鈣離子在飲酒致心腦功能損傷中的作用

1、鈣離子在飲酒致心腦功能損傷中的作用                    作者：時靜華，陳曉東，潘桂蘭   【關(guān)鍵詞】  鈣離子在飲酒致心腦功能損傷中的作用飲酒在我國有著悠久的歷史，至今我國仍是酒飲料的生產(chǎn)消費大國，而由飲酒引發(fā)的健康問題更是不容忽視。雖然有研究認為，適量飲酒對人體有益1，2，但濫用或過量飲酒可引起機體產(chǎn)生多種損害，的確是一個社會問題。急性飲酒過量或長期嗜酒嚴重影響一些重

2、要臟器的功能。以往飲酒所致?lián)p傷的研究大多集中在肝臟。近年來飲酒導致心腦血管系統(tǒng)的損傷越來越受到關(guān)注，對此已有較多報道。飲酒過量對心腦血管損傷的機制尚未完全闡明，但有研究顯示鈣離子（Ca2+）在其中起了重要作用。本文僅就心腦組織中Ca2+濃度的變化對飲酒致心腦功能損傷的影響作用做一簡要綜述。1  乙醇的代謝飲用酒的主要成分是乙醇，俗稱酒精。乙醇水溶性極強，極易為消化道吸收。吸收后的乙醇90通過生物氧化被分解，經(jīng)尿液排出，少量以原形由呼吸道及尿液排出。肝臟是乙醇代謝的主要器官。在肝細胞的不同亞結(jié)構(gòu)中，存在著氧化乙醇的不同酶系，其重要的氧化途徑有三條，分別是：（1）醇脫氫酶（dehydro

3、genase，ADH）途徑，它定位于胞質(zhì)內(nèi)，將乙醇氧化成乙醛；（2）微粒體乙醇氧化酶系（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）途徑，定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，將乙醇氧化成乙醛；（3）過氧化氫酶（catalase，CAT）途徑，定位于過氧化物酶體內(nèi)，將乙醇氧化成乙醛3。乙醛經(jīng)醛脫氫酶氧化為乙酸，后者再進入三羧酸循環(huán)，氧化成二氧化碳和水。在乙醇氧化的過程中，產(chǎn)生大量的自由基，目前已知的途徑主要有：（1）攝入體內(nèi)的乙醇經(jīng)乙醇脫氫酶作用生成乙醛，過多的乙醛則會由肝內(nèi)的黃嘌呤氧化酶作用生成大量的O-   2（超氧陰離子自由基），后者經(jīng)谷胱甘肽過氧化物

4、酶（GSHPx）催化后轉(zhuǎn)化為過氧化物；（2）乙醇可通過細胞色素P450催化增加O-   2和H2O2（過氧化氫）的生成，可使線粒體受損，特別是呼吸鏈的部分抑制，導致氧化還原載體如輔酶Q的自氧化，增強O-   2、OH（羥自由基）、H2O2等氧自由基的產(chǎn)生；（3）乙醇中毒后肝內(nèi)非血紅素鐵含量增高，鐵離子的催化作用可生成大量的O-   2等氧自由基4。由上可知，乙醇在機體內(nèi)主要氧化成乙醛，同時產(chǎn)生大量的自由基。2  乙醇及其代謝產(chǎn)物對心腦組織中鈣離子濃度的影響乙醇、乙醛均為親脂性物質(zhì)。有研究顯示，乙醇為小分子脂溶性物質(zhì)，其適宜的

5、脂水分配系數(shù)使其能夠透過細胞膜而進入細胞內(nèi)影響膜蛋白和膜脂導致膜結(jié)構(gòu)紊亂5，它可與各類生物大分子的功能基團發(fā)生共價結(jié)合，形成并聯(lián)加合物。而乙醛的理化性質(zhì)與乙醇不同，其脂水分配系數(shù)高，雖能進入細胞膜，但不利于通過膜脂親水區(qū)，因此，乙醛可能主要通過影響細胞膜的合成或降解過程引起膜成分，特別是蛋白質(zhì)的改變來影響細胞膜的功能6，其與蛋白質(zhì)的共價結(jié)合多發(fā)生在關(guān)鍵的賴氨酸殘基部位，從而解聚蛋白質(zhì)，損害其結(jié)構(gòu)，干擾其功能。另外，乙醇及乙醛代謝過程中產(chǎn)生的大量自由基，攻擊細胞膜中的不飽和脂肪酸，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，造成細胞成分間的交聯(lián)，使細胞膜的結(jié)構(gòu)遭到破壞，細胞喪失正常功能。乙醇、乙醛脂溶性高，易通過血腦屏

