醛酮的合成MA

1、CONFIDENTIAL 經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座(10)(10)醛酮的合成醛酮的合成化學(xué)合成部化學(xué)合成部: :馬汝建馬汝建藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德新藥開發(fā)有限公司W(wǎng)e Are Determined To Serve You Better2Confidential前前 言言 醛和酮是一類重要的有機化合物，其合成在有機合成中占醛和酮是一類重要的有機化合物，其合成在有機合成中占有非常重要的地位。醛和酮的合成方法繁多，新合成途徑有非常重要的地位。醛和酮的合成方法繁多，新合成途徑也層出不窮。本部分主要以官能團的轉(zhuǎn)換為主線，依次討也層出不窮。本部分主要以官能團的轉(zhuǎn)換為主線，依次討

2、論了由醇、鹵化物，甲基、亞甲基、羧酸及其衍生物、烯論了由醇、鹵化物，甲基、亞甲基、羧酸及其衍生物、烯烴、炔烴、醚及環(huán)氧化合物、胺、硝基化合物等轉(zhuǎn)換為醛烴、炔烴、醚及環(huán)氧化合物、胺、硝基化合物等轉(zhuǎn)換為醛酮的方法。酮的方法。We Are Determined To Serve You Better3Confidential2由醇合成醛酮由醇合成醛酮 由醇合成醛酮是有機合成中的一類非常重要的反應(yīng)。由醇合成醛酮是有機合成中的一類非常重要的反應(yīng)。伯醇的氧化可以得到醛。由于醛處于醇與羧酸的中間氧化狀態(tài)，伯醇的氧化可以得到醛。由于醛處于醇與羧酸的中間氧化狀態(tài)，就就必須選擇適當(dāng)?shù)难趸瘎┘右钥刂疲恢卵趸^度而

3、生成羧酸。必須選擇適當(dāng)?shù)难趸瘎┘右钥刂?，不致氧化過度而生成羧酸。仲醇的氧化得到酮。但仲醇過度氧化可以導(dǎo)致分子開裂。由叔仲醇的氧化得到酮。但仲醇過度氧化可以導(dǎo)致分子開裂。由叔醇的氧化開裂、轉(zhuǎn)位等反應(yīng)也能合成酮，但實用范圍不大。醇的氧化開裂、轉(zhuǎn)位等反應(yīng)也能合成酮，但實用范圍不大。醇的氧化就必須從所使用氧化劑氧化性的強弱、醇分子的結(jié)構(gòu)醇的氧化就必須從所使用氧化劑氧化性的強弱、醇分子的結(jié)構(gòu)以及反應(yīng)條件等多個方面考慮。本部分主要討論鉻氧化劑活性以及反應(yīng)條件等多個方面考慮。本部分主要討論鉻氧化劑活性MnO2MnO2、DMSODMSO試劑、氧銨鹽、高價碘化物等氧化劑在醇氧化合成試劑、氧銨鹽、高價碘化物等氧化

4、劑在醇氧化合成醛酮反應(yīng)中的應(yīng)用。醛酮反應(yīng)中的應(yīng)用。We Are Determined To Serve You Better4Confidential常用的鉻（常用的鉻（VI）試劑主要有三氧化鉻（）試劑主要有三氧化鉻（CrO3）、重鉻酸、鉻酸酯）、重鉻酸、鉻酸酯CrO2(OCOR)2、鉻酰氯（、鉻酰氯（CrO2Cl2）等。為了控制醇不被過度氧）等。為了控制醇不被過度氧化，化學(xué)家已經(jīng)開發(fā)了種種氧化方法，最常用的方法有化，化學(xué)家已經(jīng)開發(fā)了種種氧化方法，最常用的方法有Jones氧化氧化法（法（Cr2O3/H2SO4/acetone）、）、Collins氧化法（氧化法（Cr2O32Py）PCC（Pyr

5、indium Chlorochromate）及）及PDC（Pyrindium Dichromate）氧化法等。氧化法等。 2.1鉻（鉻（VI）試劑）試劑We Are Determined To Serve You Better5Confidential2.1.1 Jones氧化（氧化（CrO3/H2SO4/acetone）JonesJones試劑通?？梢詫⒉佳趸伤?，把仲醇氧化成酮試劑通?？梢詫⒉佳趸伤?，把仲醇氧化成酮ROHCrO3/ aq H2SO4acetoneROHORR1CrO3/ aq H2SO4acetoneRR1OOHWe Are Determined To Serve Y

6、ou Better6ConfidentialCollins氧化法是利用氧化法是利用CrO3-pyridine配合物將伯醇和仲醇依次配合物將伯醇和仲醇依次氧化成醛（和氧化成醛（和/或酸）和酮的方法。或酸）和酮的方法。2.1.2 Collins氧化氧化（CrO32Py）OHCrO3C5H5NOCollins氧化法是在氧化法是在Sarett氧化法（以吡啶為溶劑）基礎(chǔ)上的改進，氧化法（以吡啶為溶劑）基礎(chǔ)上的改進，以二氯甲烷為溶劑氧化伯醇為醛以二氯甲烷為溶劑氧化伯醇為醛C. Collins, W. W. Hess, C. Collins, W. W. Hess, Org. Syn. 52, 5 (197

7、2); 52, 5 (1972); R. W. Ratcliffe, R. W. Ratcliffe, ibid.55, 84 (1976).55, 84 (1976).）.We Are Determined To Serve You Better7ConfidentialPCC易于合成和保存，操作簡單，是將伯醇和仲醇氧化成易于合成和保存，操作簡單，是將伯醇和仲醇氧化成醛和酮的應(yīng)用最廣的氧化方法。醛和酮的應(yīng)用最廣的氧化方法。PCC中所用的堿除吡啶外，中所用的堿除吡啶外，也可以是其它堿，且隨著堿性部分堿性的增強，氧化的選擇也可以是其它堿，且隨著堿性部分堿性的增強，氧化的選擇性也提高。其中，性也提

