聯(lián)合用藥有各藥按需劑量配比處方和固定配比復方兩種方式。較好固定復方劑如代文（繳沙坦+氫氯曝嗪），海捷亞（氯沙坦+氫氯曝嗪）、安博諾（厄貝沙坦+氫氯曝嗪）。2003年歐洲高血壓協(xié)會-歐洲心臟協(xié)會高血壓治療指南提供了一個聯(lián)合治療的藥物搭配圖，即常見的六種抗高血壓藥

5、的配合。常見的六種藥物為“受體阻滯劑、3受體阻滯劑、利尿劑、ACEI、ARB、CCB。粗線條表示最合理的聯(lián)合方式，方框內(nèi)為對照干預研究中證實有益的降壓藥種類。治療開始采用小劑量單一用藥的優(yōu)點在于能夠發(fā)現(xiàn)病人對哪種藥物反應最佳，但降低了治療的依從性。Progress試驗表明起始治療采用聯(lián)合用藥是有效的。如血壓控制不滿意，可加大劑量或小劑量聯(lián)合應用第三種藥物。ACEI或ARB可預防腎臟疾病的進展，是合適的初始用藥。常規(guī)推薦利尿劑或其它降壓藥與一種ACEI或ARB聯(lián)合應用。有很多臨床試驗支持以下藥物組合的有效和很好的耐受性：利尿劑和3受體阻滯劑；利尿劑和ACEI;利尿劑和ARB;二氫口比咤類鈣拮抗劑

6、和3受體阻滯劑；鈣拮抗劑和ACEI;鈣拮抗劑和ARB;鈣拮抗劑和利尿劑；“受體阻滯劑和3受體阻滯劑。必要時亦可聯(lián)合中樞性降壓藥。絕大多數(shù)糖尿病病人至少應用兩種藥物。在很多高血壓合并腎臟疾病患者，90%以上需3種或更多不同藥物最小劑量的聯(lián)合治療，以達到血壓目標值。兩類或更多降壓藥聯(lián)合用藥示例：(1)曝嗪類利尿劑和3受體阻滯劑：用于無并發(fā)癥、無靶器官損害的高血壓患者。小劑量合用對血糖、血脂和尿酸影響不大。(2)曝嗪類利尿劑和ARB:用于高血壓合并心力衰竭、高血壓合并左室肥厚、單純收縮期高血壓。(3)曝嗪類利尿劑和ACEI:用于高血壓合并心力衰竭、單純收縮期高血壓和老年人高血壓。ACEI抑制RAAS

7、,使AngII減少，繼發(fā)性醛固酮減少，尚減少利尿劑產(chǎn)生的副作用。(4) CCB(二氫口比咤類)和利尿劑：用于單純收縮期高血壓和老年人高血壓。兩者均可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)。理論上無相加降壓作用，臨床試驗聯(lián)合應用較單藥療效增加。(5) CCB(二氫口比咤類)和3阻滯劑：用于高血壓并冠心病。降壓有疊加作用，并中和彼此觸發(fā)的反饋調(diào)節(jié)。(6) CCB(二氫口比咤類)和ACEI:適用于高血壓腎病，高血壓合并冠心病，高血壓伴動脈粥樣硬化。兩藥聯(lián)用有效控制率可達80%以上，ACEI抑制CCB心動過速和踝部水腫的副作用。(7) CCB(二氫口比咤類)和ARB:適用于高血壓腎病，高血壓合并冠心病，高血壓伴動脈粥樣硬化

8、。(8) 阻滯劑和ACEI:適用于高血壓并心肌梗死，高血壓并心力衰竭，高腎素型高血壓。二者均作用于腎素、血管緊張素系統(tǒng)，理論上合用無明顯協(xié)同作用。(9) ACEI和ARB:適用于高血壓伴糖尿病腎病，減少蛋白尿優(yōu)于單藥治療。(10) a受體阻滯劑和3受體阻滯劑：用于急進性高血壓。3受體阻滯劑抵消“受體阻滯劑的反射性心動過速，而后者抵消前者所致的代謝異常。合用降壓作用協(xié)同放大。(11)曝嗪類利尿劑+保鉀利尿劑：保持鉀的平衡。(12)其他：ACEI+CCB+利尿劑；ARB+CCB+利尿劑；ACEI+3受體阻滯劑+利尿劑；ARB+3受體阻滯劑+利尿劑；ACEI+3受體阻滯劑+CCB;3受體阻滯劑+鈣拮

