藥劑學-藥物制劑的設計原則

1、藥劑學藥物制劑的設計原則藥物制劑的設計原則一、制劑設計的基本原則 在給藥途徑及劑型確定后，針對藥物的基本性質及制劑要解決的關鍵問題，重要的工作就是選擇適宜輔料和工藝將其制備成質量可靠和病人應用方便的藥物制劑。藥物制劑直接用于病人，無論經(jīng)哪個途徑用藥，都應把質量放在最重要的位置，稍有不慎，輕則迨誤疾病治療，重則給病人將帶來生命危害，同時也將給生產廠家?guī)聿豢晒懒康男抛u損失和經(jīng)濟損失。藥品的質量構成包括安全性、有效性、穩(wěn)定性和順應性。此外，對于制劑的設計者和生產者，制劑的生產成本和藥品的價格也應是考慮的因素之一。1、安全性藥物制劑的安全性問題來源于藥物本身，也與藥物劑型與制劑的設計有關。任何藥物在

2、對疾病進行有效治療的同時，也可能具有一定的毒副作用。有些藥物在口服給藥時毒副作用不明顯，但在注射給藥時可能產生剌激性或毒副作用。例如布洛芬、諾氟沙星的口服制劑安全有效，但在設計成肌肉注射液時卻出現(xiàn)了嚴重剌激性。一些藥物在規(guī)定的劑量范圍內的毒副作用不明顯，但在超劑量用藥或制劑設計不合理使藥物吸收過快時產生嚴重后果，這類情況對于象茶堿、洋地黃、地高辛、苯妥英鈉等治療指數(shù)較小、藥理作用及毒副作用都很強的藥物更需要引起注意，臨床上要求對這類藥物進行血藥濃度監(jiān)測，就是為了盡量減少事故的發(fā)生。對于藥物制劑的設計者來說，必須充分了解用藥目的、藥物的藥理、藥效、毒理和藥動學性質以確定給藥途徑、劑型及劑量。應該

3、注意，在某些藥物的新劑型及新制劑設計過程中，由于改變了劑型、采用新輔料或新工藝而提高了藥物的吸收及生物利用度時，需要對制劑的劑量以及適應癥予以重新審查或修正，對于毒性很大的藥物或治療指數(shù)小的藥物一般不制備成緩釋制劑、也不采用微粉化工藝加速其溶解。2、有效性在保證安全性的同時，藥物制劑的有效性是設計的重要考慮。藥品的有效性與給藥途徑有關，也與劑型及劑量有關。第一節(jié)已經(jīng)強調了給藥途徑對藥效的影響，如硝酸甘油通過透皮、舌下粘膜吸收以及頰粘貼等取得不同的治療或預防效果。又如硫酸鎂在口服時是有效的瀉藥，而在制備成靜脈注射液時則起到了解痙鎮(zhèn)靜的作用。即使在同一給藥途徑，不同的劑型也可能產生不同的治療效果。

4、溶液劑、分散片、口溶片等制劑能夠較快地起效，迅速地起到抗菌、鎮(zhèn)痛、退熱、止咳等作用，但往往維持時間較短，需要頻繁用藥，如布洛芬分散片、布洛芬顆粒劑等。將其設計成緩釋制劑時則能夠維持更長的作用時間，每天1-2次即可維持全天的鎮(zhèn)痛作用。象高血壓、精神焦慮等慢性、長期性疾病的治療以及預防性治療等選擇緩釋劑型具有優(yōu)越性。在保證用藥安全的前提下，通過合理的制劑處方及工藝設計可以提高藥物治療的有效性，對于某些口服難溶性藥物、胃腸道吸收差的藥物，使用高效崩解劑、增溶劑、固體分散技術或微粉化技術等可以提高藥物的溶解速度及吸收，提高其治療有效性。將一些藥物制備成脂質體、微球、乳劑等劑型，不僅提高了藥物的有效性，

5、還能減少毒副作用。前列腺素E1具有強烈血管擴張作用，在制備成乳狀型注射液后，其有效性比溶液型注射液有數(shù)倍的提高，劑量降低至原來的1/101/5，同時還減小了藥物對血管的剌激性。3、穩(wěn)定性穩(wěn)定性是保證藥物制劑安全性和有效性的基礎。不僅要考慮在處方配伍及工藝過程中的藥物穩(wěn)定性，而且還要考慮在貯存期以及使用期間的穩(wěn)定性。藥物的化學不穩(wěn)定導致有效劑量降低，形成新的未知（或已知）毒副作用的有關物質；藥物制劑的物理不穩(wěn)定性導致液體劑型的沉淀、沉降、分層等，固體制劑的變形、破碎、軟化、液化等現(xiàn)象；藥物的生物學不穩(wěn)定性導致制劑的污損、霉變、染菌等嚴重問題。所有這些問題或使制劑的有效劑量發(fā)生變化、制劑的均勻性變

