醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南

1、附件:1.醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南2.醫(yī)療器械生物學(xué)評價報告的出具與審查要點國家食品藥品監(jiān)督管理局二七年六月十五日附件1:醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南一、目的與范圍為使GB/T 16886-ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)能夠正確而有效地實施,特制定本指南。本指南為醫(yī)療器械評價者提供了生物學(xué)評價指南,為醫(yī)療器械的審查提供了生物安全性審查指南。注:本指南不涉及微生物污染、滅菌(如“無菌”、“細(xì)菌內(nèi)毒素”、除菌和動物源性醫(yī)療器械的病毒去除與控制等方面的生物安全性。二、術(shù)語(一醫(yī)療器械:同醫(yī)療器械管理管理條例。(二制造者:醫(yī)療器械制造者或商標(biāo)持有人/單位。(三評價者:醫(yī)療器械制造者或受其委托的專家。注

2、:醫(yī)療器械制造者對生物安全性評價負(fù)責(zé)。(四審查者:對醫(yī)療器械管理負(fù)有職責(zé)的行政管理部門或受其委托負(fù)責(zé)醫(yī)療器械審查的機(jī)構(gòu)。三、醫(yī)療器械/材料首次生物安全性評價(一評價依據(jù)GB/T 16886-ISO 10993醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn)。(二評價者應(yīng)當(dāng)經(jīng)過培訓(xùn)并在醫(yī)療器械生物學(xué)評價方面具有長期實踐經(jīng)驗。(三評價要求1.出于保護(hù)人類的目的,需要進(jìn)行生物學(xué)評價的醫(yī)療器械,生物學(xué)評價(特別是必要的動物試驗未開展之前不得進(jìn)入臨床試驗。2.對醫(yī)療器械開展生物學(xué)評價時,應(yīng)當(dāng)按照GB/T 16886.1-ISO 10993.1給出的評價流程圖開展。3.評價者在進(jìn)行生物學(xué)評價過程中應(yīng)當(dāng)注重運用已有信息(包括材料

3、、文獻(xiàn)資料、體外和體內(nèi)試驗數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗,不應(yīng)當(dāng)局限在生物學(xué)試驗上。4.當(dāng)生物學(xué)評價確定需要進(jìn)行生物學(xué)試驗時,應(yīng)當(dāng)委托有相應(yīng)生物學(xué)試驗資質(zhì)的檢驗機(jī)構(gòu)來進(jìn)行。5.在進(jìn)行生物學(xué)試驗時,應(yīng)當(dāng):(1在進(jìn)行動物試驗前,先進(jìn)行體外試驗;(2按要求充分并合理地利用試驗動物資源,優(yōu)化試驗方案,降低試驗成本。6.應(yīng)當(dāng)按GB/T 16886-ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)對報告的要求,出具生物學(xué)試驗報告。注:生物學(xué)試驗報告可不與型式檢驗報告一起出具。7.生物學(xué)評價報告可以考慮(但不限于包括以下方面:(1醫(yī)療器械生物學(xué)評價的策略和所含程序;(2醫(yī)療器械所用材料選擇的描述;(3材料表征-醫(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分

4、析-醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較(4選擇或放棄生物學(xué)試驗的理由和論證;(5已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的匯總;(6完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。四、醫(yī)療器械生物安全性重新評價(一在下列情況下,制造者應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行生物安全性重新評價:1.制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時;2.產(chǎn)品配方、工藝、初級包裝或滅菌改變時;3.貯存期內(nèi)最終產(chǎn)品發(fā)生變化時;4.產(chǎn)品用途改變時;5.有跡象表明產(chǎn)品用于人體會產(chǎn)生不良反應(yīng)時。若企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四條第(一款所規(guī)定的重新評價情況的聲明,在該產(chǎn)品重新注冊時,可不要求重新開展和補充開展生物學(xué)評價。當(dāng)產(chǎn)品的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和GB/T 16886-ISO 10993的系列

