核苷酸類似物耐藥與肝癌、肝衰竭關(guān)系

1、1耐藥是實(shí)現(xiàn)慢乙肝長期治療目標(biāo)的障礙最終目標(biāo)：最終目標(biāo)：預(yù)防疾病進(jìn)展預(yù)防疾病進(jìn)展延長生存時(shí)間延長生存時(shí)間HBV DNA低至不可測定低至不可測定HBsAg血清轉(zhuǎn)化血清轉(zhuǎn)化HBeAg血清轉(zhuǎn)化血清轉(zhuǎn)化ALT中國和歐美慢性乙型肝炎指南均指出：最大限度持久抑制乙肝病毒是達(dá)成慢乙肝最終治療目標(biāo)的關(guān)鍵手段耐藥是口服抗病毒藥物耐藥是口服抗病毒藥物實(shí)現(xiàn)長期治療目標(biāo)的障礙實(shí)現(xiàn)長期治療目標(biāo)的障礙12耐藥是實(shí)現(xiàn)慢乙肝長期治療目標(biāo)的障礙最終目標(biāo)：最終目標(biāo)：預(yù)防疾病進(jìn)展預(yù)防疾病進(jìn)展延長生存時(shí)間延長生存時(shí)間HBV DNA低至不可測定低至不可測定HBsAg血清轉(zhuǎn)化血清轉(zhuǎn)化HBeAg血清轉(zhuǎn)化血清轉(zhuǎn)化ALT正?；；L期管理長

2、期管理耐藥耐藥中國和歐美慢性乙型肝炎指南均指出：最大限度持久抑制乙肝病毒是達(dá)成慢乙肝最終治療目標(biāo)的關(guān)鍵手段耐藥是口服抗病毒藥物耐藥是口服抗病毒藥物實(shí)現(xiàn)長期治療目標(biāo)的障礙實(shí)現(xiàn)長期治療目標(biāo)的障礙13乙型肝炎病毒耐藥的后果HBeAg血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換率降低率降低組織學(xué)組織學(xué)進(jìn)展進(jìn)展肝炎發(fā)作肝炎發(fā)作4年75%移植后移植后復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)肝衰竭肝衰竭肝臟失代償 4年6%肝癌肝癌乙肝病毒耐藥Fung SK, et al. Antivir Ther 2004;9:10131026.24 HBV耐藥與肝癌耐藥與肝癌35可能與肝癌相關(guān)乙肝病毒突變位點(diǎn)可能與肝癌相關(guān)乙肝病毒突變位點(diǎn)1762T/1764A突變突變 耐藥突變耐

3、藥突變A181TM204IPre-S 缺失缺失G1896A突變突變s截短突變截短突變1. Kao JH, et al. Liver Int. 2012 Jun 7. Epub ahead of print 2. Yeh CT, et al. BMC Cancer 2011;11:398.3. Hosaka T, et al. 2010;Hepatol Res. 2010;40:145-152. 4.Lai MW, et al. Antivir Ther. 2009;14:249-261.自然發(fā)生的突變體自然發(fā)生的突變體藥物相關(guān)的突變體藥物相關(guān)的突變體461.Kamili S. et al. H

4、epatology 2009；49:1483-14912.Locarnini SA. et al. Antiviral therapy 2010;15:451-461選擇性選擇性HBsAgHBsAg突變的產(chǎn)生突變的產(chǎn)生各種核苷（酸）類似物的選擇性 HBsAg突變位點(diǎn)7前C區(qū)、BCP區(qū)、前S缺失突變與HCC發(fā)生率相關(guān)前C區(qū)突變、BCP區(qū)突變、前S缺失突變均與更高的HCC發(fā)生率顯著相關(guān) 56例慢性HBV病毒攜帶者及112例HBV相關(guān)HCC患者病毒學(xué)分析 前前C區(qū)區(qū)G1896A突變突變（P=0.013）、BCP區(qū)突變（區(qū)突變（A1762T,G1764A）（P0.001）、 前前S缺失突變?nèi)笔蛔儯≒