6、差，或使藥品外觀發(fā)生不良變化等，從而影響治療及影響病人及醫(yī)護人員的順應性。制劑設計中的穩(wěn)定性考慮不僅是與處方成分配伍有關，也與采用的制備工藝有關，如前述所提及的葡萄糖注射液、維生素C、阿司匹林等受濕、熱和處方潤滑劑等添加劑的影響，而且還需要考慮制劑的合理包裝，特別是引濕性較強、光敏感的藥物制劑還必須嚴格防潮、避光包裝。有些在制劑處方和工藝設計中難解決的穩(wěn)定性問題，通過制劑包裝材料的選擇則比較容易解決。4、順應性順應性指病人或醫(yī)護人員對所用藥品的可接受程度（acceptance）。如前所述，從給藥途徑而言，口服是應用最廣泛的、最容易被接受的給藥途徑，而注射劑需要專業(yè)技術人員操作、注射時的疼痛感等

7、使許多人，特別是兒童患者不易接受。而直腸用藥，對嬰幼兒而言是一種較好的給藥途徑，在歐洲許多患者也比較樂意接受栓劑，但在我國的應用則不夠廣泛，需要進一步推廣。所以從順應性出發(fā)，只要口服給藥安全有效，則在劑型選擇上一般總是以口服制劑為首選。順應性的范圍也包括對劑型及制劑的外形、外觀、色澤、嗅味、使用方法等多面的考慮。較小的體積、較少的數(shù)量、明快的色彩、良好的口味會受到更多患者的歡迎。膠囊、囊形片較圓形片更容易吞咽。解決一些藥物的苦味是顆粒劑、咀嚼片、液體制劑處方設計和工藝設計中的專門技術。細膩、潔白、水性、涂展性好等優(yōu)點使乳劑較油膏劑更為普遍。緩釋制劑的發(fā)展的原因之一就是減少了病人每天用藥的次數(shù)，

8、方便了病人。更重要的是，優(yōu)質的外觀將進一步提高患者和醫(yī)護人員對優(yōu)良內在質量藥品的信任度。相反，即使偶然的外觀瑕紕都可使患者不能放心用藥，甚至影響治療效果。在制劑的設計中，除了上述原則外，生產成本往往是列入考慮的重要因素。在保證質量和達到相同的治療目的情況下，選擇適宜劑型、輔料及工藝以降低成本無論對生產者或對患者以及對于全社會均具有重要意義。藥物經(jīng)濟學的迅速發(fā)展將加強藥品價格核算在藥品生產及應用中的地位。 二、制劑處方與工藝的優(yōu)化1、一般性考慮在掌握了藥物的理化性質和確定了可以應用的輔料后，進一步的工作是根據(jù)制劑要求設計處方和工藝。處方的設計包括對輔料種類的選擇也包括對輔料用量的選擇。工藝的設計

9、包括對工藝的類型及工藝過程中具體的制備條件如溫度、壓力、攪拌速度、混合時間等的選擇。一些研究者常?？梢愿鶕?jù)自已對相同劑型及制劑的經(jīng)驗，在原有的基礎上進行適當?shù)恼{整而設計出符合要求的處方及工藝，但在很多情況下，需要對入選的輔料、輔料用量、工藝及工藝條件，采用優(yōu)化技術，設計一系列處方或處方與工藝的組合方案，制備試驗用制劑樣品并進行試驗。常用的優(yōu)化技術有正交設計、均勻設計、單純形優(yōu)化法、拉氏優(yōu)化法等。所有這些方法都是應用多因素數(shù)學分析的手段，按照一定的數(shù)學規(guī)律進行設計，根據(jù)試驗得到的數(shù)據(jù)或結果，建立一定的數(shù)學模型或應用現(xiàn)有數(shù)學模型對試驗結果進行客觀的分析和比較，綜合考慮各方面因素的影響，以較少的試驗

10、次數(shù)及較短的試驗時間確定其中最優(yōu)的方案或者確定進一步改進的方向。近年來，隨著計算機技術的發(fā)展，專家系統(tǒng)、人工智能神經(jīng)網(wǎng)絡等優(yōu)化設計技術得到迅速的發(fā)展。有關優(yōu)化技術的原理及應用實例已有大量的數(shù)理統(tǒng)計學專著及教材可供讀者參閱和借鑒。2、優(yōu)化設計的要素優(yōu)化技術是一類適合各行各業(yè)、具有普遍意義的應用數(shù)學方法，因此，將藥物制劑處方工藝設計的實踐知識和成熟的經(jīng)驗與這些數(shù)學方法結合，是保證優(yōu)化技術成功的關鍵。在進行優(yōu)化設計之前，應確定優(yōu)化設計的幾個要素。¹ 制劑的目標參數(shù)；º 各目標參數(shù)的對該制劑的重要性；» 輔料或工藝種類的實用性；¼ 輔料用量及工藝參數(shù)的適宜范圍；

11、½ 輔料、工藝相互間的影響。制劑的目標參數(shù)是指制劑應達到的特性，也即優(yōu)化設計中的應變量。例如對片劑的要求包括崩解時限或溶出度，脆碎度、片重差異或含量均勻性以及片劑的外觀等。對注射液的要求包括溶解性、澄明度、剌激性、外觀等。要求優(yōu)化方案達到的目標參數(shù)越多，設計的方案中所考慮的輔料及工藝因素就越多，設計方案就越復雜，實驗時間的次數(shù)隨之增加。因此，只選擇重點的目標參數(shù)，而忽略一般的目標參數(shù)或者將它們留待優(yōu)化后解決，可以簡化設計，抓住主要問題。例如某個難溶性藥物的片劑處方的優(yōu)化設計，主要以溶出度為目標參數(shù)，針對性地選擇輔料及工藝，而對于脆碎度、片重差異等很可能不是主要問題，則可以在取得優(yōu)化結

