第五章影響因素

1、1第五章第五章外源化學(xué)物毒性作外源化學(xué)物毒性作用的影響因素用的影響因素 2外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過程外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過程 3影響毒性作用的因素影響毒性作用的因素 毒物因素； 環(huán)境因素； 機(jī)體因素；4第一節(jié)第一節(jié) 毒毒物因素物因素 5一、化學(xué)結(jié)構(gòu)一、化學(xué)結(jié)構(gòu) 研究意義研究意義 開發(fā)高效低毒的新化學(xué)物；開發(fā)高效低毒的新化學(xué)物； 推測新化學(xué)物的毒作用機(jī)制；推測新化學(xué)物的毒作用機(jī)制； 預(yù)測新化學(xué)物的毒性效應(yīng)；預(yù)測新化學(xué)物的毒性效應(yīng)； 預(yù)測新化學(xué)物的安全接觸限量。預(yù)測新化學(xué)物的安全接觸限量。6直鏈飽和烴類化合物直鏈飽和烴類化合物 ,碳原子數(shù)愈多，則碳原子數(shù)愈多，則毒性愈大。但當(dāng)碳原子數(shù)超過

2、一定限度時(shí)毒性愈大。但當(dāng)碳原子數(shù)超過一定限度時(shí)(79個(gè)個(gè))，毒性反而迅速下降。，毒性反而迅速下降。同系物當(dāng)碳原子數(shù)相同時(shí)，直鏈的毒性比同系物當(dāng)碳原子數(shù)相同時(shí)，直鏈的毒性比支鏈的大支鏈的大。分子為偶數(shù)碳原子的毒性大，奇數(shù)碳原子分子為偶數(shù)碳原子的毒性大，奇數(shù)碳原子的毒性小。的毒性小。1 1 同系物的碳原子數(shù)同系物的碳原子數(shù)7非烴類化合物分子中引入烴基非烴類化合物分子中引入烴基, ,使脂使脂溶性增高溶性增高, ,毒性增強(qiáng)。毒性增強(qiáng)。2 2 烴烴 基基3 3 分子飽和度分子飽和度碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和鍵增加，其碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和鍵增加，其毒性亦增加毒性亦增加。(丙烯醛丙烯醛丙醛；丁烯醛丁醛丙醛；丁

3、烯醛丁醛) 84 4 鹵素取代鹵素取代 CH4CH3Cl CH2Cl2 CHCl3吸入吸入腹腔注射皮下注射腹腔注射皮下注射肌肉注射肌肉注射經(jīng)口經(jīng)口經(jīng)皮經(jīng)皮2 溶劑與助溶劑溶劑與助溶劑常使用的溶劑有水常使用的溶劑有水(蒸餾水蒸餾水)和植物油和植物油(橄欖油、玉米油、葵花橄欖油、玉米油、葵花籽油籽油)，常用的助溶劑為吐溫，常用的助溶劑為吐溫80(Tween80)。 3 毒物的濃度與容積毒物的濃度與容積外源化學(xué)物用溶液稀釋，當(dāng)稀釋度不同化學(xué)物用溶液稀釋，當(dāng)稀釋度不同(濃度不同濃度不同)也會(huì)影響也會(huì)影響化學(xué)物的毒性化學(xué)物的毒性 4 交叉接觸交叉接觸外源化學(xué)物可通過不同途徑進(jìn)入機(jī)體。化學(xué)物可通過不同途徑

4、進(jìn)入機(jī)體。22第二節(jié)第二節(jié) 環(huán)境因素環(huán)境因素23 環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，如改變通氣、循環(huán)、體統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，如改變通氣、循環(huán)、體液、中間代謝等并影響化學(xué)物的吸收、代謝、毒性。液、中間代謝等并影響化學(xué)物的吸收、代謝、毒性。一、氣溫、氣濕與氣壓一、氣溫、氣濕與氣壓（一）溫度（一）溫度 高溫引起動(dòng)物皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)和呼高溫引起動(dòng)物皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使經(jīng)皮和經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物吸收增加；經(jīng)胃腸道經(jīng)皮和經(jīng)

5、呼吸道吸收的化學(xué)物吸收增加；經(jīng)胃腸道吸收減少，隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出減少。吸收減少，隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出減少。24 有人比較有人比較58種化合物在不同環(huán)境溫度種化合物在不同環(huán)境溫度(8、26和和36)下對于大鼠下對于大鼠LD50的影響：的影響： 55種化合物在種化合物在36高溫環(huán)境下毒性最大，高溫環(huán)境下毒性最大，26環(huán)環(huán)境下毒性最??；境下毒性最小； 引起代謝增高的毒物如五氯酚，引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在二硝基酚在8毒性最低；毒性最低； 引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8時(shí)毒性最高。時(shí)毒性最高。25 高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增高