5、2 x ULN 肝臟失代償患者比例（%）耐藥可導(dǎo)致治療過程中病毒反彈Fung et al. J Hepatol 2005; 43: 93743 對ADV治療應(yīng)答不理想或出現(xiàn)病毒學(xué)突破的患者 其中8例男性患者出現(xiàn)rtA181V/T或rtN236T突變反彈（HBV DNA） 5 log10 拷貝/mL1620肝炎爆發(fā)的患者比例（肝炎爆發(fā)的患者比例（%）未檢測到未檢測到拉米夫定耐藥突變持續(xù)時(shí)間（年）拉米夫定耐藥突變持續(xù)時(shí)間（年）患者數(shù)患者數(shù)LAM長期治療耐藥患者肝炎發(fā)作與耐藥持續(xù)時(shí)間之間的關(guān)系Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722.LA

6、M長期治療耐藥的HBeAg陽性代償期CHB患者1721YMDD突變對臨床終點(diǎn)的影響出現(xiàn)臨床終點(diǎn)的患者比例CP評分升高2分*臨床終點(diǎn)定義為：第一次出現(xiàn)CP評分升高2分、自發(fā)細(xì)菌性腹膜炎合并敗血癥、腎功能不全、胃出血或食道靜脈曲張、HCC、或肝病相關(guān)死亡 651例CHB患者隨機(jī)接受LAM或安慰劑治療 YMDD突變患者CP評分升高的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無YMDD患者（P0.001） n=221 n=209 n=214P0.001 Liaw YF, et al. 2004;351;1521-1531.1822文獻(xiàn): HBV耐藥突變引起致命的肝功能衰竭入院后第10天患者死亡World J Gastroenter

7、ol. 2004Kagawa T, et al. World J Gastroenterol. 2004;10:1686-1687.Kagawa T, et al. World J Gastroenterol. 2004;10:1686-1687.2023小結(jié) HBV耐藥與肝炎發(fā)作及臨床終點(diǎn)密切相關(guān)21核苷核苷(酸酸)類藥物類藥物ETV或或LAM治療慢性乙肝或治療慢性乙肝或肝硬化患者的長期預(yù)后和肝癌發(fā)生情況肝硬化患者的長期預(yù)后和肝癌發(fā)生情況Kobashi H, et al. Hepatology Research. 2011;41:405-41622研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 研究目的研究目的 評價(jià)CH

8、B和肝硬化患者接受ETV或LAM治療后的長期預(yù)后及肝癌發(fā)生情況 研究方法研究方法 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)： 核苷類藥物治療CHB和肝硬化患者的前瞻性開放隊(duì)列研究，使用LAM 100mg/天或ETV0.5mg/天治療。如發(fā)生LAM耐藥，加用ADV10mg/天或換用ETV1.0mg/天；如發(fā)生ETV耐藥，采用LAM100mg/天+ADV10mg/天治療。 研究人群：研究人群：共入選名以前未接受核苷類藥物治療的患者（CHB194名、肝硬化62名），患者無并發(fā)癥，既往無HCC病史。ETV組129名，LVD組127名。 隨訪隨訪：隨訪時(shí)間中位數(shù)為4.25年年?；颊呙總€(gè)月隨訪一次，并檢查白蛋白、總膽紅素、AST

9、、ALT、PT%、 Plt 、HBeAg、HBeAb、血清HBV DNA。 HCC監(jiān)測和診斷：監(jiān)測和診斷：患者每月輪流檢查AFP、DCP，CHB患者每6個(gè)月肝硬化患者每3個(gè)月做一次超聲、CT和 MRI檢查。如果AFP或DCP升高，每月做一次影像檢查 治療終點(diǎn)治療終點(diǎn)：HCC的發(fā)生；的發(fā)生；：包括基線與最后一次隨訪比較的血清：包括基線與最后一次隨訪比較的血清HBV DNA、HBeAg、AST、ALT、白蛋白、白蛋白、PTA、AFP、DCP、Plt及及CTP分級的改變。分級的改變。Kobashi H, et al. Hepatology Research. 2011;41:405-416.23抗病