12、果后再考慮。在優(yōu)化方案中，需要確定優(yōu)化的因素及水平。優(yōu)化的因素通常是指作為自變量存在、對處方目標參數(shù)有重要作用或影響的輔料或工藝的種類，優(yōu)化的水平則是指對于每個因素可能選擇的幾個不同的范圍。同一個藥物的處方有很多輔料可供選擇，但在一個方案內不可能選擇太多種輔料或工藝，某些輔料或工藝只能作為固定不變的因素存在，所以需要確定哪些是在方案中作為變量的因素（輔料或工藝），那些是不作為變量的因素而在方案中需要固定的輔料或工藝。另外，在應用優(yōu)化技術設計處方及工藝時還需要注意因素之間相互影響以及同一因素對不同的目標參數(shù)可能同時存在的正反兩面的影響。例如在選擇表面活性劑增加藥物的溶解度時，可能減弱防腐劑的效力

13、，此時就需要把兩者的相互作用列入考慮范圍。所有這些都需要方案的設計者除了對目標參數(shù)的了解，還應具備有一定的經(jīng)驗，需要熟悉不同輔料的性質、應用范圍、各種工藝的特點以及實用性等，才能作出恰到好處的選擇。在必要時需要進行一些初步的摸索。否則，優(yōu)化的結果可能并非是好的結果。三、制劑（固體、液體）穩(wěn)定化原理與克服不穩(wěn)定性的基本原則在藥物制劑設計中應針對藥物的穩(wěn)定性問題及影響因素，從處方、工藝、包裝和貯存條件等多方面采取相應的穩(wěn)定化措施。在某些情況下，也可以通過改變劑型達到穩(wěn)定目的，例如將注射液改變?yōu)椴捎美鋬龈稍锕に囍苽涞淖⑸溆脽o菌粉末，使用時再行溶解。1調節(jié)pHpH對藥物的水解及氧化降解速率有重要影響。

14、如阿司匹林在pH 23的水解速率最小，而在pH 4以上降解速度顯著增加。鹽酸嗎啡注射液在pH 34穩(wěn)定，在近中性時立即氧化。H+，OH- 對藥物降解的催化作用稱為特殊酸堿催化（specific acid-base catalysis），降解反應速率常數(shù)k與H+、OH- 濃度的關系如下：k = k0 +kHCH + kOHCOH式中CH 和COH分別是H+和OH- 的濃度，k0、kH、kOH分別是H2O（或其它溶劑分子）、H+和OH- 的催化速率常數(shù)。分別在酸性pH及堿性pH條件下測定藥物的降解速率常數(shù)k，用各自k值或lgk對pH值作圖，可以得到pH-降解反應速率曲線如圖2-13所示。不同藥物酸

15、堿催化的程度不同，有的僅受H+催化，有的僅受OH- 催化，有的則同時受H+、OH- 和水分子的催化。某些藥物既受堿催化降解也受酸催化降解，則在某一pH最穩(wěn)定，在pH-lgk圖上出現(xiàn)最小值；如果降解反應與pH無關或者水分子或其它溶劑分子的催化作用大于酸或堿的催化作用，在pH-lgk圖中即表現(xiàn)為水平線。從pH-lgk圖可以了解藥物的最穩(wěn)定的pH，為處方設計中確定所需調節(jié)的pH范圍。穩(wěn)定pH的選擇還需要考慮生理的可接受性，如注射劑的pH范圍一般在pH 39。另外，調節(jié)pH也要考慮到某些難溶性解離藥物的溶解性質，防止藥物從溶液中沉淀（參見第二節(jié)，藥物溶解度與pKa及pH的關系）。圖2-13 pH與降解

16、反應速率常數(shù)關系圖在液體制劑中通常用鹽酸或氫氧化鈉調節(jié)pH，有時也可以采用醋酸、乳酸、三乙醇胺等有機酸堿。在固體制劑中多用枸椽酸、酒石酸、蘋果酸等有機酸和碳酸鈉、磷酸氫鈉等調節(jié)pH。2. 選擇緩沖劑及其濃度醋酸鹽、磷酸鹽、枸椽酸鹽、硼酸鹽等緩沖劑也是液體制劑或注射液中常應用的pH調節(jié)劑，緩沖劑的應用有利于減小pH的變化而穩(wěn)定pH。但這些緩沖對中的共軛酸堿對一些藥物的降解可產生催化作用，這種由共軛酸堿產生的催化作用稱為廣義酸堿催化(general acid-base catalysis)或一般酸堿催化。如磷酸根陰離子對青霉素和鏈霉素水解的催化，醋酸根陰離子對葡萄糖水解的催化等。用不同緩沖劑調節(jié)某

