鈣拮抗劑治療心絞痛

1、蘭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2007年中國穩(wěn)定型心絞痛指南：合并高血壓的患者的一線用藥2007歐洲急性冠脈綜合征指南：推薦用于冠脈痙攣性心絞痛2007歐洲高血壓指南：CCB增加優(yōu)先適應(yīng)癥-冠狀動脈粥樣硬化1966年硝苯地平問世，80年代初多個實(shí)驗證實(shí)硝苯地平可控制慢性穩(wěn)定性心絞痛和變異性心絞痛的癥狀。1995年鈣拮抗劑風(fēng)波指責(zé)短效CCB增加冠心病患者心肌梗死、死亡和癌癥風(fēng)險。2000年后年后隨著新的長效隨著新的長效CCB的廣泛應(yīng)用，新的證據(jù)的的廣泛應(yīng)用，新的證據(jù)的不斷發(fā)布，不斷發(fā)布，CCB在冠心病的地位的被重新認(rèn)識。在冠心病的地位的被重新認(rèn)識。指南指出：指南指出： 鑒于鑒于ACTION研究表明硝苯地

2、平控釋片可研究表明硝苯地平控釋片可減少血管重建減少血管重建,亞組分析又顯示亞組分析又顯示,對合并高血壓對合并高血壓的冠心病患者可使一級終點(diǎn)事件的相對危險的冠心病患者可使一級終點(diǎn)事件的相對危險下降下降,因此指南建議可將長效因此指南建議可將長效CCB作為初始治作為初始治療藥物療藥物,而不一定在其他藥物無效后使用或加而不一定在其他藥物無效后使用或加用。用。 對變異型心絞痛或以冠脈痙攣為主的心對變異型心絞痛或以冠脈痙攣為主的心絞痛絞痛CCB為一線藥物。為一線藥物。2007中國慢性中國慢性穩(wěn)穩(wěn)定性心定性心絞絞痛痛診診斷與治斷與治療療指南指南癥狀加重的反跳現(xiàn)象。因此，應(yīng)該逐漸減量，每次減量時均進(jìn)行24h心

3、電圖等檢查，確認(rèn)無CSA惡化。2010中國高血壓指南常用降壓藥物的選擇2010年指南較2005年指南調(diào)整的藥物品種鈣拮抗劑治療冠心病臨床試驗證據(jù)鈣拮抗劑治療冠心病臨床試驗證據(jù)治療心絞痛治療心絞痛 -N-CAP study -TIBET trial -CAPE trial減少心血管病事件減少心血管病事件 -ACTION trial -CAMELOT study -JMIC-B trialCCB在心在心絞絞痛的有益作用及痛的有益作用及貝貝尼尼地平的地平的藥藥理學(xué)理學(xué)優(yōu)勢優(yōu)勢nn6、保護(hù)腦、肝、腎功能、n抑制非L-型鈣通道帶來更多收益n抑制非L-型鈣通道完善了單純L-型CCB的缺陷元及血管平滑肌細(xì)胞

4、RASRAS平平電壓依賴性鈣通道的類型與特點(diǎn)電壓依賴性鈣通道的類型與特點(diǎn)Furukawa T. et al. J Pharmacol. Exp. Ther.(1999)Furukawa T. et al. J Cardiovasc Pharmacol. (2005)CCB對非洲蟾蜍卵母細(xì)胞上表達(dá)的L 、 T 、N型通道的阻滯作用貝尼地平貝尼地平706010050403020硝苯地平硝苯地平非洛地平非洛地平阻阻 滯滯 率率 %滯滯T-typeL-typeN-type冠脈痙攣性心絞痛Angina（心絞痛）: Stenosis（動脈粥樣硬化） and Spasm（痙攣）心心絞絞痛的病理基痛的病理基礎(chǔ)