5、標(biāo)準(zhǔn)重新修訂后,若企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四條第(一款規(guī)定的情況的聲明,在該產(chǎn)品重新注冊時,不要求補充生物學(xué)評價。(二重新評價時應(yīng)當(dāng)盡量利用臨床評價信息、臨床研究信息以及臨床不良事件信息來進(jìn)行。重新評價應(yīng)當(dāng)在以往評價所形成文件的基礎(chǔ)上開展,以避免重復(fù)不必要的生物學(xué)試驗。重新評價應(yīng)當(dāng)按照第三條規(guī)定的程序進(jìn)行。視具體情況,重新評價可以是全面的,也可以針對某一方面,但評價內(nèi)容應(yīng)當(dāng)形成文件。五、醫(yī)療器械生物安全性審查(一審查人員審查者應(yīng)當(dāng)接受過GB/T 16886標(biāo)準(zhǔn)的培訓(xùn)。(二審查依據(jù)GB/T 16886-ISO 10993醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn)。(三審查要求1.應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品使用說明書中所述的用途和

6、產(chǎn)品的生物學(xué)危害的風(fēng)險大小確定生物安全性審查嚴(yán)格度,必要時應(yīng)當(dāng)聽取專家組的意見。2.審查對象主要是醫(yī)療器械生物學(xué)評價報告。3.作為生物學(xué)審查的輸出,對所出具的每項審查結(jié)論,應(yīng)當(dāng)盡可能引證GB/T 16886.1 -ISO 10993.1中的相應(yīng)條款。注:醫(yī)療器械生物學(xué)評價報告的出具與審查要點詳見附件2。附件2:醫(yī)療器械生物學(xué)評價報告的出具與審查要點一、醫(yī)療器械生物學(xué)評價的策略和所含程序醫(yī)療器械生物學(xué)評價程序應(yīng)當(dāng)按GB/T 16886.1-ISO 10993.1給出的評價流程圖開展。由于醫(yī)療器械的多樣性和特殊性,各醫(yī)療器械在按流程圖進(jìn)行生物學(xué)評價時,實際產(chǎn)品在流程圖中所走的路線是不一致的,應(yīng)當(dāng)對

7、所走的路線予以詳細(xì)說明。二、醫(yī)療器械所用材料的描述三、材料表征(一醫(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析審查者了解醫(yī)療器械材料的成分信息,是審查決策的前提。制造者有義務(wù)對醫(yī)療器械所選材料的配方和/或來源給予詳細(xì)的說明。至少從以下一個方面獲取材料的信息:1.公認(rèn)的材料化學(xué)名稱;2.材料理化特性信息;3.從材料的供應(yīng)方獲取材料的成分信息;4.從醫(yī)療器械的加工方獲取加工助劑的成分信息;5.化學(xué)分析;6.有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。注:采用經(jīng)過主管部門認(rèn)可、并有標(biāo)準(zhǔn)可依的材料,比未得到認(rèn)可的材料更具有生物安全性保證。(二醫(yī)療器械/材料與市售產(chǎn)品的等同性比較與上市產(chǎn)品進(jìn)行等同性比較的目的,是期望證明該產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有相同

8、的生物安全性,從而為確定該產(chǎn)品的生物學(xué)評價和/或試驗是否可以減化或免除。產(chǎn)品的等同性比較主要分為兩方面的比較。首先是比較材料和產(chǎn)品的用途是否等同,由于醫(yī)療器械的材料與用途對其生物安全性起決定性作用,如果能夠證明注冊產(chǎn)品材料和用途與上市產(chǎn)品具有等同性,就表明注冊產(chǎn)品具有最基本的生物安全保證。但這還不足以證明注冊產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有完全的等同性,還應(yīng)當(dāng)證明兩者的生產(chǎn)過程(加工過程、滅菌過程、包裝等是否相同,因為生產(chǎn)過程也可能會引入新的有害物質(zhì)(滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物。與同類產(chǎn)品、材料、生產(chǎn)過程進(jìn)行等同性比較,不是單指比較兩個材料是否完全等同,而應(yīng)當(dāng)從毒理學(xué)等同性進(jìn)行比較。與同類產(chǎn)品材料比較