6、氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長接觸時(shí)間。附于皮膚表面而延長接觸時(shí)間。 （二）氣濕（二）氣濕(三三)氣壓氣壓 一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而增加物的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而增加CO的毒性。的毒性。 26 生物體的許多功能活

7、動(dòng)常有周期性的波動(dòng)。如生物體的許多功能活動(dòng)常有周期性的波動(dòng)。如24h的（晝夜節(jié)律）或更長周期（季節(jié)節(jié)律）的波動(dòng)。的（晝夜節(jié)律）或更長周期（季節(jié)節(jié)律）的波動(dòng)。二、季節(jié)或晝夜節(jié)律二、季節(jié)或晝夜節(jié)律化學(xué)物的毒性因給藥時(shí)間或季節(jié)不同而異化學(xué)物的毒性因給藥時(shí)間或季節(jié)不同而異種屬種屬試試 劑劑給藥時(shí)間給藥時(shí)間毒作用表現(xiàn)毒作用表現(xiàn)小鼠小鼠苯巴比妥苯巴比妥2:00 Pm睡眠時(shí)間最長睡眠時(shí)間最長2:00 Am睡眠時(shí)間最短睡眠時(shí)間最短人人水楊酸水楊酸8:00 Am排出速度慢，體內(nèi)停留排出速度慢，體內(nèi)停留時(shí)間長時(shí)間長8:00 Pm排出速度快，體內(nèi)停留排出速度快，體內(nèi)停留時(shí)間短時(shí)間短大鼠大鼠苯巴比妥鈉苯巴比妥鈉春春

8、季季睡眠時(shí)間最長睡眠時(shí)間最長秋秋 季季睡眠時(shí)間最短睡眠時(shí)間最短27 晝夜節(jié)律受體內(nèi)某種調(diào)節(jié)因素所控制；晝夜節(jié)律受體內(nèi)某種調(diào)節(jié)因素所控制； 受外環(huán)境因素如進(jìn)食、睡眠、光照、溫度等調(diào)節(jié)；受外環(huán)境因素如進(jìn)食、睡眠、光照、溫度等調(diào)節(jié)；原因原因 與肝谷胱甘肽濃度的節(jié)律有關(guān)，而谷胱甘肽濃與肝谷胱甘肽濃度的節(jié)律有關(guān)，而谷胱甘肽濃度的晝夜節(jié)律又與喂飼活動(dòng)有關(guān)；度的晝夜節(jié)律又與喂飼活動(dòng)有關(guān)； 季節(jié)差異與動(dòng)物冬眠反應(yīng)或不同地理區(qū)域的氣季節(jié)差異與動(dòng)物冬眠反應(yīng)或不同地理區(qū)域的氣候有關(guān)。候有關(guān)。 28 動(dòng)物籠養(yǎng)的形式、每籠裝的動(dòng)物數(shù)、墊動(dòng)物籠養(yǎng)的形式、每籠裝的動(dòng)物數(shù)、墊料和其他因素也能影響某些化學(xué)物的毒性。料和其他因素

9、也能影響某些化學(xué)物的毒性。三、動(dòng)物籠養(yǎng)形式三、動(dòng)物籠養(yǎng)形式29 大鼠為群居性動(dòng)物，單獨(dú)籠養(yǎng)會(huì)使大鼠煩大鼠為群居性動(dòng)物，單獨(dú)籠養(yǎng)會(huì)使大鼠煩躁易怒，兇猛具有攻擊性。異丙基腎上腺素對躁易怒，兇猛具有攻擊性。異丙基腎上腺素對單獨(dú)籠養(yǎng)單獨(dú)籠養(yǎng)3周以上的大鼠的急性毒性明顯高于群周以上的大鼠的急性毒性明顯高于群養(yǎng)的大鼠。養(yǎng)于養(yǎng)的大鼠。養(yǎng)于“密閉密閉”籠（四壁和底為薄鐵籠（四壁和底為薄鐵板）內(nèi)的群鼠對嗎啡等物質(zhì)的急性毒性較養(yǎng)于板）內(nèi)的群鼠對嗎啡等物質(zhì)的急性毒性較養(yǎng)于“開放開放”籠（鐵絲籠）中的大鼠為低?；\（鐵絲籠）中的大鼠為低。30 兩種或兩種以上外源化學(xué)物同時(shí)或先后進(jìn)入機(jī)兩種或兩種以上外源化學(xué)物同時(shí)或先后進(jìn)