17、藥物溶液在相同的pH時，如果出現(xiàn)不同的降解速度，則可以確定某種緩沖劑的共軛酸堿對該藥物的廣義酸堿催化作用。配制一系列鹽與酸的比例相同但濃度不同的緩沖對，調節(jié)藥物溶液在恒定的pH，可以發(fā)現(xiàn)，隨著緩沖對濃度的增加，藥物的降解速度進一步加快，說明了廣義酸堿催化作用隨緩沖劑濃度而發(fā)生變化。通過實驗，可以選擇沒有降解催化作用的緩沖對或盡可能地減少緩沖劑的濃度以提高制劑的穩(wěn)定性。3. 防止光化和氧化（1）遮光和遮光劑 對于容易氧化或光化的藥物，穩(wěn)定的重要措施是防止藥物與氧及光的接觸。藥物光降解的防止方法主要是避免在強光下操作、采用遮光包裝材料或遮光容器。棕色玻璃可以阻止波長小于470 nm的光線透過，利用

18、棕色安瓿灌裝并在包裝合內加蓋黑色襯紙等是防止一些注射液光解變色的常用方法。對于一些容易光化變色藥物的片劑和膠囊劑，可以在片劑包衣處方或膠殼處方中加入二氧化鈦、滑石粉或色淀等遮光劑等。（2）驅氧和應用惰性氣體 空氣中氧可以直接引起藥物的降解，減少與藥物直接接觸的溶劑及容器中的氧含量是防止氧化的重要措施之一。在生產注射液或液體制劑時，如果藥物容易氧化，可以通過臨用前加熱制備用水（必要時冷卻）以驅逐水中溶解的氧。氧在水中的溶解達平衡時，25的水中含氧量為5.75 ml/L，50時，為3.85 ml/L, 在100的水中已幾乎沒有氧存在。丙二醇、甘油和乙醇等溶劑中氧溶解量較小，油溶液中氧溶解量相對較大

19、。在溶劑中充填惰性氣體以置換溶解的氧也是常用的抗氧化措施。在水中充填CO2至飽和時，殘余氧含量為0.05 ml/L, 充填氮氣時，殘余氧含量為0.36 ml/L。氮氣的置換效果比CO2略差，但CO2可能降低溶液的pH，使之酸化或者與處方成分發(fā)生相互作用，所以不如氮氣使用廣泛。減少藥物與氧接觸機會的方法是在包裝時向容器中充填惰性氣體，例如在注射液安瓿熔封、注射用凍干粉末壓蓋以及軟膏管封口時均可同時采用充填操作。充填的惰性氣體必須符合藥用純度及安全性要求。對于采用軟塑料包裝的固體制劑，也可以采用真空包裝技術。（3）抗氧劑 為避免包裝、容器及制劑中殘存的少量氧誘發(fā)藥物氧化降解，在制劑處方中常加入少量

20、的抗氧劑（antioxidants）?？寡鮿┛梢苑譃樗苄钥寡鮿┖陀腿苄钥寡鮿﹥深?。許多水溶性抗氧劑是比藥物更容易氧化的強還原劑，它可以消耗制劑中殘余的氧而保護藥物不被氧化。常用的水溶性抗氧劑有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉和亞硫酸鈉等。前兩種適用于偏酸性環(huán)境，后兩種適用于偏堿性環(huán)境。硫代硫酸鈉在偏酸性條件下，形成亞硫酸并析出硫的微細沉淀。半胱氨酸、蛋氨酸、抗壞血酸（維生素C）等也用作水溶性氧化劑。油溶性抗氧劑主要是一些可提供質子的、具有酚羥基結構的化合物。如沒食子酸丙酯、（PG）、叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、特丁基對苯二酚（TBHQ）13等。這類抗氧劑主要用于脂性

21、易氧化藥物和油脂性輔料的穩(wěn)定。其作用機理是，通過與自氧化反應中的自由基結合而形成穩(wěn)定產物，從而阻止反應的發(fā)生和進行。如果制劑已經(jīng)發(fā)生嚴重氧化或加入的抗氧劑濃度不足，則不能阻止氧化的進行。-生育酚（維生素E）、卵磷脂、抗壞血酸棕櫚酸酯13等也可以作為油溶性抗氧劑使用。常用的抗氧劑見表2-5。有時在制劑中混合應用兩種以上抗氧劑以提高穩(wěn)定效果，如BHA與BHT結合使用，卵磷脂可用作維生素E抗氧的增效劑，兩者與抗壞血酸棕櫚酸酯或沒食子酸丙酯結合使用等對油脂的穩(wěn)定具有更好的作用。但應注意的是，一些藥物和輔料可與抗氧劑發(fā)生相互作用而改變藥物的性質或使抗氧劑失效。如腎上腺素與亞硫酸氫鈉在水溶液中可形成無光學

22、與生理活性的磺酸鹽化合物，亞硫酸鈉在pH 5左右可使維生素B1分解、亞硫酸氫鹽使氯霉素失活，甘露醇、酚類、醛類、酮類物質可降低亞硫酸鹽類抗氧劑的活性等。表2-5 常用抗氧化劑水溶性抗氧劑常用濃度/%油溶性抗氧劑常用濃度/%亞硫酸鈉0.10.2叔丁基對羥基茴香醚（BHA）0.0050.02亞硫酸氫鈉0.10.2二丁甲苯酚（BHT）0.0050.02焦亞硫酸鈉0.10.2沒食子酸丙酯（PG）0.050.1甲醛合亞硫酸氫鈉0.1特丁基對苯二酚（TBHQ）0.0050.03硫代硫酸鈉0.1維生素E0.050.5硫脲0.050.1卵磷脂0.0250.25維生素C0.2抗壞血酸棕櫚酸酯0.0020.05半