6、障而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，對神經(jīng)系統(tǒng)正常功能的維持起著重要作用。-氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的主要抑制性遞質(zhì)，它抑制谷氨酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用。有研究表明，GABA是乙醇作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要位點，它使GABA對谷氨酸的抑制作用減弱，谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)含量增加而作用于NMDA（N-甲基-D門冬氨酸）受體，引起受體門控的Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流增加7；GABA也可作用于代謝性受體，通過G蛋白使三磷酸肌醇（IP3）釋放增加，導致Ca2+從細胞內(nèi)鈣庫釋放8，致胞漿Ca2+濃度增加。有學者9用谷氨酸處理培養(yǎng)的神經(jīng)元細胞后，檢測到神經(jīng)元

7、內(nèi)的Ca2+濃度迅速增加，且這種反應(yīng)可被一種Ca2+拮抗劑MK801所抑制。還有學者認為乙醇的急性效應(yīng)是降低胞漿Ca2+濃度，而慢性效應(yīng)是升高胞漿Ca2+濃度10。乙醇、乙醛及自由基作用的結(jié)果，是使心、腦細胞結(jié)構(gòu)和功能受到影響，使得膜通透性增加，膜轉(zhuǎn)運蛋白功能紊亂，細胞外Ca2+進入細胞內(nèi)，細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，造成鈣超載 1113。3  鈣離子在飲酒致心腦功能損傷中的作用細胞內(nèi)外環(huán)境的一個重要區(qū)別是細胞膜內(nèi)外兩側(cè)的離子濃度有較大差異，這種差異對細胞是必不可少的，尤其是Ca2+，由于其獨特的化學性質(zhì)極其廣泛的生物學功能，它對細胞功能的調(diào)控作用遠遠超過了其他一些離子。Ca2+超載將導

8、致細胞嚴重的細胞損傷和功能障礙 1416。3.1  鈣超載對心腦細胞線粒體的影響  線粒體是細胞生成能量的場所，也是細胞內(nèi)最大的鈣庫，能有效地緩沖細胞內(nèi)Ca2+濃度的變化。當各種原因引起胞漿內(nèi)Ca2+濃度異常增加時，將刺激線粒體鈣泵向線粒體內(nèi)攝鈣，使胞漿內(nèi)Ca2+向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)移。線粒體攝入過多的鈣，除增加ATP消耗外，Ca2+還與線粒體內(nèi)含磷酸根的化合物結(jié)合，形成不溶性磷酸鈣，干擾線粒體氧化磷酸化，使ATP生成減少；另外，線粒體內(nèi)Ca2+濃度的逐步增加，使其跨膜電位逐漸減小，產(chǎn)生ATP的功能逐漸喪失，從而干擾心腦細胞的能量代謝。線粒體內(nèi)的Ca2+濃度升高最終使線粒體的滲透轉(zhuǎn)

9、運孔道(permeability transition pore，PTP) 呈高通透性持久開放狀態(tài)。PTP是一種位于線粒體內(nèi)外膜結(jié)合處，受Ca2+、線粒體膜電位、pH等調(diào)控的蛋白性孔道。PTP的高通透性持久開放，則引起線粒體內(nèi)膜通透性急劇增加，使得一些在正常情況下不能通過內(nèi)膜的物質(zhì)(分子量1500D)可以自由透過內(nèi)膜，從而繼發(fā)線粒體膜除極、氧自由基(ROS)過量生成、基質(zhì)滲透性腫脹及凋亡效應(yīng)蛋白釋放等一系列細胞學效應(yīng)，致使線粒體腫脹破壞，膜電位完全、永久消失，對線粒體結(jié)構(gòu)和功能造成不可逆性損傷17。徐瑞俊等18觀察了乙醇作用下大鼠心肌細胞的線粒體，發(fā)現(xiàn)心肌細胞線粒體的嵴部分變短、減少或空化。有