10、入機(jī)體，產(chǎn)生的毒性效應(yīng)被稱為聯(lián)合作用。體，產(chǎn)生的毒性效應(yīng)被稱為聯(lián)合作用。 四、毒物的聯(lián)合作用四、毒物的聯(lián)合作用1相加作用相加作用 (addition joint action) 若每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機(jī)制，作用若每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅毒效不同。它們對機(jī)體產(chǎn)生的毒性于相同的靶，僅僅毒效不同。它們對機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。效應(yīng)等于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。312協(xié)同作用協(xié)同作用 (synergistic effect) 化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)化學(xué)物單化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)

11、化學(xué)物單獨(dú)對機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，毒性增強(qiáng)，稱為協(xié)同作用。獨(dú)對機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，毒性增強(qiáng)，稱為協(xié)同作用。3. 拮抗作用拮抗作用 (antagonistic joint action) 化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)化學(xué)化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。其機(jī)制可以物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。其機(jī)制可以是功能拮抗、化學(xué)拮抗或滅活、處置拮抗、受體拮抗。是功能拮抗、化學(xué)拮抗或滅活、處置拮抗、受體拮抗。324獨(dú)立作用獨(dú)立作用(independent action) 各化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用各化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用

12、的模式和作用的部位可能不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出的模式和作用的部位可能不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。效應(yīng)相加是由混合物中每個(gè)化各自的毒性效應(yīng)。效應(yīng)相加是由混合物中每個(gè)化合物的反應(yīng)的總和決定的相加效應(yīng)。合物的反應(yīng)的總和決定的相加效應(yīng)。33第三節(jié)第三節(jié) 機(jī)體因素機(jī)體因素34相酶相酶 1谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST) 2其它其它相酶相酶 硫轉(zhuǎn)移酶硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、 乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰基轉(zhuǎn)移酶(NAT) 相酶相酶 1氧化代謝酶氧化代謝酶 (細(xì)胞色素細(xì)胞色素P-450) 2酯酶酯酶 3. 環(huán)氧水化酶環(huán)氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) 、代謝酶的多

13、態(tài)性、代謝酶的多態(tài)性35 不同物種、種屬、品系的動(dòng)物的解剖，不同物種、種屬、品系的動(dòng)物的解剖，生理，遺傳學(xué)和代謝過程均有差異。生理，遺傳學(xué)和代謝過程均有差異。二、種屬和個(gè)體的差異二、種屬和個(gè)體的差異（一）解剖、生理的差異（一）解剖、生理的差異 肝臟分葉；肝臟分葉； 發(fā)情期；發(fā)情期； 體細(xì)胞染色體的數(shù)目體細(xì)胞染色體的數(shù)目 脈率（次脈率（次/分鐘）分鐘）36 蛋白質(zhì)對于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認(rèn)、蛋白質(zhì)對于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認(rèn)、結(jié)合有高度的特異性與敏感性，結(jié)果會(huì)影響到外結(jié)合有高度的特異性與敏感性，結(jié)果會(huì)影響到外源化學(xué)物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重源化學(xué)物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有

14、一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞表面上分布的數(shù)量在不同個(gè)體、變異，它在細(xì)胞表面上分布的數(shù)量在不同個(gè)體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。不同的生理狀態(tài)下均可有差異。三、受體與毒作用敏感性三、受體與毒作用敏感性37 機(jī)體的健康狀況、免疫狀態(tài)、年齡、性別、機(jī)體的健康狀況、免疫狀態(tài)、年齡、性別、營養(yǎng)狀況、生活方式等因素對于毒作用的敏感營養(yǎng)狀況、生活方式等因素對于毒作用的敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響。性可以產(chǎn)生不同程度的影響。四、機(jī)體其他因素對毒性四、機(jī)

15、體其他因素對毒性作用易感性的影響作用易感性的影響38 環(huán)己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠環(huán)己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中長得多，誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間也比雄大鼠長中長得多，誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間也比雄大鼠長(一一)性別與激素性別與激素1一般雄性代謝化學(xué)物比雌性更快速一般雄性代謝化學(xué)物比雌性更快速2排泄的性別差異排泄的性別差異 2, 4-二硝基甲苯對雄性大鼠的致肝癌性更強(qiáng)，是由于在二硝基甲苯對雄性大鼠的致肝癌性更強(qiáng)，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸結(jié)合物更多由膽汁排泄，隨后在腸管被雄性中其葡萄糖醛酸結(jié)合物更多由膽汁排泄，隨后在腸管被解離、還原后再吸收，此還原產(chǎn)物有致肝癌性解離、還原后再吸收，此