8、高。其中，DMAPHCrO3Cl為適用于烯丙醇類及芐醇為適用于烯丙醇類及芐醇類的選擇性氧化試劑。類的選擇性氧化試劑。OHHOOHODMAP, HCrO3Cl2.1.3 PCC (Pyrindium Chlorochromate)氧化氧化PCC的氧化以均相反應(yīng)為主，但有的方法是將催化劑吸附于硅膠、的氧化以均相反應(yīng)為主，但有的方法是將催化劑吸附于硅膠、氧化氧化鋁等無機載體或離子交換樹脂等有機高分子載體上，對醇鋁等無機載體或離子交換樹脂等有機高分子載體上，對醇作非均相催化氧化。后處理簡單并可控制反應(yīng)的選擇性。作非均相催化氧化。后處理簡單并可控制反應(yīng)的選擇性。We Are Determined To

9、Serve You Better8ConfidentialPDCPDC的氧化能力較的氧化能力較PCCPCC強，其氧化作用一般在中性條件下進行，強，其氧化作用一般在中性條件下進行，而而PCCPCC則需在酸性中進行。因此，對酸不穩(wěn)定的化合物用則需在酸性中進行。因此，對酸不穩(wěn)定的化合物用PCCPCC氧化時氧化時, ,必須在醋酸鈉存在下進行。必須在醋酸鈉存在下進行。PDCPDC的氧化一般在二氯甲的氧化一般在二氯甲烷中進行，如在烷中進行，如在DMFDMF中進行時，氧化性增強，能將伯醇最終氧中進行時，氧化性增強，能將伯醇最終氧化成酸。化成酸。PDCPDC的氧化操作基本和的氧化操作基本和PCCPCC相同，這

10、里不再舉例說明。相同，這里不再舉例說明。2.1.4 PDC（Pyrindium Dichromate）氧化）氧化We Are Determined To Serve You Better9Confidential2.2 用活性用活性MnO2氧化氧化（Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p.136; Vol. 73, p.44）OHTBSOOTBSOMnO2, CH2Cl2活性活性MnO2廣泛用于氧化與廣泛用于氧化與-不飽和基團（三鍵，雙鍵、芳香不飽和基團（三鍵，雙鍵、芳香環(huán)）的環(huán)）的位的醇（烯丙醇，芐醇等）。對于烯丙醇，其氧化條位的醇（烯丙醇，芐醇等）。對于烯丙醇

11、，其氧化條件溫和，不會引起雙鍵的異構(gòu)化。件溫和，不會引起雙鍵的異構(gòu)化。MnO2 2的活性（國產(chǎn)與進口）的活性（國產(chǎn)與進口）及溶劑的選擇對反應(yīng)至關(guān)重要，常用的溶劑有二氯甲烷、乙及溶劑的選擇對反應(yīng)至關(guān)重要，常用的溶劑有二氯甲烷、乙醚、石油醚、己烷、丙酮等。醚、石油醚、己烷、丙酮等。NHONOMnO2(Organic Syntheses, Coll. Vol. 7, p.102; Vol. 62, p.111) We Are Determined To Serve You Better10Confidential2.3 用用DMSO氧化氧化DMSODMSO可由各種親電試劑（可由各種親電試劑（E E）

12、活化后與醇反應(yīng)，生成烷氧基硫）活化后與醇反應(yīng)，生成烷氧基硫鹽，接著發(fā)生消除，生成醛或酮。鹽，接著發(fā)生消除，生成醛或酮。S O + ES O ES OR2R1SOR2R1+R1R2CHOH親電試劑有親電試劑有DCC，(CH3CO)2O， (CF3CO)2O， SOCl2，(COCl)2等等.We Are Determined To Serve You Better11ConfidentialSwern氧化目前是該類氧化方法中最為常用的一種。各種酰氯氧化目前是該類氧化方法中最為常用的一種。各種酰氯及亞硫酰氯都可作為作為及亞硫酰氯都可作為作為DMSODMSO的活化劑，而由草酰氯活化的的活化劑，而由草

13、酰氯活化的DMSODMSO對醇的氧化最為合適。對醇的氧化最為合適。 該反應(yīng)一般在中性條件下進行，該反應(yīng)一般在中性條件下進行，可應(yīng)用于各類對酸敏感的底物?？蓱?yīng)用于各類對酸敏感的底物。2.3.2 DMSO-(COCl)2氧化氧化（Swern Oxidation ）(Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.320; Vol. 77, p.64)OHNOBocCHONOBocDMSO, (COCl)2i-Pr2NEtWe Are Determined To Serve You Better12Confidential(Organic Syntheses, Coll. V

14、ol. 5, p.242; Vol. 47, p.25)OHODCCpyridine, CF3CO2H DMSOI, benzene(Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.218; Vol. 56, p.99)OHOPNCNi-PrH2PO4, DMSOI, benzene, 25 oC2.3.1 DMSO-DCC氧化氧化 (Pfitzner-Moffatt Oxidation or Moffatt Oxidation) 將將DCCDCC溶于溶于DMSODMSO中，然后加入醇與氫受體而進行氧化反應(yīng)，氫的中，然后加入醇與氫受體而進行氧化反應(yīng)，氫的給予體可用磷酸、三

15、氟醋酸、吡啶給予體可用磷酸、三氟醋酸、吡啶- -磷酸、吡啶磷酸、吡啶- -三氟醋酸等。三氟醋酸等。該方法廣泛用于酸敏感保護基保護的糖類的氧化，反應(yīng)一般在該方法廣泛用于酸敏感保護基保護的糖類的氧化，反應(yīng)一般在室溫進行，比較方便，但缺點是除去氧化副產(chǎn)物尿素衍生物比室溫進行，比較方便，但缺點是除去氧化副產(chǎn)物尿素衍生物比較困難。此時則用較困難。此時則用SwernSwern氧化法較為方便。氧化法較為方便。We Are Determined To Serve You Better13Confidential用用DMSO-Cl2和和DMS-NCS體系使醇氧化雖應(yīng)用廣泛且收率也高，體系使醇氧化雖應(yīng)用廣泛且收率