9、抗劑+利尿劑高血壓聯(lián)合用藥搭配有多種組合，應根據(jù)患者的不同的臨床情況而制定方案聯(lián)合用藥時應個體化，應考慮每個患者的用藥史、合并的其它疾病、基線血壓水平、有無靶器官損害和危險因素。在低劑量兩藥聯(lián)用后，如血壓未達標，可有兩種方案，一為加用小劑量第三種藥物，另一種方法為繼續(xù)用原兩種藥，并加至最大量。如血壓仍未達標，三種藥物加至有效劑量。三、ARB和曝嗪類利尿劑合用ARB和曝嗪類利尿劑兩者合用具有明顯的優(yōu)勢。優(yōu)勢一：曝嗪類與ARB聯(lián)用對RAAS和容量機制進行雙重阻斷。血管緊張素II與血管緊張素II受體AT1結(jié)合，引起血管收縮、醛固酮分泌、心肌增生、氧化應急和炎癥反應。ARB阻斷血管緊張素II與AT1的

10、結(jié)合，起到降壓和靶器官保護作用。曝嗪類利尿劑抑制遠曲小管近端和亨利氏神升支遠端，抑制鈉重吸收，間接減少血漿容量起到降壓作用。優(yōu)勢二：ARB和利尿劑具協(xié)同作用。利尿劑因減少血容量而激活RAAS,而ARB能抑制RAAS,從而產(chǎn)生協(xié)同降壓作用。優(yōu)勢三：ARB可減少利尿劑引起的醛固酮增加而導致的低鉀不良反應。曝嗪類抑制遠端輸尿管對尿酸的排泄，從而產(chǎn)生高尿酸血癥，而有的ARB可能通過促進遠端輸尿管對尿酸的排泄而糾正曝嗪類所致的血尿酸增高。ACEI和ARB同為RAAS系統(tǒng)阻斷劑，與利尿劑聯(lián)合用有協(xié)同降壓作用。但ACEI不能完全阻斷血管緊張素II的生成，因為通過心臟糜酶、緊張肽、CAGE等旁路亦可生成血管緊

11、張素II,此外ACEI抑制緩激肽等降解，使咳嗽、血管神經(jīng)性水腫發(fā)生率增加，降低患者用藥的依從性。ARB可避免這些不利影響。四、循證醫(yī)學國內(nèi)外大量大型抗高血壓臨床藥物研究充分表明了聯(lián)合降壓的有效性和益處。2005年5月公布的INCLUSIVE研究是對老年患者、糖尿病、代謝綜合征和不同人種進行的抗高血壓研究，結(jié)果表明依貝沙坦和氫氯曝嗪固定劑量聯(lián)合治療使77%的患者收縮壓達標，83%的患者舒張壓達標，兩者均達標者為69%。1998年進行的一項病例數(shù)達871例輕中度高血壓患者的雙盲隨機安慰劑對照研究表明，治療8周后，復代文降低收縮壓和舒張壓分別達11.8mmHg和16.5mmHg,明顯優(yōu)于單用氫氯曝嗪

12、或繳沙坦。對一690例患者進行隨機雙盲平行組研究，予結(jié)果表明繳沙坦80mg/緬沙坦80mg+氫氯曝嗪12.5mg和氨氯地平5-10mg療效相當，而繳沙坦/繳沙坦+氫氯曝嗪不良反應發(fā)生率（1.5%）顯著低于氨氯地平（5.5%,p=0.006）。COSIMA研究入選464例經(jīng)氫氯曝嗪12.5mg無效的輕中度高血壓患者，分別予安博諾（厄貝沙坦150mg+氫氯曝嗪12.5mg）與緬沙坦80mg+氫氯曝嗪12.5mg比較，結(jié)果前者聯(lián)合用藥的療效顯著優(yōu)于后者，兩組差異在清晨更為明顯，這可能與厄貝沙坦有更長的藥物作用時間有關(guān)。此研究表明，不同的ARB的選擇決定了聯(lián)合治療的療效。對中國的高血壓患者的研究表明，

13、安博諾治療輕中度原發(fā)性高血壓,8周時舒張壓<85mmHg的達標率為83.59%。VALUE研究對比氨氯地平加氫氯曝嗪與緬沙坦加氫氯曝嗪，結(jié)果表明繳沙坦比氨氯地平能更好地降低高危高血壓患者新發(fā)糖尿病的發(fā)生率，氨氯地平加利尿劑能使血壓降得更低一些，致死及非致死心梗事件明顯低于繳沙坦加利尿劑。這表明不同的藥物組合獲益不同。LIFE研究表明，雖然血壓降低非常重要，但在血壓降幅相同的情況下，以氯沙坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案能提供額外的益處。LIFE是一項前瞻性、隨機、雙盲、平行研究，入選血壓為U縮壓160-200mmHg和或舒張壓95-115mmHg之間，隨機分配接受氯沙坦或阿替洛爾初始治療，降壓療效