10、研究認為線粒體功能的破壞是細胞損傷的關(guān)鍵性機制之一1921。3.2  鈣超載引起自由基增加對心腦細胞的損傷  胞漿內(nèi)Ca2+濃度異常增加，激活蛋白激酶，使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，后者進一步催化黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤和尿酸，同時產(chǎn)生氧自由基；Ca2+激活磷脂酶A2，使花生四烯酸增加，經(jīng)環(huán)氧酶代謝分解，產(chǎn)生氧自由基；另外，胞漿內(nèi)Ca2+濃度異常增加，刺激線粒體攝鈣增多，三羧酸循環(huán)發(fā)生障礙，呼吸鏈中細胞色素得不到足夠電子，O2發(fā)生自還原生成氧自由基。自由基性質(zhì)活潑，有極強的氧化能力，通過氧化反應(yīng)來攻擊細胞膜、線粒體體膜，與膜中不飽和脂肪酸反應(yīng)，造成脂質(zhì)過氧化，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物

11、又可以分解為更多的自由基，引起自由基連鎖反應(yīng)。自由基可與各種細胞成分反應(yīng)，造成細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙：（1）膜脂質(zhì)過氧化增強：通過破壞細胞膜的正常結(jié)構(gòu)，間接抑制膜蛋白功能，促進自由基及其他生物活性物質(zhì)生成；破壞線粒體膜的正常結(jié)構(gòu)，減少ATP生成；（2）蛋白質(zhì)功能抑制：氧化某些氨基酸殘基或酶的巰基，使胞漿及膜蛋白和某些酶交聯(lián)，直接損傷其功能；（3）破壞核酸及染色體：自由基可使堿基羥化或DNA斷裂，從而引起染色體畸變或細胞死亡 22。         3.3  鈣超載激活鈣離子依賴降解酶造成的心腦細胞損傷

12、  胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，激活多種Ca2+依賴的降解酶：（1）Ca2+可激活磷脂酶A2和磷脂酶C，不僅使磷脂分解，影響了正常的生物膜磷脂分子層結(jié)構(gòu)及其流動性而損傷細胞和細胞器膜，使細胞內(nèi)環(huán)境破壞，而且同時產(chǎn)生的游離脂肪酸、溶血磷脂亦有細胞毒性。神經(jīng)細胞內(nèi)磷脂酶A2激活后所產(chǎn)生的花生四烯酸可開啟K+通道，導致膜去極化，致使神經(jīng)元谷氨酸釋放增多，重攝取減少23。谷氨酸通過NMDA受體使損傷加重。花生四烯酸還可促進自由基生成24。激活的磷脂酶C可分解磷脂酰二磷酸肌醇，生成IP3，使細胞內(nèi)鈣庫向胞質(zhì)釋放Ca2+ 8，加重Ca2+超負荷。（2）Ca2+依賴性蛋白酶的激活，使細胞骨架系統(tǒng)破壞或

13、重組，形成了細胞表面泡，表面泡通過擴張、破裂，向著損傷不可逆方向轉(zhuǎn)化。心肌細胞內(nèi)Ca2+依賴性蛋白 酶calpain的激活，使收縮蛋白產(chǎn)生部分降解，致橫橋循環(huán)改變，肌絲反應(yīng)性降低，從而引起興奮-收縮耦聯(lián)異常，使心肌收縮功能抑制25。（3）胞漿中增多的Ca2+可由核孔擴散到細胞核，使核內(nèi)Ca2+信號增強，激活Ca2+依賴性的核酸內(nèi)切酶，造成了DNA的裂解，誘發(fā)細胞凋亡。鈣離子是機體的必需元素，參與細胞的多種生理活動，對維持各種代謝過程極為重要。細胞內(nèi)鈣離子濃度的異常變化將影響到生物體的生理功能。過量飲酒引起細胞內(nèi)鈣離子濃度異常增加，鈣超載通過多種途徑介導了細胞損傷和功能障礙，在心腦功能損傷中發(fā)揮

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