公用系統(tǒng)確認與驗證管理規(guī)程

1、文件類別：管理標準文件文件名稱公用系統(tǒng)確認與驗證管理規(guī)程文件編號YZG00005原文件號無版本第一版編制人批準人日期日期審核人生效日期日期編制依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）、制藥工藝的驗證（2012）、ISO 14644-1（1999）頒發(fā)部門質(zhì)量部制作備份3份分發(fā)部門質(zhì)量部、生產(chǎn)部、工程設(shè)備部目的：建立一個公用系統(tǒng)確認與驗證的管理規(guī)范，以使本廠公用系統(tǒng)的確認與驗證工作統(tǒng)一化、規(guī)范化。范圍：本廠公用系統(tǒng)的確認與驗證工作職責(zé)：工程設(shè)備部負責(zé)起草、審核、培訓(xùn)本文件，并實施本文件。生產(chǎn)部、車間負責(zé)審核并協(xié)助實施本文件。QC負責(zé)確認與驗證期間的檢測工作。內(nèi)容1 術(shù)語或定義1.1 設(shè)計確認（

2、DQ）：是有文件記錄的對廠房、設(shè)施、設(shè)備等的設(shè)計所進行的審核活動，目的是確保設(shè)計符合用戶所提出的各方面要求，經(jīng)過批準的設(shè)計確認是后續(xù)確認活動（如安裝確認、運行確認、性能確認）的基礎(chǔ)。1.2 安裝確認（IQ）：對新的或發(fā)生改造之后的廠房、設(shè)施、設(shè)備等進行安裝確認；設(shè)備、設(shè)施、管路的安裝以及所涉及的儀表對照工程技術(shù)圖紙及設(shè)計確認文件進行檢查。1.3 運行確認（OQ）：運行確認在安裝確認完成之后進行。測試項目根據(jù)對于工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的相關(guān)知識而制定；測試應(yīng)包括“最差條件”即操作參數(shù)的上下限度而且測試應(yīng)重復(fù)足夠的次數(shù)以確保結(jié)果可靠并且有意義。1.4 性能確認（PQ）：通過文件證明當設(shè)備、設(shè)施等與其他系

3、統(tǒng)完成連接后能夠有效的可重復(fù)的發(fā)揮作用，即通過測試設(shè)施、設(shè)備的正常運轉(zhuǎn)能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)出物。2 確認要求2.1 廠房是為實現(xiàn)GMP 所要求的“最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險而建立的硬件保障”，是實施GMP 的基礎(chǔ)。對于新建車間及廠房，須進行DQ、IQ、OQ，并進行定期的再確認。2.2 設(shè)施包括環(huán)境控制、制藥用水、壓縮空氣、蒸汽（工藝與清潔）等系統(tǒng)。對于新建公用設(shè)施須進行DQ、IQ、OQ，并根據(jù)風(fēng)險評估進行PQ 并進行定期的再確認。3 廠房確認3.1 新廠房的設(shè)計、建造以及試運行是一個復(fù)雜的過程，因此將其區(qū)分為一系列不同的階段。每個階段有各自的工程目標，因此確

4、認要求在每個階段有不同的范圍和程度。3.2 DQ 階段將就設(shè)計基礎(chǔ)陳述、GMP 陳述、工藝流程圖或示意圖、主要設(shè)備項目列表、概念性布局和流程安排、建筑及暖通空調(diào)理念、公用設(shè)施系統(tǒng)概述、控制理念概述、安全方面考慮進行闡述。因此DQ 階段應(yīng)完成的包括但不僅限于以下：3.2.1 系統(tǒng)描述：3.2.1.1 環(huán)境分級及檢測儀器、方法。3.2.1.2 描述或參考在這個環(huán)境下生產(chǎn)的產(chǎn)品的標準。3.2.1.3 工藝所需特定條件的房間設(shè)計標準。3.2.2 工藝流程圖。3.2.3 人流、物流示意圖。3.2.4 車間平面放線圖。3.2.5 潔凈區(qū)域與壓差平面圖。3.2.6 吊頂標高圖。3.2.7 吊頂與風(fēng)口布置圖。