5、礎(chǔ)冠脈痙攣性心絞痛的定義 由于走行于臟層心包下的冠狀動脈由于走行于臟層心包下的冠狀動脈主干及其主要分支發(fā)生一過性痙攣收縮主干及其主要分支發(fā)生一過性痙攣收縮，導(dǎo)致冠脈管腔完全或幾乎完全閉塞，導(dǎo)致冠脈管腔完全或幾乎完全閉塞，使其血流灌注支配的心肌區(qū)域產(chǎn)生心急使其血流灌注支配的心肌區(qū)域產(chǎn)生心急透壁性或非透壁性缺血，心電圖表現(xiàn)為透壁性或非透壁性缺血，心電圖表現(xiàn)為相應(yīng)導(dǎo)聯(lián)的相應(yīng)導(dǎo)聯(lián)的ST段抬高或壓低，臨床上出段抬高或壓低，臨床上出現(xiàn)缺血性胸痛癥狀?，F(xiàn)缺血性胸痛癥狀。2008日本冠脈痙攣性心絞痛指南冠脈痙攣性心絞痛的發(fā)生率 CAS也可以發(fā)生于穩(wěn)定性心絞痛和不穩(wěn)定性心絞痛。日本心絞痛患者約40%屬于CAS。

6、2008年CASPAR試驗結(jié)果表明：超過1/4的急性冠脈綜合癥的患者沒有明顯的冠狀動脈阻塞，其中約50%的患者存在明顯的CAS。為1089名心絞痛患者做冠狀動脈痙攣激發(fā)試驗，20%的新進(jìn)MI患者陽性，靜息性心絞痛陽性率38%，而變異型心絞痛陽性率達(dá)85.1%。2008日本冠脈痙攣性心絞痛指南冠脈痙攣與狹窄 CAS可見于不同程度的冠脈硬化部位，也可見于正常的冠狀動脈。在被誘發(fā)的CAS部位更容易進(jìn)展為動脈硬化，CAS是急型冠脈綜合征重要的誘發(fā)因素，不穩(wěn)定斑塊破裂與CAS密切相關(guān)。冠狀動脈病變部位CAS導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞序列改變導(dǎo)致纖維包膜的破裂和血栓的形成。IVUS觀察到在冠脈痙攣部位斑塊發(fā)現(xiàn)率高，提示

7、冠狀動脈硬化和CAS之間密切相關(guān)。 冠脈痙攣和器質(zhì)性狹窄經(jīng)常并存且可互為因果。2008日本冠脈痙攣性心絞痛指南冠脈痙攣性心絞痛的診斷 在安靜或勞累出現(xiàn)典型或非典型心絞痛癥狀，在安靜或勞累出現(xiàn)典型或非典型心絞痛癥狀，給予硝酸酯類藥物治療后迅速消失的心絞痛，如具備給予硝酸酯類藥物治療后迅速消失的心絞痛，如具備以下五項的任何一項：以下五項的任何一項： 安靜時出現(xiàn)的心絞痛（特別是夜間到清晨）；安靜時出現(xiàn)的心絞痛（特別是夜間到清晨）； 運(yùn)動耐力可見明顯的日間變動（特別是清晨運(yùn)動功運(yùn)動耐力可見明顯的日間變動（特別是清晨運(yùn)動功能下降）；能下降）； 伴有夜間心電圖伴有夜間心電圖ST段上升；段上升； 過度換氣（

8、呼吸）時誘發(fā)；過度換氣（呼吸）時誘發(fā)； 使用鈣拮抗劑能夠抑制發(fā)作，但使用鈣拮抗劑能夠抑制發(fā)作，但受體阻滯劑不能抑受體阻滯劑不能抑制發(fā)作；制發(fā)作； 如果滿足以上五個診斷條件中任何一條，即使不進(jìn)行如果滿足以上五個診斷條件中任何一條，即使不進(jìn)行冠狀動脈造影誘發(fā)試驗也可能進(jìn)行診斷。冠狀動脈造影誘發(fā)試驗也可能進(jìn)行診斷。2008日本冠脈痙攣性心絞痛指南國人該如何看待冠脈痙攣？ 雖然我國尚缺乏CSA的流行病學(xué)資料，但是在臨床實(shí)踐中經(jīng)營可以遇到患者具有典型型心絞痛或急性心肌梗死的癥狀與心電圖變化，卻被證實(shí)冠脈造影結(jié)果正常。推測上述心臟事件可能與嚴(yán)重、持續(xù)的冠脈痙攣相關(guān)。中國人與日本人，韓國人具有相似的人種特征