16、也高，但還是以但還是以DMSO-(COCl)2氧化較為方便。氧化較為方便。2.3.3 DMSO-Cl2，DMS-NCS（Corey-Kim氧化）氧化）E. J. Corey, C. U. Kim, J. Am. Chem. Soc. 94, 7586 (1972).OHNOOS+CH3CH3Cl-OS+CH3CH3Cl-NEt3O（Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.220; Vol. 58, p.122）OHO1. N-chlorosuccinimide, Me2S, toluene, 0oC2. Et3N, toluene, -20oC We Are De

17、termined To Serve You Better14ConfidentialOOOOOHSO3.pyridine complexOOOOO2.3.4 DMSO-SO3-Pyridine該方法條件溫和，一般用于糖化學(xué)較多該方法條件溫和，一般用于糖化學(xué)較多We Are Determined To Serve You Better15Confidential2.5 用高價碘試劑氧化用高價碘試劑氧化高價碘氧化劑可以在中性或接近中性的條件下，在室溫很溫和高價碘氧化劑可以在中性或接近中性的條件下，在室溫很溫和的將伯醇和仲醇氧化為醛酮。一般用二氯甲烷作溶劑。常用的高的將伯醇和仲醇氧化為醛酮。一般用二

18、氯甲烷作溶劑。常用的高價碘氧化劑有三種，即價碘氧化劑有三種，即 (Diacetoxyiodo)benzene (DIB)， o-iodoxybenzoic acid (IBX) 和和Dess-Martin periodinane (DMP)。 DMP可由鄰碘苯甲酸通過兩步反應(yīng)制得。(Dess, D. B.; Martin J.C., J. Org. Chem., 1983, 48, 4188)ICO2HKBrO3, H2SO493%I+OOHOO-AcOH, Ac2O93%IOOAcOOAcAcODMPWe Are Determined To Serve You Better16Confide

19、ntial(Synthesis 2002, No. 3, 326330)OHODMPDMPDMP氧化反應(yīng)示例：氧化反應(yīng)示例：(Turk. J. Chem. 2003, 27, 713-716)OOHOOIBXDMSO76%IBXIBX氧化反應(yīng)示例：氧化反應(yīng)示例：Dess-Martin氧化示例氧化示例We Are Determined To Serve You Better17Confidential2.4 用漂白粉（次氯酸鈉）氧化用漂白粉（次氯酸鈉）氧化(Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.367; Vol. 69, p.212)OHOCH2Cl2, aq.

20、NaOCl, pH 9.5NOKBr (cat.)0-15oC用氧銨鹽氧化醇即可得到相應(yīng)的醛酮。用氧銨鹽氧化醇即可得到相應(yīng)的醛酮。用氧銨鹽氧化示例：用氧銨鹽氧化示例：We Are Determined To Serve You Better18Confidential2.4 次氯酸鈉用氧化次氯酸鈉用氧化(Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.367; Vol. 69, p.212)OHOCH2Cl2, aq. NaOCl, pH 9.5NOKBr (cat.)0-15oC用次氯酸鈉氧化醇即可得到相應(yīng)的醛酮。用次氯酸鈉氧化醇即可得到相應(yīng)的醛酮。We Are Det

21、ermined To Serve You Better19Confidential2.6 亞硝酸鈉和醋酐氧化亞硝酸鈉和醋酐氧化O2NOHO2NONaNO2,Ac2O 一個較實用的合成醛的方法，反應(yīng)一般在室溫下進行，反一個較實用的合成醛的方法，反應(yīng)一般在室溫下進行，反應(yīng)時間較短，可氧化大部分伯醇、烯丙醇和芐醇，而且產(chǎn)應(yīng)時間較短，可氧化大部分伯醇、烯丙醇和芐醇，而且產(chǎn)率較高，副反應(yīng)較少。率較高，副反應(yīng)較少。We Are Determined To Serve You Better20Confidential2.7 其它氧化方法其它氧化方法其它的氧化方法還有其它的氧化方法還有TPAP Perruth

22、enate-ley 氧化，氧化，Oppenauer氧化，碳酸銀和氧化銀氧化，過渡金屬氧化劑氧氧化，碳酸銀和氧化銀氧化，過渡金屬氧化劑氧化等。化等。TPAP (n-Pr4NRuO4)是比較溫和的將醇氧化為醛酮是比較溫和的將醇氧化為醛酮的方法的方法(Reviews: Ley, Synthesis, 1994, 639)，反應(yīng)為均相，收，反應(yīng)為均相，收率較高，常用于對復(fù)雜分子的氧化率較高，常用于對復(fù)雜分子的氧化. (Harran, ACIEE, 2001, 4766)OPhZHNOHNONOHHNONHOBrNO2OPhZHNOHNONOHNONHOBrNO2TPAP (5% mol%), NMO

23、(150 mol%) MS4A78%We Are Determined To Serve You Better21Confidential氧化氧化1,2-1,2-二醇的氧化劑一般為過碘酸及四醋酸鉛。用過碘酸氧化的反應(yīng)雖二醇的氧化劑一般為過碘酸及四醋酸鉛。用過碘酸氧化的反應(yīng)雖然選擇性好且有意義，但因氧化劑不溶于有機溶，應(yīng)用受到了限制。為了彌然選擇性好且有意義，但因氧化劑不溶于有機溶，應(yīng)用受到了限制。為了彌補這個缺點，可用相轉(zhuǎn)移催化劑的雙相體系氧化的改良法或使用硅膠的非均補這個缺點，可用相轉(zhuǎn)移催化劑的雙相體系氧化的改良法或使用硅膠的非均相反應(yīng)，二者都很有效。乙酸鈷，硝酸鉈也可氧化相反應(yīng)，二者都很有

24、效。乙酸鈷，硝酸鉈也可氧化1,2-1,2-二醇類化合物。二醇類化合物。OOOOOHOHNaIO4, NaHCO3CHOOO2.8 二醇的氧化二醇的氧化DMDO(dimethyldioxirane)DMDO(dimethyldioxirane)，NaOCl/HACNaOCl/HACb b可選擇性氧化仲醇可選擇性氧化仲醇We Are Determined To Serve You Better22Confidential伯鹵甲基和仲鹵甲基可以通過多種方法的氧化成醛酮。通常伯鹵甲基和仲鹵甲基可以通過多種方法的氧化成醛酮。通常所用的氧化劑有所用的氧化劑有DMSO（Kornblum反應(yīng)）、硝基化合物（反