5、3.2.8 送風(fēng)平面布置圖。3.2.9 回風(fēng)平面布置圖。3.2.10 排風(fēng)防排煙平面布置圖。3.2.11 工藝管道平面布置圖。3.2.12 配電系統(tǒng)圖3.2.13 照明燈具布置圖3.2.14 插座平面圖3.2.15 設(shè)備動力平面圖3.2.16 自控系統(tǒng)圖3.2.17 安全及GMP 審核。3.2.18 環(huán)境考慮因素。3.2.19 公用設(shè)施規(guī)格標準及檢測儀器、方法。3.3 IQ 階段主要包括現(xiàn)場設(shè)備的交付與安裝，須對廠房建筑結(jié)構(gòu)、室內(nèi)裝修、給排水和工藝管道、電氣照明、安全環(huán)保及工業(yè)衛(wèi)生、廠房建筑維護和竣工資料管理等方面進行確認。因此IQ 階段應(yīng)完成的包括但不僅限于以下3.3.1 施工工藝的確認：提

6、供證據(jù)證明建筑部件已經(jīng)按照設(shè)計和制造商的標準進行了安裝。3.3.2 標準操作規(guī)程的確認：證實建筑部件維護與清潔標準操作規(guī)程（SOP）的草案與終稿是存在的。3.3.3 公共設(shè)施連接的確認：所有公共設(shè)施與輔助建筑部件的連接，如電照明器具、自動門、電氣連鎖裝置、攝像機等，已經(jīng)按照開列的標準與圖紙進行了正確的安裝。3.3.4 維修程序的確認：證實存在安全可靠的運行維護程序。3.3.5 竣工圖紙清單的確認：提供所有實際竣工圖紙以證明與原設(shè)計圖紙的數(shù)量與質(zhì)量的差異。3.3.6 須核實的建筑部件，包括但不僅限于3.3.6.1 墻以及隔斷。3.3.6.2 地板材料。3.3.6.3 墻體裝修材料。3.3.6.4

7、 照明部件。3.3.6.5 門與窗。3.3.6.6 門的連鎖裝置。3.4 OQ 階段主要證明現(xiàn)場設(shè)備設(shè)施或系統(tǒng)能夠按照設(shè)計標準進行運行，因此OQ 階段應(yīng)完成的包括但不僅限于以下3.4.1 互鎖測試。3.4.2 照度測試。3.4.3 房間完整性測試。3.4.4 應(yīng)急照明測試。4 設(shè)施確認4.1 環(huán)境控制系統(tǒng)的確認4.1.1 DQ 階段將就證明已批準的工藝性能需求已納入設(shè)計規(guī)范、建筑部件的選擇并證明設(shè)計的完整性及法規(guī)的符合性。因此DQ 階段應(yīng)完成的包括但不僅限于以下4.1.1.1 功能間設(shè)計參數(shù)的確認：各房間的潔凈級別、換氣次數(shù)、自凈時間、靜壓差、溫度及相對濕度等信息。4.1.1.2 空調(diào)機組的確

8、認：空調(diào)機組參數(shù)，包括：空調(diào)機組分區(qū)及位置等、系統(tǒng)監(jiān)測和控制方案、風(fēng)機參數(shù)、冷量、熱量、加濕量、初效過濾器、中效過濾器；空調(diào)機組選材；空調(diào)控制系統(tǒng)的確認；即系統(tǒng)監(jiān)測和控制方案，如：溫度控制、相對濕度控制、壓差控制、防火閥聯(lián)動、風(fēng)機連鎖等。4.1.1.3 系統(tǒng)風(fēng)管和風(fēng)口的確認：系統(tǒng)風(fēng)管和風(fēng)口布置、風(fēng)管材質(zhì)、對風(fēng)管安裝后的檢漏設(shè)計。對系統(tǒng)新風(fēng)、回風(fēng)量測試的預(yù)留設(shè)計；對排風(fēng)系統(tǒng)設(shè)計進行確認、對排風(fēng)口的過濾設(shè)施設(shè)計進行確認（對設(shè)計為H13 級以上高效過濾器的檢漏設(shè)計）、對排風(fēng)系統(tǒng)的防倒灌措施設(shè)計。4.1.1.4 過濾器的確認：初、中、高效過濾器型號、材質(zhì)、過濾效率等的設(shè)計；不同潔凈室所安裝高效過濾器編

