癌癥疫苗研發(fā)成功率倒數(shù)第一

1、癌癥疫苗：研發(fā)成功率倒數(shù)第一作者:疑夕 發(fā)布于2014-4-4 16:55:452003-2011年間，全球藥企共研發(fā)了41個癌癥疫苗，只有1個經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，I期、II期、III期、注冊階段的成功率分別50.0%、39.5%、8.3%、100.0%，從進(jìn)入臨床研究到上市的總成功率為1.6%，居各類藥物研發(fā)成功率倒數(shù)第一。FDA目前批準(zhǔn)了3個針對癌癥的疫苗，分別是Cervarix、Gardasil、Sipuleucel-T，前兩個都是人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，不能說是真正的癌癥疫苗。Sipuleucel-T確實(shí)是按疫苗原理來設(shè)計(jì)的，但由于臨床試驗(yàn)方案的缺陷，無法判斷該藥是否真的按疫苗機(jī)制來

2、抗癌的。以下是幾個代表性癌癥疫苗：1. 宮頸癌疫苗：Cervarix、Gardasil宮頸癌疫苗是FDA首先批準(zhǔn)的癌癥預(yù)防性疫苗，包括GSK的Cervarix和默沙東的Gardasil，Cervarix是HPV-16/HPV-18二價疫苗，Gardasil是HPV-6/HPV-11/HPV-16/HPV-18四價疫苗。據(jù)說HPV-16/HPV-18導(dǎo)致了70%的宮頸癌、80%的肛門癌、60%的陰道癌、40%的外陰癌，而HPV-6/ HPV-11導(dǎo)致了90%的生殖器疣。嚴(yán)格來說HPV疫苗算不上癌癥疫苗，只是一種病毒疫苗，這種抗癌機(jī)制推廣不到其他腫瘤適應(yīng)癥。2. 前列腺癌疫苗：Sipuleucel

3、-TDendreon Corporation的Sipuleucel-T是FDA批準(zhǔn)的首個癌癥治療性疫苗，2010年獲批上市用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌。其原理是采集患者抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell， APC），用PAP-GM-CSF（前列腺癌抗原PAP與GM-CSF融合蛋白）激活，APC攝取PAP-GM-CSF后加工成小肽片段并呈遞到細(xì)胞表面，注入患者體內(nèi)可激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答。IMPACT試驗(yàn)（N Engl J Med. 2010， 363， 411-422.）入組了512例患者，按2：1分成Sipuleucel-T組、安慰劑組，總生存期分別為25.8個月、21.

4、7個月（HR=0.775， p=0.032），36個月生存率分別為31.7%、23.0%。但現(xiàn)在仍然無法判斷抗原PAP是否真的起了作用，也就是說不能肯定抗癌作用來自于疫苗還是GM-CSF，更科學(xué)的試驗(yàn)方案應(yīng)該是采用GM-CSF培養(yǎng)的APC作對照。3. 腎細(xì)胞癌疫苗：HSPPC-96HSPPC-96 (vitespen)是Antigenics Inc開發(fā)的一種癌癥個性化疫苗，取患者手術(shù)切除的腫瘤組織制備而成，含有熱休克蛋白（heat-shock protein， glycoprotein 96），用于預(yù)防腎切除后復(fù)發(fā)，俄羅斯于2008年批準(zhǔn)該藥。III期臨床（Lancet. 2008， 372，

5、 145-154.）顯示，HSPPC-96組與安慰劑組隨訪1.9年時的復(fù)發(fā)率分別為37.7%、39.8%（HR=0.923， p=0.506），回顧分析發(fā)現(xiàn)對于早期（I期、II期）腎癌患者，HSPPC-96組與安慰劑組的復(fù)發(fā)率分別為15.2%、27.0%（HR=0.576， p=0.056）。Antigenics試圖將HSPPC-96推進(jìn)歐美市場，結(jié)果中途折戟，對于來自于回顧分析的“陽性”結(jié)果，F(xiàn)DA、EMA一般是不會認(rèn)可的。Antigenics公司股票一度漲到13.92美元，但現(xiàn)在還在3.21美元，目前正全力開發(fā)HSPPC-96用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，2013年在AANS上公布的II期試驗(yàn)總生存期

6、數(shù)據(jù)為23.3個月、14.6個月。4. 非霍奇金淋巴瘤疫苗：BiovaxIDBiovaxID (dasiprotimut-T biovest)是Biovest International開發(fā)的個性化疫苗，用于治療非霍奇金淋巴瘤。其原理是通過活檢采集患者腫瘤樣品，獲得癌細(xì)胞特異性抗原idiotype (ID)，然后將ID偶聯(lián)到載體蛋白keyhole limpet hemocyanin (KLH)，注入患者體內(nèi)刺激T細(xì)胞應(yīng)答（Expert Opin Biol Ther. 2007， 7， 113-122.）。2009年Biovest公布了BiovaxID的III期臨床數(shù)據(jù)（2009 ASCO An

