血壓波動性與高血壓靶器官損傷相關性研究進展與策略

1、血壓波動性與高血壓靶器官損傷相關性研究進展與策略         【關鍵詞】  ,血壓波動性   關鍵詞  血壓波動性; 高血壓; 靶器官損傷; 復方; 中草藥; 治療藥物監(jiān)測Correlation between blood pressure variability and target organ damage in patients with hypertension: research progressand strategiesKEY WORDS  blo

2、od pressure variability; hypertension; target organ damage; compound prescription; drugs, Chinese herbal; therapeutic drug monitoring血壓在一天的24 h之內并非恒定不變，而是存在自發(fā)性的波動，這種自發(fā)性變化即血壓波動性（blood pressure variability, BPV）。1987年，意大利學者Mancia報告了在血壓水平相當?shù)母哐獕夯颊咧?，BPV高者，其靶器官損傷（target organ damage, TOD）的發(fā)生率與嚴重程度亦相應增高1。此

3、后，大量的臨床和實驗研究均證實了這一結論2。1  BPV與高血壓山東大學課題組采用動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）法定量分析了155名中國人的動態(tài)血壓（ambulatory blood pressure, ABP）3。結果表明，ABP生理節(jié)律的變化以健康人最小，高血壓患者最大；高血壓和糖尿病患者的血壓曲線下面積均比健康人大；糖尿病患者存在病理性的血壓變化。這項研究提示，與健康人相比，高血壓患者平均血壓處于長期不穩(wěn)定狀態(tài)，即BPV較高。由于老年高血壓患者的壓力感受器敏感性減退，對血壓的調節(jié)功能降低，因此血壓易出現(xiàn)波動。E

4、to等4分析了106例60歲以上的高血壓患者，經(jīng)ABPM平均連續(xù)跟蹤34個月后發(fā)現(xiàn)，其中39例患者發(fā)生了心血管事件（包括14例腦梗死和7例急性心肌梗死）。以24 h收縮壓的變異系數(shù)（coefficient of variation, CV）值作為評價BPV的指標，結果顯示平均CV值為10.6%，以平均CV值為界將106例患者分為高CV組（n46）和低CV組（n60）。KaplanMeier生存分析結果顯示，高CV組的心血管事件發(fā)病率較低CV組高（P0.05）；Cox比例風險模型分析結果表明，BPV增高是心血管事件發(fā)生的獨立性預示指標。因此，老年高血壓患者BPV增高是發(fā)生心血管事件的獨立危險因素

5、。Su等5通過自發(fā)性高血壓大鼠實驗證實，高血壓大鼠存在直接的病理性TOD。在去除竇弓神經(jīng)的大鼠模型中，24 h的BPV顯著增高；實驗4周后，大鼠發(fā)生心肌損傷、腎功能損害和血管重構等。由此推測，血液動力學效應和腎素血管緊張素系統(tǒng)的活化是BPV增高誘發(fā)TOD的機制。迄今為止的大量文獻研究表明，高血壓患者和高血壓動物模型的BPV均是增高的59。唯有醛固酮增多癥引起的高血壓，其BPV并不增高，這可能與這類患者動脈壓力感受器反射（arterial baroreceptor reflex, ABR）功能未受損有關10。但高血壓患者和動物模型的BPV與血壓水平之間并不存在必然的相關性。因此，BPV在高血壓治

6、療中具有潛在的重要價值。2  BPV與高血壓TOD大量的國內外臨床和實驗研究表明，血壓的長期升高可造成高血壓TOD。近幾年開展的大規(guī)模、高質量臨床研究亦支持這一觀點，即BPV與高血壓患者的TOD（心、腦、腎、外周血管等）之間存在一定的正相關性。2.1  BPV與高血壓心血管事件的發(fā)生  意大利PAMELA研究的ABPM數(shù)據(jù)表明，高血壓患者的BPV對于臨床預測心血管風險有重要價值11。研究結果顯示，在治療過的高血壓患者中，24 h的平均血壓對于預測左心室質量指數(shù)（left ventricular mass index, LVMI）衰退有一定的優(yōu)勢。此外，BPV的嚴重

7、程度與TOD的損傷程度之間亦存在直接的正相關。Mena等12在BPV增高與繼發(fā)心血管事件或并發(fā)癥增高的研究中，運用ABPM法定量分析了312例高血壓患者，結果表明BPV增高可以預測收縮壓的變化，對監(jiān)測心血管事件的發(fā)生有重要價值，治療和控制BPV對減輕心血管事件的發(fā)生有重要意義。研究結果亦表明，短期的BPV與TOD有關。張海燕等13對40例、期原發(fā)性高血壓患者進行的BPV與早期左房功能相同樣本對照研究的結果表明，兩組高血壓患者的左房射血力和左房分數(shù)縮短率均高于對照組（P0.01），且期原發(fā)性高血壓組高于期原發(fā)性高血壓組（P0.05）。兩組患者各時段的BPV均大于對照組（P0.01），期原發(fā)性高血