23、胱氨酸0.000150.05蛋氨酸0.050.1硫代乙酸0.005硫代甘油0.005（4）金屬離子螯合劑 原輔料及生產過程中帶入的微量金屬離子對自氧化反應有顯著催化作用，它們縮短氧化作用的誘導期，增加自由基生成速度。如0.2 mmol/L的銅能使維生素C氧化速度提高10 000倍。因此除嚴格控制原輔料的質量和可能帶入金屬離子的操作過程及設備外，還可以加入與金屬離子螯合劑如依地酸（EDTA）、枸椽酸、酒石酸、磷酸或它們的鹽、枸椽酸酯、二巰基乙基甘氨酸等。因為螯合劑只能阻止金屬離子的催化作用，而不能阻止氧化的發(fā)生，故一般作為抗氧劑的增效劑與之聯(lián)合使用。依地酸二鈉常用量為0.005%0.05%。4.

24、 其它穩(wěn)定化方法(1) 控制生產及貯存溫度 如前所述，提高溫度將加速降解反應的進行，溫度每升高10，反應速度增加24倍。在許多生產過程中都需要采用加熱操作，如溶解、干燥、滅菌等。對于不穩(wěn)定的藥物選擇最適的加熱溫度和加熱時間，保證在既達到規(guī)定要求又不影響藥物的穩(wěn)定。例如應避免對葡萄糖注射液的長時間熱壓滅菌，降低阿司匹林濕顆粒的干燥溫度等。對于那些對熱非常敏感的藥物如青霉素、鏈霉素等抗生素以及干擾素、白介素、重組人生長激素等生物技術產品，則不能采用加熱滅菌，只能選用過濾除菌等工藝。藥品應貯存于陰涼處，控制溫度在2025范圍。特殊藥品應在48或更低的溫度下冷藏。（2）控制濕度和水分 在有水存在時，一

25、些藥物可能發(fā)生水解，在生產及貯存中減少藥物與水的接觸是防止水解的重要措施。阿司匹林遇水分解成水楊酸，所以在制備其片劑時，如果采用全粉末直接壓片工藝而避免含水的濕法制粒及干燥過程，有利于保證其質量。對于容易吸濕的固體制劑，除保持貯存環(huán)境的干燥外，可在包裝瓶內附加硅膠等干燥劑。（3）改變劑型和工藝 對穩(wěn)定性較差的藥物，可以針對降解反應類型在劑型設計、工藝中采取相應措施。在水溶液中穩(wěn)定性差的藥物可以選擇固體劑型或者選擇非水溶液制劑。例如將青霉素等采用冷凍干燥工藝制備成注射用無菌粉末等。對濕熱不穩(wěn)定的藥物可以采取直接壓片工藝減少水分及干燥溫度的影響，如前述阿司匹林片。一些藥物的吸濕及光敏性問題，可以通

26、過用高分子輔料將藥物微囊化、用環(huán)糊精制備成包合物、采用防潮或遮光材料包衣等方法解決。四、矯味、著色與防腐的應用原則1. 概述藥物制劑除了保證安全、有效和穩(wěn)定外，提高或改善病人用藥的順應性也是一項很有治療意義和經(jīng)濟意義的工作。一些藥物的苦味、腥臭等不良嗅味常使病人不愿意用藥，或者在服藥時引起嘔吐反應，一些藥物制劑的外觀或色澤可能使人產生厭憎或抵觸情緒，甚至對藥品的質量產生懷疑。應用矯味劑與著色劑能在一定程度上掩蔽與矯正某些制劑的不足，使病人樂意服用，從而保證治療的順利進行。特殊的色、香、味也可以作為一種藥品的識別特征和品牌特征。防腐劑是水性液體制劑或乳膏等含水半固體制劑常用添加劑，以防止制劑在貯

27、存中滋生細菌或霉菌，保證制劑的生物學穩(wěn)定性。矯味劑、著色劑和防腐劑在制劑中的用量一般都很小，在藥物治療中起到輔助作用，但這些成分的加入也可使制劑的處方或工藝復雜化，有些則可能與藥物產生相互作用，或者一些添加劑本身就有一定副作用，所以，應掌握在不影響藥效等制劑質量的前提下必要時使用和限量使用這一原則，防止它們的濫用。2. 矯味劑矯味劑（flavoring agents）是指能夠掩蔽藥物的不良嗅味或改善藥物嗅味的一類添加劑。矯味劑有甜味劑、芳香劑、膠漿劑以及泡騰劑等類型，可根據(jù)不同制劑的嗅味及矯味要求選擇應用或合并應用。芳香劑（spices）包括天然的植物揮發(fā)性芳香油或用芳香油調配的芳香水劑，如薄