9、號和位置的設(shè)計；對高效過濾器靜壓箱PAO 檢漏測試的設(shè)計。4.1.2 IQ 階段主要包括現(xiàn)場設(shè)備的交付與安裝，須對系統(tǒng)的安裝、公用設(shè)施的連接、安全環(huán)保及空調(diào)系統(tǒng)的運行維護和竣工資料管理等方面進行確認。因此IQ 階段應(yīng)完成的包括但不僅限于以下：4.1.2.1 確認空調(diào)機組性能、規(guī)格；檢查與空調(diào)系統(tǒng)配套的管道、電、蒸汽、冷卻水、自控、冷卻和加熱盤管安裝情況；檢查風(fēng)機、皮帶、表冷器、加濕器、除濕機等安裝情況；檢查風(fēng)閥與法蘭的安裝情況；4.1.2.2 檢查控制電氣柜及控制系統(tǒng)接線情況；檢查變頻器安裝情況。對機械防護裝置的確認；電氣開關(guān)、線路與接地的確認；對系統(tǒng)所有部件標識及對危險標記的檢查。機組安裝完

10、成后，對風(fēng)機、冷卻段、加熱段表面用壓縮空氣進行吹除，對箱體內(nèi)壁、初、中效安裝框架等用絲光毛巾進行擦拭清潔進行確認。4.1.2.3 對照設(shè)計圖、流程圖檢查風(fēng)管的材質(zhì)情況；檢查風(fēng)管安裝前的清潔情況；對照流程圖檢查安裝情況，還應(yīng)檢查保溫材料安裝情況；應(yīng)檢查安裝緊密程度、管道走向是否與設(shè)計相符；風(fēng)管安裝完成后，在安裝保溫層之前必須采用適宜方法檢查風(fēng)管的漏風(fēng)情況。4.1.2.4 檢查單向流系統(tǒng)的安裝情況。4.1.2.5 應(yīng)根據(jù)設(shè)計圖檢查排風(fēng)口的過濾設(shè)施安裝情況；檢查風(fēng)管排風(fēng)的防倒灌設(shè)施安裝情況。4.1.2.6 安裝前對初、中、高效過濾器性能指標的確認；檢查高效過濾器型號是否與DQ 相符；檢查高效過濾器安

11、裝位置是否與DQ 相符；檢查安裝前高效過濾器是否有合格證，并將其收集后附于驗證報告中。4.1.2.7 收集空調(diào)系統(tǒng)相關(guān)竣工圖紙。4.1.3 OQ 階段主要包括現(xiàn)場設(shè)備的聯(lián)機試運轉(zhuǎn)，須對系統(tǒng)的運行、公用設(shè)施的連接、安全環(huán)保及空調(diào)系統(tǒng)的運行維護等方面進行確認，與空調(diào)系統(tǒng)有關(guān)的工藝排風(fēng)機、除塵機也必須開動，以利于空氣平衡，調(diào)節(jié)房間的壓力。因此OQ 階段應(yīng)完成的包括但不僅限于以下：4.1.3.1 對空調(diào)機組進行單機試運轉(zhuǎn)，合格后再進行帶冷、熱源的系統(tǒng)聯(lián)合試運轉(zhuǎn)，檢查空調(diào)系統(tǒng)運行狀況。依次對控制柜、送風(fēng)風(fēng)機、排風(fēng)風(fēng)機、機組聯(lián)動情況、加濕器、表冷器、加熱器、除濕機、風(fēng)閥及其調(diào)節(jié)的靈活性、自控系統(tǒng)（開機連鎖

