粉液雙室袋使用更安全

1、粉-液雙室袋制劑使用更安全2011/5/25/10:6來源：中國醫(yī)藥報作者：應(yīng)星 魏小蘋 朱曉萍    【慧聰制藥工業(yè)網(wǎng)】 將臨床上配制后不穩(wěn)定，需要臨時配制的粉針劑與大容量注射劑（溶解液）通過不同腔室組合在同一容器中即制成粉-液雙室袋制劑。其在臨床上主要特點是： ·    兼具非PVC軟袋輸液具有的封閉非空氣依賴系統(tǒng)，避免外界空氣或氣載污染物進入容器，有效控制靜脈輸液環(huán)境空氣污染。     在絕對密閉包裝環(huán)境下溶解，避免了其遭受常規(guī)穿刺配藥過程產(chǎn)生的微粒污染（穿刺

2、落屑）和不潔凈配制環(huán)境的細菌污染，進而避免患者因靜脈輸液污染出現(xiàn)輸液反應(yīng)，減少醫(yī)療事故的發(fā)生。     3無需專設(shè)輸液配制場所和專業(yè)配制人員，減輕臨床用藥和配藥操作的工作強度，提高工作效率，進而提高醫(yī)療護理服務(wù)質(zhì)量，降低醫(yī)院人工和設(shè)備醫(yī)療成本。     4投藥量預(yù)先配好，減少醫(yī)療錯誤發(fā)生；溶解操作過程簡單，有利于緊急情況發(fā)生時能迅速地應(yīng)對。     5與傳統(tǒng)西林瓶與輸液（溶解液）混合配制相比，增加了藥物與輸液制劑的準(zhǔn)確配制性。     

3、6減少輸液藥劑配制時使用的一次性無菌加藥器和傳統(tǒng)存放粉針劑的玻璃西林瓶的消耗數(shù)量，節(jié)約材料使用；減少醫(yī)療廢棄物的產(chǎn)生；廢棄物處理簡單環(huán)保。     粉-液雙室袋產(chǎn)品是將溶液與無菌粉針劑置于同一塑料容器不同腔室內(nèi)，該容器既要符合輸液用容器的要求，同時也要符合無菌粉針劑容器的要求。所以在進行這類容器的評價時，除輸液用容器和材料的一般要求外，還需要考慮其與玻璃瓶容器的同等性及容器/材料與藥物相容性，而不能只是簡單的以容器/材料符合國家標(biāo)準(zhǔn)要求即可使用來評價其是否可用于粉-液雙室袋產(chǎn)品。     粉-液雙室袋容器制劑其主要

4、生產(chǎn)工藝包括：膜>制袋>溶解液罐裝>滅菌>無菌分裝>包裝，其中有三個關(guān)鍵步驟必須確保，即虛焊強度（弱封強度）、生產(chǎn)過程中的無菌操作和無菌保證、產(chǎn)品阻隔性能。     目前，在我國還未有粉-液雙室袋容器包裝的制劑上市，而這類產(chǎn)品在日本已有15年臨床應(yīng)用的歷史，在美國也有近十年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗。雙室袋輸液雙室袋輸液臨床輸液治療時通常會將13種藥物加入基本輸液中，在配制過程中因穿刺和混合而使輸液理化性質(zhì)變化都會產(chǎn)生大量的不溶性微粒，微粒進入人體后會堵塞毛細血管形成血栓和肉芽腫；配制過程還有可能出現(xiàn)錯配和細菌污染，增加護理人員的勞動強

5、度，增加具有潛在感染危險的針刺傷發(fā)生幾率，不利于護理人員的職業(yè)安全；配制過程耗時，不利于患者急救用藥。為此，臨床上亟須能快速方便使用的治療輸液。于是人們設(shè)想使用雙室容器包裝輸液，在生產(chǎn)、運輸和貯藏過程中，分裝于一個包裝的兩個隔室內(nèi)的成分始終保持隔離，使用時通過外力使隔室的可開間隔打開，兩室相通，混合后即可使用。這種“全合一”理念在疫苗注射裝置中已廣泛應(yīng)用，如德國Vetter公司的Lyo-Ject疫苗產(chǎn)品就采用一種雙室注射裝置。此外，也有小容量注射劑容器采用此種雙室裝置，如Haber等發(fā)明了一種中間隔有可破裂隔層的雙室藥瓶。然而，要將該“全合一”的包裝形式應(yīng)用于在輸液產(chǎn)品，鑒于包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備