9、，了解日本CSA指南的診斷方法、步驟與治療原則有助于進(jìn)一步了解心絞痛的發(fā)生機(jī)制，拓寬臨床診斷思路。貝尼地平治療貝尼地平治療冠脈痙攣冠脈痙攣性心絞痛性心絞痛的研究及療效的研究及療效氨氯地平増量（5 10mg/日）之外，開始的持續(xù)靜注點(diǎn)滴，但是心電圖監(jiān)測儀出現(xiàn)10秒左右的上升，因此藥物更改為Ca拮抗劑貝尼地平8mg/日（分）。之后，沒有出現(xiàn)胸痛，也沒有心電圖改變，更改為ISDN貼劑后也未發(fā)現(xiàn)缺血改變出院。出院后在門診隨訪觀察半年，沒有復(fù)發(fā)胸痛病情穩(wěn)定。在新型鈣通道阻滯劑時期，血管在新型鈣通道阻滯劑時期，血管痙攣性心絞痛患者的特征變化痙攣性心絞痛患者的特征變化目的和方法目的和方法自90年代新型鈣拮抗

10、劑貝尼地平和氨氯地平上市。本研究驗證了新型鈣拮抗劑是否能夠改變血管痙攣性心絞痛患者的臨床特征和遠(yuǎn)期預(yù)后，比較了1990年前后患者的臨床特征、治療、遠(yuǎn)期預(yù)后之間的差別和可能影響預(yù)后的因素目的目的方法方法對1981年1月2002年12月期間日本九州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的血管痙攣性心絞痛患者726例，隨訪成功患者665名(1990年以前：138例、1990年以后：527例)進(jìn)行評價。結(jié)果結(jié)果治療藥物的變化情況治療藥物的變化情況不同藥物對不同藥物對VSA患者無心血管事件的影響患者無心血管事件的影響貝尼地平對貝尼地平對VSA患者無心血管事件生存率的影響患者無心血管事件生存率的影響單變量logistic回歸

11、分析 p=0.0398服用可力洛組（n=148）非服用可力洛組（n=371） 生 存 率 （%） 藥物藥物相對危險相對危險相對危險相對危險鈣拮抗劑(n=509) 地爾硫卓(n=313) 硝苯地平(n=68)貝尼地平(n=148)氨氯地平(n=111)硝酸藥(n=322)-阻滯劑(n=91)尼可地爾(n=322) Akira Ito, et al. J Cardiovasc pharmacol 2004:44(4):480-485 隨訪時間（年）結(jié)果結(jié)果不同治療藥物對預(yù)后的影響不同治療藥物對預(yù)后的影響 Arzneimittel-Forsch 2007:57(9):573-581貝尼地平與其他貝尼

12、地平與其他CCB對血管痙攣性對血管痙攣性心絞痛患者的療效及長期預(yù)后的影響心絞痛患者的療效及長期預(yù)后的影響對象和方法對象和方法 從從20002000年至年至20052005年年1010月，岐阜大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院月，岐阜大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院以及其他以及其他6 6家中心將通過冠脈造影，診斷為冠脈痙攣性家中心將通過冠脈造影，診斷為冠脈痙攣性心絞痛，并且取得知情同意的心絞痛，并且取得知情同意的10471047例患者作為試驗對象。例患者作為試驗對象。 20062006年年7 7月對對象患者的狀態(tài)進(jìn)行了調(diào)查。平均隨訪時間月對對象患者的狀態(tài)進(jìn)行了調(diào)查。平均隨訪時間為為3.83.8年（隨訪率年（隨訪率91%91%

13、）。）。符合下述中任何一項均可診斷為冠脈痙攣性心絞痛符合下述中任何一項均可診斷為冠脈痙攣性心絞痛1，心絞痛發(fā)作時可見，心絞痛發(fā)作時可見1mm以上的以上的ST段上升。段上升。2，自然發(fā)病或者注入麥角新堿時，冠脈造影見冠脈痙攣。，自然發(fā)病或者注入麥角新堿時，冠脈造影見冠脈痙攣。3，插入導(dǎo)管時可見冠脈痙攣。，插入導(dǎo)管時可見冠脈痙攣。心絞痛發(fā)作心絞痛發(fā)作次數(shù)次數(shù)的變化的變化比較鈣拮抗劑之間心血管事件發(fā)生率的結(jié)果比較鈣拮抗劑之間心血管事件發(fā)生率的結(jié)果（n=197）不引起心血管事件的累積確率不引起心血管事件的累積確率可力洛可力洛地爾硫卓地爾硫卓事件多事件多氨氯地平氨氯地平 硝苯地平硝苯地平事件少事件少與地