25、應(yīng)）、硝基化合物（Hass反應(yīng)）、烏洛托品（反應(yīng)）、烏洛托品（Sommelet反應(yīng)）、對亞硝基二甲苯反應(yīng)）、對亞硝基二甲苯胺氧化吡啶翁鹽（胺氧化吡啶翁鹽（Krohnke反應(yīng)）、胺氧化物等。將反應(yīng)活性反應(yīng)）、胺氧化物等。將反應(yīng)活性好的鹵甲基化合物與好的鹵甲基化合物與DMSO反應(yīng)，生成烷氧基锍基，然后起反應(yīng)，生成烷氧基锍基，然后起-消除反應(yīng)而得醛。消除反應(yīng)而得醛。3. 由鹵化物合成醛酮由鹵化物合成醛酮3.1 3.1 由伯鹵甲基和仲鹵甲基的氧化合成醛酮由伯鹵甲基和仲鹵甲基的氧化合成醛酮We Are Determined To Serve You Better23ConfidentialDMSO, 1

26、50 oCIO本法對于活性高的鹵甲基化合物收率很好，對于活性低的鹵甲本法對于活性高的鹵甲基化合物收率很好，對于活性低的鹵甲基化合物，可先將其變成碘化物，然后再進行反應(yīng)可得較高收基化合物，可先將其變成碘化物，然后再進行反應(yīng)可得較高收率。對于仲鹵代物經(jīng)常發(fā)生消除反應(yīng)，酮的收率低下。但對率。對于仲鹵代物經(jīng)常發(fā)生消除反應(yīng)，酮的收率低下。但對-鹵代酮或鹵代酮或-鹵代酯等活性較高的仲鹵代物而言，相應(yīng)的醛酮的鹵代酯等活性較高的仲鹵代物而言，相應(yīng)的醛酮的收率也較高。收率也較高。(N. Kornblum, J. Am. Chem. Soc., 1959,81,4113)BrDMSO95%OOOOBrDMSO84

27、%OO3.1.1 用用DMSO氧化（氧化（Kornblum反應(yīng)）反應(yīng)）We Are Determined To Serve You Better24Confidential將鹵甲基化合物與硝基烷烴的鈉鹽反應(yīng)，可得相應(yīng)的醛。將鹵甲基化合物與硝基烷烴的鈉鹽反應(yīng)，可得相應(yīng)的醛。ArCH2X + (CH3)2C=NO2-Na+ ArCH2ON=C(CH3)2 ArCHO25-80oCabs. EtOHOAr = C6H5, C6H4CH3, C6H4COCH3, C6H4COOCH3, C6H4CF3, C6H4CN, C6H4Br X = Cl, Br, I70-80%3.1.2 用硝基化合物氧化（

28、用硝基化合物氧化（Hass反應(yīng)）反應(yīng)）We Are Determined To Serve You Better25ConfidentialR-CH2-BrUrotropinH3O+R-CHONH3H2OHNH2RR CHNH2+CHNHHH2CO+NH3+H+NNNNCH2ClHMTCHO將鹵甲基化合物與烏洛托品（六甲基四胺，將鹵甲基化合物與烏洛托品（六甲基四胺，HMTHMT）反應(yīng)，）反應(yīng)，然后用酸水解可得相應(yīng)的醛。這是將芳香族甲基變成醛的一然后用酸水解可得相應(yīng)的醛。這是將芳香族甲基變成醛的一個有效方法。個有效方法。3.1.3 用烏洛托品氧化（用烏洛托品氧化（Sommelet反應(yīng)）反應(yīng)）We

29、 Are Determined To Serve You Better26ConfidentialF. Krhnke et al., Ber. 69, 2006 (1936); 71, 2583 (1938); 72, 440 (1939).3.1.4 3.1.4 用對亞硝基二甲苯胺氧化吡啶翁鹽氧化（用對亞硝基二甲苯胺氧化吡啶翁鹽氧化（KrhnkeKrhnke反應(yīng)）反應(yīng)）RCH2XN+RCH2X-RCH=NN(CH3)2OH3O+RCHOR=Ar,R1CO,R1CH=CH胺氧化物與鹵化氧化物鹽，將該鹽用堿處理或熱分解變可得醛。胺氧化物與鹵化氧化物鹽，將該鹽用堿處理或熱分解變可得醛。3.1.53

30、.1.5用胺氧化物氧化用胺氧化物氧化CH2BrN+HOCH2O N+NaOHCHOWe Are Determined To Serve You Better27Confidential將二鹵甲基或二鹵亞甲基化合物在酸性或堿性條件下水解，將二鹵甲基或二鹵亞甲基化合物在酸性或堿性條件下水解，則生成相應(yīng)的醛酮。比如則生成相應(yīng)的醛酮。比如9 9，9-9-二溴芴在醋酸中，于醋酸鈉存二溴芴在醋酸中，于醋酸鈉存在下加熱回流即可以良好的收率生成芴酮。在下加熱回流即可以良好的收率生成芴酮。3.2 由二鹵甲基或二鹵亞甲基合成醛酮由二鹵甲基或二鹵亞甲基合成醛酮BrBrONaOAc,HOAc90% (Organic

31、Syntheses, Coll. Vol. 2, p.133; Vol. 12, p.12)ClClCHCl2ClCHOCl2, PCl5, light, heatH2SO4, H2OWe Are Determined To Serve You Better28Confidential3.3 由有機金屬化合物的甲?；铣扇┯捎袡C金屬化合物的甲?；铣扇┯袡C金屬化合物（有機鎂、有機鋰化合物）與親電的甲?；囉袡C金屬化合物（有機鎂、有機鋰化合物）與親電的甲酰化試劑反應(yīng)可以得到相應(yīng)的醛。甲?；噭┮约姿狨ヮ?、甲酰胺類劑反應(yīng)可以得到相應(yīng)的醛。甲酰化試劑以甲酸酯類、甲酰胺類用得較普遍，以用得較普遍，以D