28、荷油、橙皮油、丁香油、香蘭素、生姜油等，這些揮發(fā)油既可矯味也有一定防腐效能。也包括用苯甲醛、桂皮醛、丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、香茅醛等各種合成香料成分相互調配而成的香精，如香蕉香精、桔子香精、檸檬香精、櫻桃香精、草莓香精等。甜味劑（sweetening agents）的種類很多，如蔗糖、單糖漿、蜂蜜以及橙皮糖漿、枸椽糖漿、櫻桃糖漿、甘草糖漿等各種果味糖漿。果味糖漿既可增甜，還具有芳香氣味。應用糖漿時合用山梨醇、甘油或其它多元醇可以防止蔗糖的結晶，甘油本身也可用作甜味劑，同時又具有防腐作用。對于糖尿病等一些不能服用蔗糖或對糖不能耐受的病人，或者為了滿足一些病人減少蔗糖攝取或防止齲齒的要求，可以選用

29、另一些天然甜味劑或合成甜味劑，如山梨醇、麥芽糖、木糖醇等，但價格較高。也可使用糖精（saccharin,鄰磺酰苯甲酰亞胺）、甜菊苷(stevioside)、甘草酸二鈉等，這些甜味劑的甜度比蔗糖大幾百倍，用量很少就可達到矯味的目的。如糖精鈉常用量為0.03%, 甜菊苷常用量為0.025%0.05%。這些甜味劑的味感與蔗糖略有不同，如能與適量蔗糖配合使用則更加適口。甜味劑對掩蔽苦味有較好效果，但在用糖漿矯味時常因粘度增加而使殘留的苦味持久，加入薄荷油等芳香劑可改進其效果。阿司帕坦（aspartame）又名蛋白糖，其化學名為天門冬酰苯丙氨酸甲酯，甜度是蔗糖的200倍，甜味與蔗糖接近，但熱穩(wěn)定性較差，

30、不耐高溫，甜度受pH影響，食用后在體內分解為相應的氨基酸，故苯丙酮酸尿癥患者不能使用。美國FDA在1992批準了另一種甜味劑阿沙蘇法（acesufame），這也是一種非營養(yǎng)性甜味劑，甜度約為蔗糖的130倍，比阿司帕坦的熱穩(wěn)定性好14。蔗糖、糖精鈉和阿司帕坦的矯味特性的比較見表2-6。表2-6 甜味劑的比較性質蔗糖糖精鈉阿司帕坦來源天然產物：甘蔗、蜂蜜化學合成：鄰磺酰苯甲酰亞胺，石油副產品化學合成：天門冬酰苯丙氨酸甲酯相對甜度1300180200苦味無中等或強度無回味無中等或強度，有時有金屬味或苦味無熱量4/g04/g酸穩(wěn)定性好很好尚可熱穩(wěn)定性好很好差膠漿劑具有粘稠、緩和的性質，可以干擾味蕾的味

31、覺而起矯味作用，常用的膠漿劑有阿拉伯 膠、西黃蓍膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉、海藻酸鈉等，膠漿劑與甜味劑結合使用可增進矯味效果。泡騰劑是利用碳酸氫鈉與枸椽酸或其它有機酸生成CO2，使溶液呈現(xiàn)酸性而麻痹味蕾而起矯味作用，與甜味劑和芳香劑混合使用可得清涼飲料類的佳味。3. 著色劑著色劑（colouring agents）是指改變制劑外觀色澤的一類添加劑，分為天然色素、合成色素和不溶性色淀3類。色素在制劑中的用量通常在0.00050.001%，為了保證色澤的均勻性和產品批與批的一致性，推薦采用色素的稀溶液或分散液進行混合。另外，色素本身應對熱、光、pH以及制劑中的抗氧劑、還原劑等其它輔料穩(wěn)定，

32、否則，生產和貯存時色澤的變化將影響藥品的使用。食用天然色素主要來自安全無毒的植物、礦物和微生物。常用的有焦糖（深棕色）、葉綠素銅鈉（綠色）、氧化鐵（棕紅色）、姜黃素、b -胡蘿卜素（紅黃色）、蘇木、紫草根、紅曲紅（紅色）等。目前我國已研制開發(fā)了30多種天然色素。焦糖俗稱糖色，是將蔗糖加熱至180220并繼續(xù)加熱1.52 h使失去兩分子水而形成的深棕色稠膏狀物。目前我國批準食用合成色素主要有莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃、胭脂蘭（靛蘭）和日落黃等。最大用量不得超過萬分之一。不同色素可以調配成其它多種色澤，如莧菜紅10%與檸檬黃90%可配成琥珀色。選用色素時，一般考慮將制劑的色澤與制劑的嗅味相協(xié)調，如薄荷

33、味、留蘭香味選用綠色，橙皮味選用橙黃色，櫻桃味選用紅色等。另外，要注意病人對色澤的心理。如安眠藥常用暗色，咳嗽糖漿常用咖啡色或櫻桃色等。外用制劑則可用伊紅、品紅、美蘭、蘇丹黃G等外用色素。上述合成色素均為水溶性鈉鹽，有色離子可與具有相反電性的物質反應生成不溶性鹽或改變色澤，如莧菜紅與煙堿形成不溶性復合物。水溶性色素也可因見光、氧化、還原及pH改變、加入非離子表面活性劑等原因引起變色或退色。在糖衣工藝中加入的水溶性色素常因糖衣的干燥而發(fā)生遷移現(xiàn)象，造成色澤不勻。有目的地將水溶性色素與氫氧化鋁、硫酸鈣或滑石粉等形成不溶性復合物棗色淀（lakes），可以克服其缺點。市售色淀為粒徑130 m m的微粉