8、壓組24 h的收縮期BPV均大于期原發(fā)性高血壓組（P0.05）。提示：左房射血力和左房分數(shù)縮短率與各時段的收縮期BPV有關。研究結果亦表明，高血壓患者BPV的顯著增高與心功能的早期損害（左房收縮做功增強）有關，且能預測早期高血壓TOD的發(fā)生。Pepperell14報道，睡眠呼吸暫停與發(fā)生心血管事件危險性的增加有關，在中風和BPV增高之后尤其常見。存在睡眠呼吸暫停和BPV的中風患者，其預后亦很差。采用連續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure, CPAP）后，發(fā)生心血管事件的危險性減小。進一步的研究證實，雖然短期應用CPAP對中風患者是困難的，但對于

9、中期康復和二級預防有一定的潛在益處。說明中風和BPV增高患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停，可能會提高心血管事件發(fā)生的危險性。2.2  BPV與高血壓外周血管損傷  Sander等15連續(xù)3.3年跟蹤286例55歲以上的高血壓患者生理性血壓與早期頸動脈的改變，結果表明白天收縮壓波動性（15 mm Hg）的增高能提高早期動脈粥樣硬化和心血管事件發(fā)生的相對危險度（P0.01）。在歐洲開展的一項對1 663例平均年齡為（56.2±7.65）歲的高血壓患者采用拉西地平（lacidipine）治療動脈粥樣硬化的研究結果表明，頸動脈的內中膜厚度（intimamedia thickness,

10、 IMT）與舒張壓無關，但與24 h平均脈搏壓和收縮壓有關16。在抗高血壓治療洗脫期后，從12個不同的頸動脈處評估IMT，白天每15 min、夜間每20 min測量1次血壓，結果發(fā)現(xiàn)IMT值與24 h、白天、夜間平均脈搏壓和收縮壓均有關。多元回歸分析表明，IMT值與跟蹤年齡和24 h平均脈搏壓或收縮壓相關。這是第一次通過大樣本的研究證實高血壓患者平均24 h脈搏壓、收縮壓、BPV與動脈粥樣硬化相關。Frattola等17通過雙盲、安慰劑對照、交叉試驗發(fā)現(xiàn)，拉西地平不僅可以降低糖尿病高血壓患者的24 h血壓，還可以降低其BPV值。2.3  BPV與高血壓及腦血管損傷  Pri

11、ngle等18將收縮期BPV按時間分為24 h、白天和夜間，對744例患者進行SystEur研究（隨機、雙盲、安慰劑對照試驗）。結果表明在安慰劑組夜間收縮期BPV每增高5 mm Hg，中風危險度就增高80%，而白天收縮期BPV則未顯示預期結果。在對降血壓治療組跟蹤的4.4年里，未發(fā)現(xiàn)收縮期BPV受到影響，說明增高夜間收縮期BPV是中風的獨立危險因素。Turkington等19研究發(fā)現(xiàn)，大約60%的中風患者存在上呼吸道阻塞（upper airway obstruction, UAO），且與血壓的反復波動有關。由于缺血性大腦區(qū)域的局部灌注依賴于血壓，而UAO可誘發(fā)血壓的改變，因此UAO在中風的轉歸

12、過程中起有害作用。雖然還不能單獨用UAO解釋中風后的BPV，但UAO確實扮演著一個重要角色，決定BPV的嚴重程度，BPV的增加與急性中風患者的不良轉歸相關。GomezAngelats等20采用核磁共振成像對43例中年無癥狀原發(fā)性高血壓患者的大腦白質損害進行評估，結果發(fā)現(xiàn)收縮期BPV長期較高者有大腦白質的損害。說明長期的收縮期BPV與原發(fā)性高血壓大腦白質損害有關，盡管這種相關性部分與絕對的血壓升高有關。Cicconetti等21對40例老年高血壓患者BPV與認知功能的關系進行了研究，按收縮壓波動性（systolic blood pressure variability, SBPV）分為SBPV2

13、3組和SBPV17組，采用簡易智能量表（mini mental state examination, MMSE）進行認知測試和大腦         事件相關電位（eventrelated potentials, ERPs）評估。ERPs記錄患者接受頻繁聽覺刺激時的神經(jīng)電活動。兩組患者的24 h SBPV在MMSE計分以及N2、P300 ERPs潛伏期方面沒有差別，因此認為兩組患者的認知功能沒有差異。說明老年高血壓患者的認知功能與BPV無關。2.4  BPV與高血壓腎損害  Sakai等22對36