32、MF或或N-甲酰哌啶使用較為方便。常稱為甲酰哌啶使用較為方便。常稱為Bouveault反應(yīng)。反應(yīng)。常用的甲?；噭┯校撼Ｓ玫募柞；噭┯校篐COOMeHCOOMe， HCOOEtHCOOEt CH(OCHCH(OCH3 3) )3 3， PhN=CHOEt PhN=CHOEt，PhN(Me)CHOPhN(Me)CHO，DMFDMF，LM(CO)xLM(CO)x，NNCHON CHOON CHOWe Are Determined To Serve You Better29Confidential有機金屬化合物的甲?；铣扇┦纠袡C金屬化合物的甲?；铣扇┦纠齏e Are Determined T

33、o Serve You Better30Confidential芳基鹵化物及乙烯基鹵化物在芳基鹵化物及乙烯基鹵化物在Pd催化劑的存在下與催化劑的存在下與H2及及CO反應(yīng)則生成醛。反應(yīng)則生成醛。該法為高壓反應(yīng)，如用該法為高壓反應(yīng)，如用Si-H或或Sn-H為還原劑，則也可在低壓為還原劑，則也可在低壓下進行甲?；?。下進行甲酰化。V. P. Baillargeon, J.Am Chem Soc., 1986, 108, 4523.4 由由Pd催化反應(yīng)合成醛催化反應(yīng)合成醛ArXCO+H2R3NPd(PPh3)2X2120-1501200psiArCHOC6H5-ICO+C6H5CHOSi OCH3HPd

34、(PPh3)4 1%96%nWe Are Determined To Serve You Better31Confidential3.4 由由Pd催化反應(yīng)合成醛酮催化反應(yīng)合成醛酮BrRROPGROBrRROROPGHeck reactionOR3SnPGPGCHOClNCNCO Angew. Chem. Int. Ed.; 2006; 4152 - 4157NCOONNBrBrOR3SnEtNNBrONNBrCHO; Publ.: US2004/92521 A1 (2004/05/13), Appl.: US2002-292422 (2002/11/12)We Are Determined T

35、o Serve You Better32Confidential羰基及與芳香環(huán)相鄰的活潑甲基、亞甲基很容易被羰基及與芳香環(huán)相鄰的活潑甲基、亞甲基很容易被SeO2氧化為相應(yīng)的醛酮。反應(yīng)操作簡單，選擇性、重復(fù)性良好。氧化為相應(yīng)的醛酮。反應(yīng)操作簡單，選擇性、重復(fù)性良好。4由活潑甲基或活潑亞甲基烷烴合成醛由活潑甲基或活潑亞甲基烷烴合成醛酮酮甲基可被許多氧化劑如甲基可被許多氧化劑如SeO2SeO2、鉻酸、次鹵酸等氧化為醛，特、鉻酸、次鹵酸等氧化為醛，特別是與羰基及芳香環(huán)相鄰的活性甲基更易氧化。其中別是與羰基及芳香環(huán)相鄰的活性甲基更易氧化。其中SeO2SeO2的的選擇性較好，是最常用的氧化方法之一。相比之

36、下，由亞甲選擇性較好，是最常用的氧化方法之一。相比之下，由亞甲基氧化合成酮的方法較多。主要有用基氧化合成酮的方法較多。主要有用SeO2SeO2氧化、用空氣氧化、氧化、用空氣氧化、用鉻酸氧化、用高錳酸鹽氧化、用醌氧化等方法。用鉻酸氧化、用高錳酸鹽氧化、用醌氧化等方法。We Are Determined To Serve You Better33Confidential(Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p.396; Vol. 71, p.181)OSeO2KH2PO4, dioxane, H2O, 90 oCOOOSeO2, H2Odioxane, heat(Or

37、ganic Syntheses, Coll. Vol. 2, p.509; Vol. 15, p.67) 4.1 用用SeO2氧化合成醛酮氧化合成醛酮(Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.204; Vol. 79, p.125)OOOSeO2, Ac2Oreflux, 14hrWe Are Determined To Serve You Better34Confidential二芳基甲烷衍生物比較容易氧化，由于產(chǎn)物酮是穩(wěn)定的，所二芳基甲烷衍生物比較容易氧化，由于產(chǎn)物酮是穩(wěn)定的，所以各種氧化均能有良好收率。比如芴或二芳基甲烷在以各種氧化均能有良好收率。比如芴或

38、二芳基甲烷在CoCo2 2O O的存的存在下，空氣氧化可以定量得到相應(yīng)的酮二芳基甲烷衍生物在叔在下，空氣氧化可以定量得到相應(yīng)的酮二芳基甲烷衍生物在叔丁醇鉀、丁醇鉀、Triton BTriton B、KOHKOH等堿存在下，用氧氣使之氧化酮的收率等堿存在下，用氧氣使之氧化酮的收率很高。很高。4.2用空氣氧化合成酮用空氣氧化合成酮OCo2O, O299%C6H6,reflux(T. L. Cairns, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1270)SSMeOCHOSSMeOCHOOO2, 50% KOH95% ethanol88%We Are Determined To S

39、erve You Better35Confidential烯丙位或芐位的亞甲基易被鉻酸氧化成酮。用過量的氧化烯丙位或芐位的亞甲基易被鉻酸氧化成酮。用過量的氧化劑且在激烈的反應(yīng)條件下進行反應(yīng)時，生成的酮會進一步氧劑且在激烈的反應(yīng)條件下進行反應(yīng)時，生成的酮會進一步氧化開裂而生成羧酸。用大過量的化開裂而生成羧酸。用大過量的CollinsCollins試劑或試劑或PCCPCC在在DCMDCM中中回流；或在硅藻土或分子篩存在下使用回流；或在硅藻土或分子篩存在下使用PCCPCC；以及用；以及用PCCPCC時使時使用用3 3，5-5-二甲基吡啶，則能高收率地將亞甲基變成酮。二甲基吡啶，則能高收率地將亞甲基變