34、，對制劑著色均勻，掩蓋力強，對水、溶劑及對光穩(wěn)定，并有良好的遮光性。色淀現(xiàn)已廣泛用于片劑包衣，使用前可直接在包衣材料溶液中混懸均勻，或先行用甘油、丙二醇或糖漿分散后稀釋。不同的色淀可相互配合進行調色，利用色差計可設計或辨認出細微差別的色澤。4. 防腐劑含有多量水的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、乳膏劑和凝膠劑，容易被細菌或霉菌等微生物污染而發(fā)生變質。液體制劑的微生物污染不僅使制劑的性狀、含量等理化性質發(fā)生變化，一些微生物及其代謝產物還可能直接危害人體。嚴格按照GMP生產是防止污染的根本措施，但即使是嚴格滅菌后的制劑甚至是抗生素類藥物制劑，在貯存或使用過程中仍可能因與外界環(huán)境接觸而滋生微生物，因此

35、在液體制劑以及一些半固體乳膏劑、凝膠劑中添加防腐劑是重要的防范措施。防腐劑是指具有抑菌作用、能抑制微生物生長發(fā)育的物質。防腐劑對微生物繁殖體有殺滅作用，對芽胞有抑制其發(fā)育為繁殖體的作用。防腐劑的作用有多種不同機理，例如醇類可使微生物蛋白質變性；苯甲酸、尼泊金類等能與病原微生物酶系統(tǒng)結合，競爭其輔酶；陽離子表面活性劑等可增加菌體細胞膜的通透性，使細胞膜破裂、溶解等。防腐劑的種類很多，可分為以下5類：¹ 酚、醛、醇、酯類：如苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酚、甲醛、戊二醛、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、乙醇、甘油、羥苯烷基酯（尼泊金）等。º 酸堿及其鹽：苯甲酸及鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及

36、其鹽、丙酸、脫氫醋酸、雙醋酸鹽等。» 汞化合物類：硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、硝甲酚汞等。¼ 季銨化合物類：氯化苯甲烴銨、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷銨、度米芬、氯己定等。½ 其它：氯仿、碘、氯己定碘、聚維酮碘、揮發(fā)油等。各種防腐劑有不同的性質和應用范圍，選擇的防腐劑除應安全、穩(wěn)定、無過敏性、無剌激性、與制劑成分及容器成分無相互作用等基本要求外，在使用前應了解防腐劑的抗菌譜, 最低抑菌濃度以及防腐的對象, 包括乳劑中油/水兩相的比例、生產中容易污染的微生物種類、溶液pH對防腐劑解離的影響、溶液成分的相互作用、容器的吸附性質等。常用的防腐劑有羥苯烷基酯（尼泊金）、苯

37、甲酸、山梨酸、潔而滅等。下面簡要介紹幾種。（1）羥苯烷基酯（parabens） 本品無毒、無味、無臭、性質穩(wěn)定，用量小、抑菌作用強，特別對大腸桿菌有很強的抑制作用。在偏酸性及中性溶液中有效、因在弱堿性溶液及強酸溶液中易水解而作用減弱。 羥苯烷基酯在不同溶劑中溶解度及在水中的抑菌濃度見表2-6，可以看出，其抑菌作用與烷基鏈長成正比，溶解度則相應減小?；旌鲜褂貌煌u苯烷基酯有協(xié)同作用，如乙酯和丙酯(1:1)或乙酯和丁酯(4:1)，濃度均為0.010.25。羥苯烷基酯遇鐵鹽變色，與聚山梨酯、聚乙二醇配伍時溶解度增加，但因分子間產生絡合作用并不增加抑菌能力甚至下降。表2-6 羥苯烷基酯類的溶解度和抑菌

38、濃度酯類溶解度/g× (100m1)-1,25水溶液中抑菌濃度/%水乙醇甘油丙二醇甲酯0.25521.3220.050.25乙酯0.1670250.050.15丙酯0.04950.35260.020.075丁酯0.022101100.01（2） 苯甲酸 (benzoic acid) 苯甲酸在水中溶解度為0.29，乙醇中為43(20)，用量一般為0.030.1。苯甲酸在酸性溶液中抑菌效果較好，在pH 2.54作用最強。溶液pH值增高時因解離度增大，抑菌效果降低。與羥苯烷基酯比較，苯甲酸防霉作用較弱，防發(fā)酵能力較強。故0.25苯甲酸與0.050.1羥苯烷基酯合用可發(fā)揮最佳效果。因苯甲酸在

39、水中溶解度較小，故在許多不宜含醇的液體制劑中，常用在水中溶解度較大的苯甲酸鈉（1:1.8，25）。在酸性溶液中苯甲酸鈉的防腐作用與苯甲酸相當, 用量為0.10.2，在pH 5以上抑菌效果明顯降低，用量不少于0.5。(3) 山梨酸(sorbic acid) 本品是對人體毒性最小的防腐劑, 加熱至80以上升華。在水中溶解度較小 (30，0.125)，但溶于沸水（3.8）、丙二醇(20，5.5)、無水乙醇（12.9）。對細菌最低抑菌濃度為24 mgm1(pH6.0) ，對酵母、真菌最低抑菌濃度為0.81.2。需在酸性溶液中使用, 在pH 4時效果最好。山梨酸在空氣中久置易氧化、水和光加速其氧化，沒食