9、的原則是,所選用的材料和生產(chǎn)過程引入物質(zhì)的毒理學(xué)或生物安全性不低于同類臨床可接受材料的生物安全性。注冊醫(yī)療器械和/或材料與已上市醫(yī)療器械和/或材料是否具有等同性,需要提供相應(yīng)的證據(jù)。ISO 10993-18給出的以下示例都能表明生物學(xué)等同性:1.擬用材料的成分和可溶出物與臨床已確立材料等同;2.擬用材料與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定材料的一致性及擬用材料符合現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的用途、接觸時間和程度;3.擬用材料具有比其擬用接觸方式更高接觸程度的臨床應(yīng)用史;4.擬用材料的可溶出物限量不超過GB/T 16886.17-ISO 10993.17規(guī)定的允許極限;5.擬用材料中含有的化學(xué)物質(zhì)或殘留物比其擬取代的臨床已確立材

10、料更具毒理學(xué)安全性(假定接觸相似;6.擬用材料中含有的化學(xué)物質(zhì)或殘留物與其擬取代的臨床已確立材料具有相同的毒理學(xué)安全性(假定接觸相似;7.擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物成分種類和數(shù)量不變,唯一區(qū)別是前者中的添加劑、污染物或殘留物已經(jīng)去除或比后者有所減少;8.擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物相對量沒有增加, 唯一區(qū)別是前者使用了比后者更能降低可溶出物水平的加工條件。注:與自家生產(chǎn)的上市產(chǎn)品進(jìn)行比較,往往比與他家生產(chǎn)上市產(chǎn)品進(jìn)行比較更現(xiàn)實、更具可操作性。四、選擇或放棄生物學(xué)試驗的理由和論證評價可包括有關(guān)經(jīng)驗研究和實際試驗。如果設(shè)計中醫(yī)療器械的材料在具體應(yīng)用中具有可論證的使用史,采用這樣的評價

11、,其結(jié)果可能不必再進(jìn)行試驗。由于醫(yī)療器械的多樣性, 對任何一種醫(yī)療器械而言,GB/T16886.1-ISO 10993.1表1和表2中推薦的試驗并非都是必須的或可行的,應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療器械的具體情況考慮應(yīng)做的試驗,表中未提到的其他試驗也可能是必須做的。應(yīng)當(dāng)對所考慮的試驗、選擇和/或放棄試驗的理由進(jìn)行記錄并形成文件。資料性數(shù)據(jù)和材料的歷史試驗數(shù)據(jù)都可以作為放棄的理由,但要附這些數(shù)據(jù)。五、已有數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的匯總(一國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)檢索與評審醫(yī)療器械生物安全性的資料檢索是提高評價質(zhì)量的重要前提。在開展資料檢索和文獻(xiàn)評價的基礎(chǔ)上,由具有理論知識和實驗經(jīng)驗的生物學(xué)專家開展的醫(yī)療器械的生物學(xué)評價的效率為最高。

12、因此,相關(guān)生物學(xué)文件檢索的數(shù)量的多與少,是體現(xiàn)醫(yī)療器械生物學(xué)評價結(jié)論可靠性和程序正確性的重要方面。(二已經(jīng)開展過的生物學(xué)試驗報告和新開展的生物學(xué)試驗報告(如果有生物學(xué)試驗應(yīng)當(dāng)由有生物學(xué)試驗資質(zhì)的機(jī)構(gòu)按GB/T 16886-ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定進(jìn)行并出具報告。六、完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)(一按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的檢驗數(shù)據(jù)用化學(xué)分析數(shù)據(jù)(定量與定性和物理表征數(shù)據(jù)(如密度、硬度、拉伸強度等等表征材料具有一致性的型式檢驗和日常檢驗數(shù)據(jù)。(二相關(guān)臨床使用信息和/或臨床研究結(jié)論目前的生物學(xué)試驗都依賴于動物模型,材料在動物體內(nèi)出現(xiàn)的組織反應(yīng),在人體內(nèi)不一定出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。即使是已證實是最好的材料,由于人體間的差異,也會在某些人身上產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此,醫(yī)療器械通過了生物學(xué)評價后,還要進(jìn)一步通過臨床, 驗證其人體應(yīng)用的安全性。因此,在醫(yī)療器械已經(jīng)有臨床評價數(shù)據(jù)的情況下,充分利用臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行生物學(xué)安全