40、成酮。4.3 用鉻酸氧化合成酮用鉻酸氧化合成酮用用PCC-PCC-硅藻土氧化合成酮示例：硅藻土氧化合成酮示例：(E. J. Parish, Synth. Commun., 1987, 17, 1227)BzOC8H17BzOC8H17OPCC-CeliteWe Are Determined To Serve You Better36Confidential使用高錳酸鉀，在溫和的條件下，能合成酮。使用高錳酸鉀，在溫和的條件下，能合成酮。用用2 2，3-3-二氯二氯-5-5，6-6-二氰基對苯醌（二氰基對苯醌（DDQDDQ）氧化富電子的芳）氧化富電子的芳環(huán)芐位，能生成酮。環(huán)芐位，能生成酮。4.4

41、用其他氧化劑用其他氧化劑HN83%ethanolDDQ, 2 eqHNONKMnO4, H2ONO70-80CWe Are Determined To Serve You Better37Confidential一般直接還原羧酸得醛，而是先將羧酸還原至醇后再氧化比較可靠。一般直接還原羧酸得醛，而是先將羧酸還原至醇后再氧化比較可靠。但化學(xué)家也開發(fā)出了一些比較有用的直接還原方法，如用有機硼氫化物但化學(xué)家也開發(fā)出了一些比較有用的直接還原方法，如用有機硼氫化物2 2，3-3-二甲基二甲基-2-2-丁基甲硼烷、丁基甲硼烷、1 1，1 1，2-2-三甲基丙基鹵代甲硼烷、三甲基丙基鹵代甲硼烷、9-BBN9-

42、BBN等還原羧酸為醛。這些方法用于脂肪羧還原時非常有效。氫化氨基鋁是等還原羧酸為醛。這些方法用于脂肪羧還原時非常有效。氫化氨基鋁是一種很好的羧酸還原試劑，可高收率地得到醛。氫化氨基鋁可由一種很好的羧酸還原試劑，可高收率地得到醛。氫化氨基鋁可由LAHLAH與與N-N-甲基哌嗪制取。甲基哌嗪制取。5由羧酸及其衍生物合成醛酮由羧酸及其衍生物合成醛酮5.15.1由羧酸合成醛由羧酸合成醛5.1.1用金屬氫化物還原HNMe2O(COCl)2CN+MeMeClHCl-C4H9(CH2)4CO2HOC4H9(CH2)4CHOOCN+MeMeClHCl-LiAlH(t-BuO)3We Are Determine

43、d To Serve You Better38Confidential5.2由酰氯及酸酐合成醛酮由酰氯及酸酐合成醛酮 酰氯經(jīng)催化氫化還原為醛稱為酰氯經(jīng)催化氫化還原為醛稱為RosenmundRosenmund法。通常在酰氯的二法。通常在酰氯的二甲苯或甲苯溶液中，加入喹啉甲苯或甲苯溶液中，加入喹啉-S-S或硫尿等催化劑鈍化劑，加熱或硫尿等催化劑鈍化劑，加熱通氫并使生成的通氫并使生成的HClHCl脫離反應(yīng)體系。如果甲硅烷或甲錫烷替代氫脫離反應(yīng)體系。如果甲硅烷或甲錫烷替代氫，收率可進一步提高。，收率可進一步提高。5.2 用用Rosenmund法合成法合成K. W. Rosenmund, Ber. 51

44、, 585 (1918); K. W. Rosenmund, F. Zetzsche, ibid. 54, 425 (1921).RCOCl + H2Pd-BaSO4RCHO + HClMeOMeOMeOOClMeOMeOMeOOHH2 (50 psi), Pd/C, Quinoline SNaOAc, toluene（Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.1007; Vol. 51, p.8）We Are Determined To Serve You Better39Confidential將酯部分還原為醛常用的試劑有將酯部分還原為醛常用的試劑有DIBALD

45、IBAL及雙（及雙（2-2-甲氧基乙氧甲氧基乙氧基）氫化鋁鈉（基）氫化鋁鈉（SBMEASBMEA）。）。DIBALDIBAL對官能團的選擇性高，即使對官能團的選擇性高，即使分子內(nèi)存在縮醛基，鹵素、環(huán)氧基、氨基甲?；鶐资宥』璺肿觾?nèi)存在縮醛基，鹵素、環(huán)氧基、氨基甲酰基幾叔丁基硅醚基團時，也可將酯及內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為醛及鄰位羥基內(nèi)醚，所以醚基團時，也可將酯及內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為醛及鄰位羥基內(nèi)醚，所以可用于許多天然物的合成?？捎糜谠S多天然物的合成。SBMEASBMEA的選擇性更高，如在的選擇性更高，如在-70-70以下溫度，對酰胺、腈及叔丁酯均無影響。以下溫度，對酰胺、腈及叔丁酯均無影響。注意過度還原注意過度還原(

46、(反反應(yīng)溫度應(yīng)溫度, ,加料速度及時間加料速度及時間).).OEtOOBnHOOBnDIBAH, Et2O, -78oC1.5h, then 4N HCl5.35.3由酯及內(nèi)酯合成醛由酯及內(nèi)酯合成醛（Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.66; Vol. 78, p.177）We Are Determined To Serve You Better40ConfidentialNOOHNOOHOAlRNROORXRNROORXAlONRORONRORHAlRR用用LAHLAH等金屬氫化物還原等金屬氫化物還原N N，N-N-二取代酰胺，中間經(jīng)歷的半二取代酰胺，中間

47、經(jīng)歷的半縮醛比較穩(wěn)定，反應(yīng)能停于此階段而最終的醛?？s醛比較穩(wěn)定，反應(yīng)能停于此階段而最終的醛。DIBALDIBAL和和SBMEASBMEA因其操作簡單，活性適中，經(jīng)常用來還原酰胺為醛。因其操作簡單，活性適中，經(jīng)常用來還原酰胺為醛。用用LAHLAH等金屬氫化物還原等金屬氫化物還原N N，N-N-二取代酰胺，中間經(jīng)歷的半縮二取代酰胺，中間經(jīng)歷的半縮醛比較穩(wěn)定并不是因為醛比較穩(wěn)定并不是因為N N，N-N-二取代酰胺，而是分子內(nèi)一定二取代酰胺，而是分子內(nèi)一定有配位鍵的存在，使得中間體縮醛穩(wěn)定，例如：有配位鍵的存在，使得中間體縮醛穩(wěn)定，例如：- -烷氧基的烷氧基的雙取代酰胺，雙取代酰胺，Weinreb T