12、、送排風(fēng)連鎖、消防排煙系統(tǒng)連鎖、在線監(jiān)控功能等）進行檢查，再試運行8 小時后檢查各系統(tǒng)運轉(zhuǎn)情況，最后對初、中效過濾器的完好性（包括外觀、運轉(zhuǎn)8 小時后安裝是否牢固及運轉(zhuǎn)8 小時后前后的壓差等）進行檢查。4.1.3.2 對各房間風(fēng)量進行測定，并對各風(fēng)閥位置編號并記錄閥門開度位置信息。4.1.3.3 房間壓差調(diào)節(jié)。a. 新風(fēng)、回風(fēng)及系統(tǒng)風(fēng)量檢查，從新風(fēng)風(fēng)管、總送風(fēng)管、總回風(fēng)管進行風(fēng)速測試，計算新風(fēng)量、總送、總回風(fēng)和排風(fēng)風(fēng)量及新風(fēng)比。b. 采用適宜方法對高效過濾器的邊框及過濾面進行完整性檢查。c. 房間溫濕度檢查、單向流風(fēng)速檢查、單向流氣流流型檢查。d. 房間潔凈度檢查，參見ISO 14644-1

13、及ISO14644-3 相關(guān)要求。4.1.4 PQ 階段主要包括現(xiàn)場設(shè)備的連續(xù)運轉(zhuǎn)，須對系統(tǒng)的運行、潔凈室各項參數(shù)的運行維護等方面進行確認。因此PQ 階段應(yīng)完成的包括但不僅限于以下：4.1.4.1 溫濕度檢查。4.1.4.2 房間潔凈度檢查。4.1.4.3 微生物檢查。4.1.4.4 表面生物負荷檢查。4.1.5 系統(tǒng)應(yīng)對溫濕度、壓差、潔凈度、微生物等指標進行年度回顧，以確定系統(tǒng)驗證狀態(tài)的維持，并根據(jù)風(fēng)險評估及產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧情況進行再驗證。4.2 制藥用水系統(tǒng)的確認4.2.1 DQ 階段將就證明已批準的工藝性能需求已納入設(shè)計規(guī)范、用水點的選擇、用水量的匹配并證明設(shè)計的完整性及法規(guī)的符合性。因

14、此DQ 階段應(yīng)完成的包括但不僅限于以下：4.2.1.1 計劃的水系統(tǒng)流程示意圖顯示儀表、運行、監(jiān)測以及系統(tǒng)滅菌需要的控制與閥門。所有主要的閥門與部件都應(yīng)當編碼供參考。4.2.1.2 系統(tǒng)特征與功能的完整說明。使可能不熟悉工程術(shù)語的生產(chǎn)和質(zhì)量保證人員充分了解即將設(shè)計、建造、運行、監(jiān)控以及滅菌的系統(tǒng)極為重要。4.2.1.3 水處理與預(yù)處理設(shè)備的詳細規(guī)格。4.2.1.4 所有其他部件，諸如：儲罐、熱交換器、泵、閥及其管道部件的詳細規(guī)格。4.2.1.5 衛(wèi)生系統(tǒng)控制的詳細規(guī)格以及運行描述。4.2.1.6 對質(zhì)量至關(guān)重要的所使用的施工技術(shù)的標準。這些技術(shù)應(yīng)當適用于嚴格消毒。4.2.1.7 系統(tǒng)建成后與日

15、常清潔系統(tǒng)的程序。4.2.1.8 運行、取樣以及滅菌的初始SOP。這些程序可以交叉引用系統(tǒng)圖中閥門與部件編碼。4.2.1.9 過濾器更換、完整性測試與維護的初始SOP。4.2.1.10 監(jiān)察水質(zhì)量與設(shè)備運行的初始取樣程序。4.2.1.11 初始系統(tǒng)確認程序。4.2.1.12 初始預(yù)防性維護程序。4.2.2 IQ 階段主要包括現(xiàn)場設(shè)備的交付與安裝，須對系統(tǒng)的安裝、公用設(shè)施的連接、安全環(huán)保及制藥用水系統(tǒng)的運行維護和竣工資料管理等方面進行確認。因此IQ 階段應(yīng)完成的包括但不僅限于以下：4.2.2.1 制備系統(tǒng)（預(yù)處理單元、主要凈化裝置、存儲容器、呼吸器、控制單元）的規(guī)格、型號等設(shè)計指標及其運行參數(shù)。