6、工藝要求苛刻，截至上個世紀(jì)90年代進展緩慢。近年來，隨著非聚氯乙烯（PVC）復(fù)合膜的發(fā)展，雙室袋輸液產(chǎn)品迅速發(fā)展起來。雙室袋輸液強調(diào)的是在與外界完全隔絕的情況下混合兩種成分進行配制，避免藥液污染。根據(jù)雙室內(nèi)容物的物態(tài)不同，雙室袋可分為液液雙室和固液雙室，液液雙室主要用于全營養(yǎng)輸液和透析液，克服溶液配伍穩(wěn)定性問題；而固液雙室中固體內(nèi)容物大多為頭孢類和青霉素類抗生素等在水中不穩(wěn)定的藥物，當(dāng)然也可以是抗腫瘤藥物，避免了臨床使用時配制的諸多不利因素。液液雙室：解決配伍穩(wěn)定性問題全營養(yǎng)輸液全營養(yǎng)輸液含有各種氨基酸、葡萄糖和各種電解質(zhì)，其中葡萄糖和色氨酸會發(fā)生美拉德（Maillard）反應(yīng)，配伍不穩(wěn)定，因

7、此有人將葡萄糖改換成木糖醇或山梨醇，但葡萄糖作為能量來源的優(yōu)點是其他糖類難以替代的。為了解決配伍穩(wěn)定問題，日本人將輸液中的色氨酸換成乙酰色氨酸；而1984年Frese-nius Kabi公司在前西德上市的雙室袋全營養(yǎng)制劑AMINOMIX，其中A袋裝氨基酸溶液，B袋裝葡萄糖電解質(zhì)溶液，臨用時擠開袋間可開封條，混合后使用；日本味之素株式會社在1993年仿制了該產(chǎn)品。透析液在各種腎透析液和腹膜透析液中，碳酸氫鹽透析液使用安全，患者耐受性好，生物相容性明顯優(yōu)于乳酸鹽。但碳酸氫鹽會與透析液中的鈣離子反應(yīng)生成沉淀，一般分別包裝，臨用前混合。2004年，美國FDA批準(zhǔn)了BAXTER公司的雙室袋腎透析液產(chǎn)品A

8、CCUSOL。2003年，日本味之素株氏會社則在本國上市了雙室袋腎透析液HF-SOLITABWKIT。國內(nèi)上海長征富民藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙袋組合系統(tǒng)與中美合資的廣州百特醫(yī)療用品有限公司的雙袋組合系統(tǒng)類似，不同于上述雙室袋產(chǎn)品。國外Hickman等采用擠出吹塑一次成型工藝制備液液雙室容器。該容器中隔比外壁薄，且寬度小于雙室的相對兩側(cè)壁，形成凹陷，使用時方便牽拉，使中隔斷裂，兩室溶液可以均勻混合。該生產(chǎn)工藝簡單，但是只能生產(chǎn)硬質(zhì)塑料容器，不能直接灌裝藥液，若加以改進，可以制成軟袋并能同時灌封則更好。固液雙室：解決水不穩(wěn)定問題國外Futagawa等發(fā)明了一種可防水的雙室袋，裝固體藥物的隔室前外層覆鋁

9、箔，可以遮光，防止水蒸氣穿透。1996年，大冢制藥株式會社在日本上市了世界上第一個頭孢類雙室袋產(chǎn)品頭孢唑啉鈉氯化鈉注射液。Barney等發(fā)明了帶有小扣保持折疊狀態(tài)的雙室袋，B.BRAUN公司應(yīng)用此項專利技術(shù)制備出雙室袋容器DUPLEX。該公司1993年便開始研究該技術(shù)，直到2001年7月，第一個采用該項技術(shù)的產(chǎn)品頭孢唑啉鈉葡萄糖注射液才被FDA批準(zhǔn)上市。2004和2005年，頭孢噻肟和頭孢曲松鈉的兩種葡萄糖雙室袋注射液也分別上市。我國湖南千山制藥機械有限公司開發(fā)的雙室雙管輸液袋也申請了實用新型專利，其袋體內(nèi)分隔為兩個區(qū)域，兩區(qū)域之間用可拉開分割焊縫隔開，出藥嘴與兩室之任一室相連。上述雙室袋產(chǎn)品