48、ype Weinreb Type 酰胺原理都是一樣的。酰胺原理都是一樣的。5.4 由酰胺合成醛酮由酰胺合成醛酮We Are Determined To Serve You Better41Confidential5.5由酯或酰氯經(jīng)由酯或酰氯經(jīng)Weinreb酰胺合成醛酮酰胺合成醛酮酯和酰氯與有機鋰試劑、格氏試劑反應(yīng)，產(chǎn)生的酮活性較高酯和酰氯與有機鋰試劑、格氏試劑反應(yīng)，產(chǎn)生的酮活性較高繼續(xù)反應(yīng)最終得醇。繼續(xù)反應(yīng)最終得醇。We Are Determined To Serve You Better42Confidential如果將酯和酰氯變?yōu)橄鄳?yīng)的如果將酯和酰氯變?yōu)橄鄳?yīng)的WeinrebWeinreb酰

49、胺再與有機鋰試劑、格氏酰胺再與有機鋰試劑、格氏試劑反應(yīng)則能將反應(yīng)停止到醛或酮的階段試劑反應(yīng)則能將反應(yīng)停止到醛或酮的階段。WeinrebWeinreb酰胺和有機金屬試劑的加成物形成了穩(wěn)定的配合物使反應(yīng)不再繼酰胺和有機金屬試劑的加成物形成了穩(wěn)定的配合物使反應(yīng)不再繼續(xù)。配合物水解則得到酮。續(xù)。配合物水解則得到酮。 5.5由酯或酰氯經(jīng)由酯或酰氯經(jīng)Weinreb酰胺合成醛酮酰胺合成醛酮We Are Determined To Serve You Better43ConfidentialNHOOOOOOHNHOOOONOONHOOOOCHOBOP.PF6, Et3N, CH3ONHCH3.HCl86%Me

50、thod A: Et3SiH/10% Pd/C, CH2Cl2 (84%);Method B: DIBAL/THF -78oC (95%) Synthesis; 1983, 676-678.NHBocNOOLAHCHONHBoc由由Weinreb酰胺還原合成醛反應(yīng)示例酰胺還原合成醛反應(yīng)示例We Are Determined To Serve You Better44Confidential（Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.509; Vol. 77, p.29）其它由酰胺合成醛酮示例其它由酰胺合成醛酮示例We Are Determined To Serve

51、 You Better45Confidential5.6 由氰合成醛酮由氰合成醛酮 腈還原到的醛一般是通過向腈化物中加入等當(dāng)量至稍過腈還原到的醛一般是通過向腈化物中加入等當(dāng)量至稍過量的量的DIBALDIBAL，00以下進行反應(yīng)。以下進行反應(yīng)。該法對縮醛及鹵化物不反該法對縮醛及鹵化物不反應(yīng)，但除羧酸外會先與其它羰基化合物作用，所以通常要應(yīng)，但除羧酸外會先與其它羰基化合物作用，所以通常要保護這些羰基后再進行反應(yīng)。保護這些羰基后再進行反應(yīng)。Raney Ni Raney Ni 的活性作適當(dāng)調(diào)節(jié)，的活性作適當(dāng)調(diào)節(jié)，可以催化還原腈到醛。通常用亞磷酸鈉和甲酸鈍化可以催化還原腈到醛。通常用亞磷酸鈉和甲酸鈍化R

52、aney Raney NiNi。也有在。也有在N N，N-N-二苯基乙二胺或氨基脲共存下制得醛衍生二苯基乙二胺或氨基脲共存下制得醛衍生物的方法。腈與物的方法。腈與GrignardGrignard試劑反應(yīng)，可以將腈變?yōu)橥?。由試劑反?yīng)，可以將腈變?yōu)橥?。由于反?yīng)中形成了活性低的酮亞胺鹽，當(dāng)反應(yīng)停于此階段，于反應(yīng)中形成了活性低的酮亞胺鹽，當(dāng)反應(yīng)停于此階段，則經(jīng)水解便能以較好的收率得到酮。因為則經(jīng)水解便能以較好的收率得到酮。因為GrignardGrignard試劑有試劑有些堿性，它可以在連接吸電子基氰基的鄰位碳上奪取一個些堿性，它可以在連接吸電子基氰基的鄰位碳上奪取一個質(zhì)子，所以本法用于脂肪組腈時，收率

53、低了些，相反自芳質(zhì)子，所以本法用于脂肪組腈時，收率低了些，相反自芳香腈制芳酮時，便是個高收率的優(yōu)良合成法。香腈制芳酮時，便是個高收率的優(yōu)良合成法。We Are Determined To Serve You Better46Confidential(Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.631; Vol. 51, p.20)CNSO2NH2CHOSO2NH2Raney nickelHCO2H, heat由氰合成醛酮反應(yīng)示例由氰合成醛酮反應(yīng)示例1 1：(H. Stephen, J. Chem. Soc., 1925, 127, 1874)CNCHO1. SnCl2

54、, HCl2. H2O由氰合成醛酮反應(yīng)示例由氰合成醛酮反應(yīng)示例2 2：由氰合成醛酮反應(yīng)示例由氰合成醛酮反應(yīng)示例3 3：(H. C. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 1085)CNCHO1. Li(C2H5O)3AlH2. H3O+5.6 由氰合成醛酮示例由氰合成醛酮示例 We Are Determined To Serve You Better47Confidential6. 由烯烴、芳環(huán)合成醛酮由烯烴、芳環(huán)合成醛酮烯烴及芳環(huán)的烯烴及芳環(huán)的C=CC=C雙鍵經(jīng)臭氧、氧化鋨等作用而氧化斷裂雙鍵經(jīng)臭氧、氧化鋨等作用而氧化斷裂生成醛，是醛的重要合成法之一。此外，