16、還原產(chǎn)物有致肝癌性。 氯仿對小鼠的腎毒性，性別差異在青春期時(shí)出現(xiàn)，雄性比氯仿對小鼠的腎毒性，性別差異在青春期時(shí)出現(xiàn)，雄性比雌性更敏感，閹割雄性動(dòng)物能消除性別差異，隨后給予雄激素雌性更敏感，閹割雄性動(dòng)物能消除性別差異，隨后給予雄激素可恢復(fù)性別差異。在體外，來自雄性腎臟的微粒體比來自雌性可恢復(fù)性別差異。在體外，來自雄性腎臟的微粒體比來自雌性小鼠的對氯仿的代謝快小鼠的對氯仿的代謝快10倍。倍。3性別差異受激素和遺傳因素影響性別差異受激素和遺傳因素影響39 新生兒和老人胃酸分泌較少，因此可改變某些化新生兒和老人胃酸分泌較少，因此可改變某些化學(xué)物的吸收；學(xué)物的吸收； 腸的運(yùn)動(dòng)性也可受年齡影響而改變化學(xué)物

17、的吸收腸的運(yùn)動(dòng)性也可受年齡影響而改變化學(xué)物的吸收位置；位置； 嬰兒腸管菌叢缺乏可影響化學(xué)物吸收前的轉(zhuǎn)化；嬰兒腸管菌叢缺乏可影響化學(xué)物吸收前的轉(zhuǎn)化； (二)年齡1生物轉(zhuǎn)運(yùn)的差異生物轉(zhuǎn)運(yùn)的差異40 嬰兒血漿嬰兒血漿pH降低也將會(huì)影響某些化學(xué)物與蛋白質(zhì)降低也將會(huì)影響某些化學(xué)物與蛋白質(zhì)結(jié)合、分布和排泄結(jié)合、分布和排泄 新生兒血新生兒血-腦脊液屏障不健全，通透性高，易產(chǎn)生腦脊液屏障不健全，通透性高，易產(chǎn)生神經(jīng)毒性。神經(jīng)毒性。 嬰兒和老人血漿蛋白質(zhì)和血漿清蛋白水平都較低，嬰兒和老人血漿蛋白質(zhì)和血漿清蛋白水平都較低，可能減少與化學(xué)物的結(jié)合，增加游離化學(xué)物的濃度?？赡軠p少與化學(xué)物的結(jié)合，增加游離化學(xué)物的濃度。

18、 嬰兒和老人腎小球的濾過作用和腎小管分泌都嬰兒和老人腎小球的濾過作用和腎小管分泌都較低，減弱化學(xué)物清除，延長接觸時(shí)間，導(dǎo)致蓄積較低，減弱化學(xué)物清除，延長接觸時(shí)間，導(dǎo)致蓄積毒性增加。毒性增加。41嬰兒的藥物代謝酶不完善，同工酶的構(gòu)成比嬰兒的藥物代謝酶不完善，同工酶的構(gòu)成比與成年動(dòng)物可能有非常大的差異。與成年動(dòng)物可能有非常大的差異。2. 代謝酶系統(tǒng)代謝酶系統(tǒng) 新生小鼠中，需代謝失活的新生小鼠中，需代謝失活的環(huán)己烯巴比妥環(huán)己烯巴比妥的的睡眠時(shí)間為成年小鼠的睡眠時(shí)間為成年小鼠的70倍，使成年小鼠睡眠倍，使成年小鼠睡眠時(shí)間小于時(shí)間小于1h的劑量對乳鼠有致命的毒性；四氯的劑量對乳鼠有致命的毒性；四氯化碳在新生大鼠中無肝毒?；荚谛律笫笾袩o肝毒。 42 老年動(dòng)物對某些化學(xué)物的藥物代謝能力較老年動(dòng)物對某些化學(xué)物的藥物代謝能力較年輕成年動(dòng)物低。年輕成年動(dòng)物低。 普萘洛爾和利多卡因的清除在老年人可普萘洛爾和利多卡因的清除在老年人可能減少。可能導(dǎo)致毒性并與成年動(dòng)物有差異。能減少?？赡軐?dǎo)致毒性并與成年動(dòng)物有差異。43 動(dòng)物的營養(yǎng)狀態(tài)公認(rèn)對藥物代謝、分布和毒動(dòng)物的營養(yǎng)狀態(tài)公認(rèn)對藥物代謝、分布和毒性有