14、爾硫卓相比，只有貝尼地平（可力洛）顯著減少了心血管事件與地爾硫卓相比，只有貝尼地平（可力洛）顯著減少了心血管事件*：P0.05可力洛VS地爾硫卓(log-rank test)Kazuhiko Nishigaki, MD; Yukiko Inoue; Yoshio Yamanouchi, MD;Yoshihiro Fukumoto, MD; Satoshi Yasuda, MD; Shozo Sueda, MD;Hidenori Urata, MD; Hiroaki Shimokawa, MD; Shinya Minatoguchi, MDCirc J 2010; 74(9): 1943-195

15、0.Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.11,636 文獻(xiàn)VSA患者6,545 文獻(xiàn)VSA患者予后評價475 文獻(xiàn)有關(guān)于CCB記載9 文獻(xiàn)評價CCB對VSA患者予后3 文獻(xiàn)CCB之間予后比較評價可能5,091文獻(xiàn)無予后評價6,070文獻(xiàn)無CCB相關(guān)記載466文獻(xiàn)未評價CCB的予后6 文獻(xiàn)無CCB之間效果比較1 文獻(xiàn)已報告的亞組解析2 文獻(xiàn)解析對象(1950年 - 2008年)(1983年 - 2008年) 6,315 文獻(xiàn)VSA患者2,834文獻(xiàn)VSA患者予后評價162 文獻(xiàn)有CCB相關(guān)記載3文獻(xiàn)VSA患者CCB之間予后比較評價可能3,481 文獻(xiàn)無予后評價2,672文

16、獻(xiàn)無CCB相關(guān)記載159 文獻(xiàn)無CCB予后評價1 文獻(xiàn)無英語參考文獻(xiàn)2 文獻(xiàn)解析對象Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.1,997例冠脈痙攣誘發(fā)試驗陽性的患者為對象Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. Amlodipine貝尼地平治療組無MACE的生存率顯著高于其他組06070809010005101520With nifedipine (n=182)Without nifedipine (n=1815)Log-rank test p=0.711Survival without MACE

17、Nifedipine(年)(%)06070809010005101520With benidipine (n=320)Without benidipine (n=1677)Log-rank test p=0.031Survival without MACEBenidipine(年)(%)06070809010005101520With amlodipine (n=308)Without amlodipine (n=1689)Log-rank test p=0.928Survival without MACE(年)(%)06070809010005101520(年)With diltiazem

18、(n=960)Without diltiazem (n=1037)Log-rank test p=0.220Survival without MACEDiltiazem(%)Circ J 2010; 74(9): 1943-1950. 作為調(diào)整因子、使用了影響MACE發(fā)生的因子（年齡, 糖尿病, CAD; 冠脈顯著狹窄病變, 阻滯劑)與一般的VSA患者的予后規(guī)定因子(吸煙, 心肌梗死的既往)?；颊邤?shù)MACENon-adjustmentAdjustmentn(%)Hazard rate PvalueHazard ratePvalueBenidipine 3208(2.5)0.460.0350.4

19、10.016Amlodipine 30817(5.5)1.02NS0.98NSNifedipine 18219(10.4)0.91NS0.88NSDiltiazem 96083(8.6)1.23NS1.15NS0.11100.1110Circ J 2010; 74(9): 1943-1950.06070809010005101520 Benidipine (n=219)Amlodipine (n=199)Nifedipine (n=143)Diltiazem (n=788)Survival without MACELog-rank testBenidipine vs. Diltiazem p=0.034單獨(dú)使用Ca拮抗劑治療對冠脈痙攣性心絞痛患者M(jìn)ACE發(fā)生的影響-propensity scor