55、將烯烴變?yōu)槿┑姆缴扇?，是醛的重要合成法之一。此外，將烯烴變?yōu)槿┑姆椒ㄉ杏杏迷诜ㄉ杏杏迷赗hRh及及CoCo催化下與氫及一氧化碳起反應(yīng)的加氫甲酰催化下與氫及一氧化碳起反應(yīng)的加氫甲?；?，硼氫化反應(yīng)以及將芳環(huán)上的化，硼氫化反應(yīng)以及將芳環(huán)上的C-HC-H直接轉(zhuǎn)化為直接轉(zhuǎn)化為LiLi而起甲酰而起甲?；磻?yīng)等。烯烴經(jīng)加成化反應(yīng)等。烯烴經(jīng)加成- -氧化、加成氧化、加成- -還原、加成還原、加成- -水解、加水解、加成異構(gòu)化以及一氧化碳插入反應(yīng)等則能合成酮。成異構(gòu)化以及一氧化碳插入反應(yīng)等則能合成酮。We Are Determined To Serve You Better48Confidential有多個雙

56、鍵共存時，臭氧化的選擇性一般在電子密度高而位阻小的雙鍵。有多個雙鍵共存時，臭氧化的選擇性一般在電子密度高而位阻小的雙鍵。芳香環(huán)的反應(yīng)較遲鈍，有不飽和側(cè)鏈存在時優(yōu)先選擇氧化側(cè)鏈雙鍵。含雜芳香環(huán)的反應(yīng)較遲鈍，有不飽和側(cè)鏈存在時優(yōu)先選擇氧化側(cè)鏈雙鍵。含雜原子的芳環(huán)對臭氧的穩(wěn)定性大于苯環(huán)。原子的芳環(huán)對臭氧的穩(wěn)定性大于苯環(huán)。烯烴及芳香環(huán)等與臭氧反應(yīng)，先生成過氧化物，由于有爆炸危烯烴及芳香環(huán)等與臭氧反應(yīng)，先生成過氧化物，由于有爆炸危險不予分離，直接將其還原為醛。還原可用催化氫化、鋅、碘化險不予分離，直接將其還原為醛。還原可用催化氫化、鋅、碘化鈉、磷化氫類化合物、亞磷酸、甲硫醚等方法。要是不予還原則鈉、磷化

57、氫類化合物、亞磷酸、甲硫醚等方法。要是不予還原則經(jīng)氧化分解得酸。經(jīng)氧化分解得酸。6.1 由烯烴臭氧氧化合成醛由烯烴臭氧氧化合成醛OOOCHOCHOCOOHCOOH85%90%(CH3O)3PCH3CO3HO3-50 -70oCWe Are Determined To Serve You Better49Confidential6.2 烯烴用烯烴用OsO4/NaIO4氧化合成醛氧化合成醛與臭氧化法相比，與臭氧化法相比，OsOOsO4 4/NaIO/NaIO4 4是一種溫和的烯烴氧化開裂法，是一種溫和的烯烴氧化開裂法，在天然產(chǎn)物合成中很有用。烯烴先與在天然產(chǎn)物合成中很有用。烯烴先與OsOOsO4

58、4反應(yīng)生成鋨酸酯，反應(yīng)生成鋨酸酯，再用過碘酸鈉氧化，發(fā)生開裂，在生成羰基化合物的同時，再用過碘酸鈉氧化，發(fā)生開裂，在生成羰基化合物的同時，OsOOsO4 4再生，所以再生，所以O(shè)sOOsO4 4用催化量即可。當(dāng)生成的醛易于分子內(nèi)用催化量即可。當(dāng)生成的醛易于分子內(nèi)縮合時，反應(yīng)最好在兩相系統(tǒng)中進行?？s合時，反應(yīng)最好在兩相系統(tǒng)中進行。We Are Determined To Serve You Better50Confidential6.3 烯烴經(jīng)由有機硼化合物中間體的烯烴經(jīng)由有機硼化合物中間體的甲酰化合成醛甲?；铣扇┫N與甲硼烷反應(yīng)所得的有機硼化合物能用各種方法轉(zhuǎn)變?yōu)槿ＯN與甲硼烷反應(yīng)所得的有

59、機硼化合物能用各種方法轉(zhuǎn)變?yōu)槿?。用鉻酸氧化時，所得醛的碳原子數(shù)不變。如與一氧化碳反應(yīng)再用鉻酸氧化時，所得醛的碳原子數(shù)不變。如與一氧化碳反應(yīng)再進行氧化便得多一個碳原子的醛。要是與重氮乙醛反應(yīng)，即可進行氧化便得多一個碳原子的醛。要是與重氮乙醛反應(yīng)，即可得增長二個碳原子的醛。通過與丙烯醛的加成，碳原子數(shù)可增得增長二個碳原子的醛。通過與丙烯醛的加成，碳原子數(shù)可增加三個。加三個。 RCH=CH2(RCH2CH2)3BBH3RCH2CHORCH2CH2CHORCH2CH2CH2CHORCH2CH2CH2CH2CHOPCC1. CO, MH2. H2O2N2CHCHOCH2=CHCHOWe Are Dete

60、rmined To Serve You Better51Confidential6.4 由烯烴的加氫甲酰化合成醛由烯烴的加氫甲?；铣扇⑾N與水煤氣（將烯烴與水煤氣（COCO和水的混合物）在鈷、銠等催化劑存在和水的混合物）在鈷、銠等催化劑存在下進行反應(yīng)反應(yīng)可得延長一個碳的醛。工業(yè)上需要高溫高壓下進行反應(yīng)反應(yīng)可得延長一個碳的醛。工業(yè)上需要高溫高壓下進行。將催化劑改良可使反應(yīng)在常溫常壓下進行，已經(jīng)有下進行。將催化劑改良可使反應(yīng)在常溫常壓下進行，已經(jīng)有了實驗室很有用的醛的合成法。了實驗室很有用的醛的合成法。CO + H2, Rh2(CO)16FFFFFFFFFFCHO97%由烯烴的加氫甲?；铣扇?/p>