10、毒治療有效降低肝硬化患者抗病毒治療有效降低肝硬化患者HBV DNA水平水平Median serum HBV DNA dropped significantly from log copies/mL at baseline to log copies/mL at the latest visit (P 0.0001). Serum HBV DNA was under the LLN in 220 out of 256 cases at the latest visit.基線基線HBV DNAHBV DNA (log拷貝/ml）最后隨訪最后隨訪HBV DNAKobashi H, et al. He

11、patology Research. 2011;41:405-416.24抗病毒治療改善肝硬化患者肝臟儲備功能抗病毒治療改善肝硬化患者肝臟儲備功能Kobashi H, et al. Hepatology Research. 2011;41:405-416.經(jīng)核苷類似物抗病毒治療中位時(shí)間4.25 年，ALT、AST顯著降低,同時(shí)白蛋白和凝血酶原時(shí)間顯著升高白蛋白g/dL基線白蛋白基線白蛋白最后隨訪白蛋白最后隨訪白蛋白凝血酶原活動度基線基線PTA最后隨訪最后隨訪PTA病例數(shù)基線基線最后隨訪最后隨訪基線基線ALT最后隨訪最后隨訪ALT25（%）ETV組及LVD組患者未發(fā)生HCC或發(fā)生HCC前，中位A

12、FP由基線5.8ng/mL顯著降低至最末隨訪時(shí)2.9ng/mL(P 0.0001) 。中位AFP水平在NA治療2、4、6、8個(gè)月時(shí)分別為5.1ng/mL、3.9ng/mL、3.1ng/mL、2.8ng/mLKobashi H, et al. Hepatology Research. 2011;41:405-416.抗病毒治療可以顯著降低腫瘤標(biāo)記物水平抗病毒治療可以顯著降低腫瘤標(biāo)記物水平26LVD耐藥患者HCC累計(jì)發(fā)生率明顯高于無LVD耐藥的患者(P = 0.0352)。Kobashi H, et al. Hepatology Research. 2011;41:405-416.LVD耐藥的發(fā)生

13、影響其臨床療效的發(fā)揮耐藥的發(fā)生影響其臨床療效的發(fā)揮27ETV及及LAM治療慢性乙肝治療慢性乙肝肝臟失代償性患者的比較肝臟失代償性患者的比較Hsu YC, et al. Antiviral Therapy. 2012;17:605-612.28研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) 研究目的研究目的比較ETV和LAM治療慢乙肝肝臟失代償患者的療效和安全性 研究方法研究方法實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：回顧性比較研究，患者分別接受ETV0.5mg/天或LAM100mg/天治療。研究人群：研究人群：126名初治肝臟失代償患者（ETV組53名，LAM組73名）。療效終點(diǎn)：療效終點(diǎn)：主要終點(diǎn)： 1年死亡率；次要終點(diǎn)：包括肝病相關(guān)死亡、

14、生化及病毒學(xué)應(yīng)答、肝功能異常的改善。Hsu YC, et al. Antiviral Therapy. 2012;17:605-612.29ETV與與LAM對失代償肝硬化患者死亡率的影響對失代償肝硬化患者死亡率的影響The liver-related mortality rates were not different between the two treatment groups.Hsu YC, et al. Antiviral Therapy. 2012;17:605-612.30肝硬化患者中與死亡相關(guān)的因素肝硬化患者中與死亡相關(guān)的因素Hsu YC, et al. Antiviral T

15、herapy. 2012;17:605-612.失代償肝硬化患者失代償肝硬化患者1年死亡率與年齡、年死亡率與年齡、INR及及MELD評分相關(guān)。評分相關(guān)。31ETV有效改善肝臟功能，且優(yōu)于有效改善肝臟功能，且優(yōu)于LAMParameters regarding hepatic reserve, including INR for prothrombin time, serum bilirubin level and MELD score, all improved after 1 year of antiviral therapy in both treatment groups. The median reduction of MELD score was 10.0 (95% CI 6.8, 11.9) in the entecavir group, which was signiicantly higher than 4.3 (95% CI 2.4, 5.3) in the lamivudine group (P=0.02).Hsu YC, et al. Antiviral Therapy. 2012;17:605-612.3235ETV治療失代償肝硬化療效優(yōu)于治療失代償肝硬化療效優(yōu)于LA