16、4.2.2.2 施工材料及其材質(zhì)證明材料。4.2.2.3 表面加工，焊縫圖以及檢查文件（軌道焊接20%的抽樣檢查及X 光探傷報告、手動焊接100%抽樣檢查及X 光探傷報）。4.2.2.4 主要設(shè)備清單（泵、過濾器、紫外光燈、控制閥門等）、過程儀表目錄、公共設(shè)施（包括排水渠）連接以及其他此類設(shè)備。4.2.2.5 列出所有系統(tǒng)儀表，關(guān)鍵儀表包括如溫電阻溫度探測器（RTD)、罐液位傳感器、支持批記錄文件的圖標記錄儀、電阻計和控制器及用于控制樹脂床再生的流量計等的校準信息。非關(guān)鍵儀表如空氣調(diào)節(jié)器表或殘留壓力溫度儀表不需要嚴格校準時間表，但需標識出。4.2.2.6 清潔與鈍化的文件，特別是程序、酸與中和

17、劑的類型和濃度、以及各種沖洗劑的pH 結(jié)果，確保已由執(zhí)行工作的技術(shù)人員簽名并注明日期。4.2.2.7 顯示實際測量的管道布局、過濾器位置、制圖點、盲管、管傾斜度等的竣工圖并在圖紙上簽名且有日期確認。4.2.3 OQ 階段主要包括現(xiàn)場設(shè)備的聯(lián)機試運轉(zhuǎn)，須對系統(tǒng)的運行、公用設(shè)施的連接、安全環(huán)保及空調(diào)系統(tǒng)的運行維護等方面進行確認。因此OQ 階段應(yīng)完成的包括但不僅限于以下4.2.3.1 系統(tǒng)運行參數(shù)的檢查。4.2.3.2 制備系統(tǒng)各單元出水能力及系統(tǒng)出水能力、工作溫度、運行壓力。4.2.3.3 公用設(shè)施報警的確認，如低蒸汽壓力或低冷凝電阻率造成的儀器空氣、分流器條件以及壓差限度（高或低）。4.2.3.

18、4 系統(tǒng)的清潔及滅菌書面程序的開發(fā)。4.2.3.5 涉及設(shè)備的維護、調(diào)整、校準、監(jiān)視與控制書面程序的開發(fā)。4.2.3.6 水質(zhì)的預(yù)確認。4.2.4 PQ 階段主要確定運行參數(shù)、清洗/消毒SOP、清洗/消毒周期、系統(tǒng)運行的警戒限和行動限；并且按照確定的操作sop、清洗/消毒SOP，運行系統(tǒng)，保證能夠連續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合相應(yīng)質(zhì)量標準的純化水、注射用水。因此PQ 階段應(yīng)完成的包括但不僅限于以下4.2.4.1 系統(tǒng)運行參數(shù)的檢查。4.2.4.2 取樣周期的確認。4.2.4.3 取樣點的確認。4.2.4.4 制藥用水標準的確認。4.2.4.5 清洗/消毒周期的確認。4.2.4.6 在第一階段，每日用來自處理系統(tǒng)每一個單元下游及來自儲存/分配系統(tǒng)每一個使用點取得的水樣品評估水的化學(xué)和微生物質(zhì)質(zhì)量。每日樣品的一個月數(shù)據(jù)應(yīng)用來開發(fā)SOP 、合適的維護與清潔方案及對系統(tǒng)中每一個單元的分析時間表。4.2.4.7 每日取樣在第二階段繼續(xù)一個月。在此階段中，水系統(tǒng)按照在第一階段開發(fā)的方案與時間表運行。這一階段中的數(shù)據(jù)用于確認運行與維護方案及時間表是恰當?shù)牟⑶蚁到y(tǒng)能連續(xù)生產(chǎn)符合標準的水。數(shù)據(jù)也可用作系統(tǒng)趨勢分析的基準線數(shù)據(jù)。4.2.4.8 在第二階段結(jié)束時，取樣時間表變更為常規(guī)監(jiān)測。制藥用水系統(tǒng)的化學(xué)測