7、nual Meeting. Idiotype vaccine therapy (BiovaxID) in follicular lymphoma in first complete remission： Phase III clinical trial results.），234例新確診且接受PACE化療后，177例達(dá)到完全緩解（CR/CRu），其中55例在接種前復(fù)發(fā)，4例疫苗生產(chǎn)失敗，1例違反試驗(yàn)方案，最終117例患者符合條件參與試驗(yàn)，按2：1隨機(jī)分成BiovaxID+GM-CSF組（n=76）、KLH+GM-CSF組（n=41），兩組無癌生存期分別為44.2個月、30.6個月（HR = 0

8、.62，p=0.045）。BiovaxID雖然獲得了FDA的快速通道、孤兒藥資格，但一直未能獲批上市，2014年1月才向EMA遞交上市申請。David Miller有一篇題為“FDA Rejection Likely for Biovest”的分析文章，指出BiovaxID存在的種種問題，首先是該藥生產(chǎn)前必須取患者腫瘤樣品，生產(chǎn)起來比較困難；其次是試驗(yàn)規(guī)模太小，而統(tǒng)計(jì)學(xué)p值遠(yuǎn)大于0.01，可以說是統(tǒng)計(jì)學(xué)陷阱。BiovaxID公司股票一度上漲至1.87美元，目前僅為0.02美元，投資人損失慘重。5. 非小細(xì)胞肺癌疫苗：MAGE-A3MAGE-A3全稱黑素瘤相關(guān)抗原-3，是一種腫瘤特異性抗原，非小

9、細(xì)胞肺癌、黑素瘤等都有表達(dá)。GSK的疫苗是將MAGE-A3與流感嗜血桿菌蛋白D融合（US20100008980），刺激免疫系統(tǒng)特異性識別MAGE-A3并清除癌細(xì)胞。II期臨床試驗(yàn)（J Clin Oncol. 2013， 31， 2396-2403.）結(jié)果一般，182例MAGE-A3陽性IB、II期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)手術(shù)切除后，隨機(jī)分成MAGE-A3組、安慰劑組，44個月時復(fù)發(fā)率分別為35%、43%，無疾病間歇期（HR=0.75， p=0.254）、無疾病生存期（HR=0.76， p=0.248）、總生存期（HR=0.81， p=0.454）均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。在這種情況下，GSK仍然開展了

10、2312例患者的MAGRIT試驗(yàn)（III期），2014年3月宣布未到達(dá)主要臨床終點(diǎn)，隨后決定終止MAGRIT試驗(yàn)。目前仍在進(jìn)行治療黑素瘤的DERMA試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2015年出最終結(jié)果，2013年9月曾宣布未達(dá)到一個主要臨床終點(diǎn)。6. 非小細(xì)胞肺癌疫苗：L-BLP25L-BLP25 (tecemotide， Stimuvax)是Merck KGaA與Oncothyreon Inc共同開發(fā)的癌癥疫苗，它將腫瘤特異性抗原MUC-1包裹在脂質(zhì)體中，刺激T細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答。2007年公布的II期臨床數(shù)據(jù)顯示，L-BLP25、對照組的3年生存率分別為49%、27%，總生存期分別為30.6個月、13.3個月。S

11、TART試驗(yàn)（III期）入組了1513例放化療后疾病無進(jìn)展的III期非小細(xì)胞肺癌患者，按2：1分成L-BLP25組、安慰劑組，總生存期分別為25.6個月、22.3個月（HR=0.88， p=0.123）?；仡櫡治霭l(fā)現(xiàn)，對于同時放化療的患者，L-BLP25組、安慰劑組總生存期分別為30.8個月、20.6個月（HR=0.78， p=0.016）；對于先后放化療的患者，L-BLP25組、安慰劑組總生存期分別為19.4個月、24.6個月（HR=1.12， p=0.38），Oncothyreon決定繼續(xù)研究。曾經(jīng)有一位ID為shirimx 的網(wǎng)友詢問L-BLP25怎么樣，分析是“雖然總生存期上有顯著差異

12、，但54個月時的總生存率是沒什么差異的?！惫P者今天收集資料時發(fā)現(xiàn)國外也有學(xué)者注意到了這點(diǎn)，Dr.West在題為“The Ups and Downs of the START Trial with Stimuvax Immunotherapy”的文章中寫道：When you look at the survival curves in the lower figure，you can appreciate that the curves just happen to separate hugely in the middle，then converge by 4 years out. Unfortunately， this means that Stimuvax isn't curing patients，which is what we really hoped might happen. Instead，a subset of patients may be doing better for a few months，but it's not converting more potentially c