14、例慢性腎功能衰竭患者的血壓進行了評估。結果表明，身體質量指數(shù)（body mass index, BMI）與白天SBPV以及白天、夜間舒張壓波動性（diastolic blood pressure variability, DBPV），膽固醇與白天SBPV、夜間BPV，夜間血壓下降與夜間DBPV，血漿去甲腎上腺素濃度與夜間SBPV等之間均呈正相關。伴有缺血性心臟病的慢性腎功能衰竭患者，其白天BPV和夜間DBPV的增高更為明顯。Logistic回歸分析表明，夜間SBPV增高是慢性腎功能衰竭患者發(fā)生缺血性心臟病的獨立危險因素（P0.05）。綜上所述，高質量的大樣本臨床研究結果表明，BPV增高可引起心

15、血管系統(tǒng)的TOD；BPV增高后出現(xiàn)的睡眠呼吸暫?？梢鹦难苁录陌l(fā)生；BPV增高對動脈粥樣硬化有促進作用；夜間SBPV增高是中風的獨立危險因素；上呼吸道阻塞雖不能單獨用來解釋中風后出現(xiàn)的BPV，但可決定血壓波動的嚴重程度；長期的SBPV增高與大腦白質損害有關，而與老年認知功能無關；夜間SBPV增高是慢性腎功能衰竭患者發(fā)生缺血性心臟病的獨立危險因素。今后研究和治療高血壓須注重血壓變化的生理周期、BPV的治療效應以及每日的血壓變化，而治療和控制BPV對減輕高血壓TOD有重要意義。3  中藥復方保護或逆轉高血壓患者TOD的可行性研究策略高血壓患者存在不同程度的TOD（心、腦、腎等），是引

16、起充血性心力衰竭、急性心肌梗死、冠心病、腦血管疾病、腎功能衰竭、主動脈瘤等發(fā)病率和病死率升高的主要危險因素。防治高血壓已由單純地降低血壓向改善高血壓并發(fā)癥和減輕TOD的目的轉變。重點是研制可以平穩(wěn)降低血壓、改善TOD、患者耐受性好以及有較好的效應/價格比的長效抗高血壓藥物23?，F(xiàn)代醫(yī)學注重血壓指標的監(jiān)測及危險分層，降壓措施迅速有效、可操作性強，有利于盡早達到目標血壓。但保護、逆轉TOD是一個漫長的過程，即使在長期有效地控制血壓的情況下也未必能夠完全達到目的。中醫(yī)藥治療在即時降壓方面的療效雖不夠理想，但由于其重視整體觀念，強調氣血、臟腑、陰陽的平衡，可在多層面、多靶點發(fā)揮治療作用，因此在保護或逆

17、轉TOD方面有較好的作用。嚴燦等24采用活血祛痰法治療高血壓左心室肥厚患者，用放射免疫法檢測治療前后血漿P物質的水平，結果表明中藥對高血壓左心室肥厚有一定的逆轉作用，對血管活性物質亦有明顯的影響。張金國等25研究證實，黃芪注射液對急性心肌梗死早期患者的左室重塑及心功能均有一定程度的改善作用。張群豪等26采用血清藥理學和超聲圖像定量分析法，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀濃縮丸可消除或減少頸動脈粥樣硬化斑塊。許多中藥均具有降低血脂及抗動脈粥樣硬化的作用27。同時，中醫(yī)藥對高血壓患者大部分的可逆性危險因素均具有干預作用，可以改善患者的臨床癥狀，這對穩(wěn)定血壓有一定的幫助。近年來，大量有關中醫(yī)藥防治心、腦、腎血管相關疾病

18、的研究成果及經(jīng)驗可作為降低高血壓并發(fā)癥的發(fā)生以及預防、逆轉TOD的參考。中醫(yī)藥在防治高血壓方面確有其獨特的療效，尤其是可以明顯改善患者的臨床癥狀，但其作用機制尚不清楚。在臨床研究中可以采用中藥方劑的治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring, TDM）28和ABPM法以獲得客觀的量化數(shù)據(jù)，進行“中藥復方保護或逆轉高血壓TOD”的研究?；邳S熙的“證治藥動學”研究思路29,30，正計劃開展“中藥復方防治高血壓及其TOD的治療藥物監(jiān)測”研究。其研究策略首先，必須在中醫(yī)理論指導下對高血壓患者予以中藥復方辨證施治；其次，必須明確中藥復方進入體內或血清的物質基礎，即有效的化學成

19、分；最后，對進入體內或血清的成分譜與靶成分進行TDM和ABPM的研究。按上述步驟進行中藥復方防治高血壓時“中藥復方體內靶成分BPVTOD”三者之間關系的研究較為科學合理。除了研究血壓波動時間和范圍與TOD之間的關系以外，還須對體內或血清中的中藥復方有效成分進行定性和定量分析，探討其與血壓波動時間和范圍之間的關系、中藥復方服藥時間與血壓波動時間之間的關系、所得出的藥代動力學參數(shù)能否較好地反映其與BPV變化的一致性，以及辨證論治與BPV的關系等，進而評估“體質證候中藥復方BPVTOD”之間的關系。這項研究將有利于尋求中藥復方在保護或逆轉高血壓TOD方面的作用機制。參考文獻1  Parat

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