14、不足的情況下加用氫氯曝嗪。結(jié)果顯示在血壓降幅相似的情況下，與阿替洛爾組比較，氯沙坦組顯著降低致死和非致死性卒中發(fā)生危險達25%,降低心血管死亡、心肌梗死或腦卒中發(fā)生危險13%,并使房顫減少33%,新發(fā)糖尿病減少25%,左室肥厚改善要比阿替洛爾組明顯。還有其它一些試驗如ANBP2、SCOPE、MOSES和ASCOT等，都提示不同降壓方法對臨床轉(zhuǎn)歸的不同影響。2005年9月的歐洲心臟病學會年會上公布的ASCOT-BPLA研究是至今為止規(guī)模最大、在高血壓并且至少合并其他三項危險因素的人群中評價不同降血壓治療方案長期有效性的臨床研究。入選的血壓標準為>160/100mmHg（未接受降壓治療）或&

15、gt;140/90mmHg（接受降壓治療），目的比較傳統(tǒng)的3受體阻滯劑阿替洛爾+曝嗪類利尿劑茉氟曝嗪的聯(lián)合治療與鈣拮抗劑氨氯地平+ACEI培喋普利（雅施達）聯(lián)合治療有效性，平均隨訪5.5年，結(jié)果氨氯地平+培喋普利聯(lián)合治療的降壓效果優(yōu)于阿替洛爾+茉氟曝嗪的聯(lián)合治療，研究結(jié)束時氨氯地平合用培喋普利、阿替洛爾合用茉氟曝嗪的比例分別為85.7%和91.4%.與阿替洛爾+茉氟曝嗪組比較，氨氯地平+培喋普利組所有原因病死率和心血管病病死率分別下降11%和24%。卒中發(fā)生率下降23%、冠脈事件下降16%、新發(fā)糖尿病下降23%,且表明氨氯地平+培喋普利的聯(lián)合治療具有對血糖、血脂、血清因此聯(lián)合用藥時盡可能發(fā)揮各

16、藥降肌酊有益、鈣拮抗劑抗動脈粥樣硬化等降壓以外的療效。壓作用以外的優(yōu)勢。各類抗高血壓藥物都具有應用的優(yōu)勢人群。鈣拮抗劑的優(yōu)點包括：對低腎素活性和老年患者有較好的降壓效果；高鈉攝入不影響療效；適用于合并糖尿病患者；具抗動脈粥樣硬化作用；較ACEI、利尿劑、3阻滯劑更能降低腦卒中的相對危險。HOT-CHINA研究，共入選5萬多例中國高血壓病人，10周時44.3%使用波依定5mg達標，39.1%需合用小劑量3阻滯劑或ACEI達標。同種抗高血壓藥間又有不同的特點，如替米沙坦是唯一一個激活PPARr的ARB,PPARr是一種核激素受體，能提高胰島素敏感性，降低血脂和脂肪酸水平，減輕血管和脂肪組織的炎癥反

17、應，抑制動脈粥樣硬化進展和減輕中心性肥胖和脂肪的重新分布。厄貝沙坦僅有非常弱的激活PPARr作用，其它ARB均不能激活PPARr。LIFE研究表明，氯沙坦可減少新發(fā)房顫發(fā)生率，可能是其對特定心房肌作用的結(jié)果，這種心肌組織存在AT1受體，或者是心房容積減少的間接作用。此外氯沙坦是被發(fā)現(xiàn)有降低尿酸作用，機制在于氯沙坦分子具有阻斷尿酸重吸收的作用。因此氯沙坦與利尿劑聯(lián)用可以抵消氫氯曝嗪或引達帕胺引起的尿酸升高。國內(nèi)最大規(guī)模的隨機、雙盲、安慰劑對照的抗高血壓臨床試驗FEVER研究入選患者至少具有1個或2個危險因素，氫氯曝嗪導入期平均血壓為159/93mmHg,隨訪6月后，安慰劑聯(lián)合利尿劑組平均血壓142.5/85mmHg,非洛地平聯(lián)合利尿劑組為137.3/82mmHg;隨訪60月結(jié)束時，安慰劑組收縮壓（140mmHg）和舒張壓（90mmHg）達標率分別為43.5%和70.2%,非洛地平組分別為55.4%