40、子酸或苯酚可使其穩(wěn)定。也常應用水中溶解度更大的山梨酸鉀、山梨酸鈣等(4) 苯扎溴銨(benzalkonium bromide) 又稱新潔爾滅。淡黃色粘稠液體，低溫時形成蠟狀固體，極易潮解，有特臭、味極苦。無刺激性。溶于水和乙醇，微溶于丙酮和乙醚。水溶液呈堿性，對金屬、橡膠、塑料無腐蝕作用，在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓。使用濃度為0.020.2。 五、制劑包裝的設計原則1. 對包裝材料的性能要求藥品的包裝指用于藥品包裝的材料，包括原材料和容器。包裝是藥品質量的重要保證，藥品包裝的重要性受到越來越多的重視，這是因為包裝材料和容器既是影響藥物穩(wěn)定性的重要因素，也是影響藥品的安全性以及病人對藥品的接

41、受性等的重要因素。設計藥品包裝的重要考慮之一是包裝的安全性和相容性，包裝材料不得含有有毒或生理活性物質，不應具有不良嗅味以及與藥物可能產生相互作用的物質。包裝容器應保證藥品劑量分割的需要，如帶有刻度滴管、量杯等的滴劑或糖漿劑包裝瓶，而計量型的吸入粉霧劑的設計對包裝就有很高的要求。其次，在選擇藥品包裝時需要根據(jù)藥品的性質，對材料的防潮性、氣密性、遮光性、耐熱性等性能進行選擇。影響藥品包裝選擇的另一重要因素是其外觀。良好的防破壞、防偽、防兒童開啟、方便老人開啟以及保護隱私等性能、鮮明的色澤和優(yōu)美的造型設計可以增加患者對藥品的信任，增強用藥的順應性。包裝外觀的設計常常對藥品的質量以及應用和推廣起到重

42、要作用，在達到相同目的的前提下，最后對包裝從藥物經(jīng)濟學上進行比較和取舍。2. 常用藥品包裝材料在傳統(tǒng)的包裝中，使用得最多的是玻璃制品。藥用玻璃有很好的化學穩(wěn)定性、耐熱、易滅菌、防濕、阻隔空氣性能，光潔透明、棕色玻璃還具有蔽光作用。根據(jù)制劑要求，可選用普通玻璃、中性玻璃以及一些特殊性質的玻璃等。普通玻璃在長期與水溶液接觸過程中可釋放出堿性物質和脫落不溶性玻璃碎片，特別在包裝酸、堿性較強的溶液時更容易出現(xiàn)這類現(xiàn)象。中性玻璃具有較好的抗酸、抗堿、抗水性能及熱穩(wěn)定性，通常用于注射液的包裝材料。在玻料中加以少量氧化鋯或氧化鋇，其性能進一步提高。我國藥典要求，用于盛裝輸液的玻璃瓶，其表面耐水性必須達到GB

43、2416.1中的HC1級和HC2級的要求（等效于ISO4802標準）。符合該要求的玻璃是氧化硼含量在10%以上的硼硅酸鹽玻璃，簡稱I型玻璃，是國內外都還在發(fā)展的方向。另一種是經(jīng)過內表面處理的鈉-鈣-硅酸鹽玻璃，簡稱II型玻璃，氧化硼含量一般為 2%7%，經(jīng)過處理其內表面有一層很薄的富硅層，能達到I型玻璃的效果，但不能重復使用，因為極薄的富硅層在洗瓶、滅菌過程中可能被破壞。同樣，對于注射用抗生素無菌粉末的包裝，也采用表面脫堿處理的鈉-鈣-硅酸鹽玻璃、無硼或低硼中性玻璃制備的模制瓶或管制瓶。玻璃組成中的堿性氧化物含量一般控制在13%以下。發(fā)展高質玻材、高機械強度、低膨脹系數(shù)、規(guī)格尺寸穩(wěn)定性好、外觀

44、質量及包裝質量優(yōu)良的管制瓶是抗生素包裝的發(fā)展方向。玻璃的缺點是易碎、貯運不便、不易加工成特殊要求的容器或成本較高，除在注射劑品種中仍占主導地位外，在藥品包裝總銷售額中已下降到約9%。隨著高分子材料工業(yè)的發(fā)展，越來越多的玻璃包裝逐漸被塑料包裝所代替，廣泛用于包括注射劑在內的各類劑型的容器、瓶蓋、瓶封、泡罩包裝、注射器和安瓿等的生產，市場占有率約為28%。常用的塑料有聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚苯乙烯等。塑料包裝價格低廉、加工方便、品種類型多、可以根據(jù)制劑性質和要求選擇。例如，高密度聚乙烯的氣密性優(yōu)于低密度聚乙烯；聚偏二氯乙烯則具有良好的氣密性、防潮性、耐油性以及化學反應惰性，可以用作輸液的