10、在制袋過程中時均需有一個制雙室過程，生產(chǎn)設(shè)備要求高。德國人Muller等則設(shè)計了兩只袋，分別獨立灌裝藥液并滅菌，之后再用可開焊縫接合起來，兩室之間采用用邊緣連接或膠管連接，使用時該邊緣或膠管通過外力可以打開，使兩室相通，藥液混溶備用。該技術(shù)很好地解決了兩種成分不能在相同條件下滅菌的難題，避免了敏感成分在滅菌過程中降解或失效，且工藝簡單，類似于單室袋產(chǎn)品，因此工藝優(yōu)勢明顯。包裝材料：國產(chǎn)非PVC期待加緊開發(fā)雙室袋輸液的包裝材料至關(guān)重要，可極大地影響產(chǎn)品質(zhì)量。現(xiàn)應(yīng)用比較廣泛的輸液包裝為玻璃瓶和硬質(zhì)塑料瓶，它們存在一個共同的弱點，即在使用過程中需形成空氣回路，從而增加了輸液過程中的二次污染，特別是在

11、醫(yī)院雜菌較多和衛(wèi)生條件較差的地方使用,造成的污染更加嚴(yán)重。PVC輸液軟袋在使用過程中可依靠自身張力壓迫藥液滴出,大大降低了藥液被二次污染的概率。但缺點是，其中含有致癌性增塑劑鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)。國家食品藥品監(jiān)督管理局早在2000年9月即叫停了PVC輸液袋的注冊。近年來,發(fā)達國家輸液產(chǎn)品普遍使用非PVC多層共擠膜或復(fù)合膜軟袋。雙室袋的關(guān)鍵是可開焊封在平常存放時嚴(yán)格隔離雙室，而使用時在一定外力下打開，使兩室相通。這就要求其材料機械性質(zhì)不隨外力而發(fā)生線性變化，封條和包裝材料一般應(yīng)相同，故采用非PVC復(fù)合膜就成為最佳選擇。非PVC復(fù)合膜彈性好，抗跌落，耐高溫，透光好，對水汽和氧的阻隔性能好

12、，且熱封性能好，可以強焊和弱焊，弱焊的封條可在一定外力下打開，使隔斷的雙室相通，因此現(xiàn)在上市的雙室袋基本上均采用非PVC復(fù)合膜。我國連云港中金鋁箔包裝有限公司研制生產(chǎn)的非PVC復(fù)合膜推廣應(yīng)用剛剛起步，現(xiàn)該復(fù)合膜幾乎全部依賴進口，致使雙室袋產(chǎn)品生產(chǎn)成本居高不下，因此應(yīng)加緊開發(fā)和推廣使用國產(chǎn)PVC復(fù)合膜。三點不足：亟待認真改進完善雙室袋包裝的輸液非常符合臨床上安全、迅速、方便輸液治療的要求，尤其適合戰(zhàn)時輸液，也利于保證醫(yī)療條件落后地區(qū)人民的用藥安全，應(yīng)大力發(fā)展推廣。但雙室袋本身仍存在一些不足。一是固液雙室包裝中固體活性藥物劑量不能隨患者病情自由調(diào)節(jié)，因此必須增加包裝規(guī)格。二是為了確保滅菌和貯藏運輸

13、過程中可開焊縫的密封性及使用時能方便打開，對包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備和工藝穩(wěn)定性要求很高，如何保證高成品率是工業(yè)化生產(chǎn)中不可回避的問題，尤其是國產(chǎn)材料和設(shè)備要面臨更大的質(zhì)量穩(wěn)定性問題。三是雙室袋包裝材料和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待建立與完善，國外雖有不少產(chǎn)品面市，但國內(nèi)有關(guān)這方面的研究尚未見報道，也未見國家或行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)頒布，因此亟須制定相應(yīng)的產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。胡昌勤主任隨國家局團組赴日本進行藥品注射劑多室袋生產(chǎn)及質(zhì)量控制調(diào)研 2009-11-05 14:08  2009年8月30日至2009年9月4日，由國家局注冊司化藥處侯仁萍處長帶隊，中檢所胡昌勤、藥審中心黃曉龍、魏農(nóng)農(nóng)、國家局綜合

14、處夏軍平和國合司周冉一行六人赴日本對藥品注射劑多室袋生產(chǎn)及質(zhì)量控制進行調(diào)研。本次調(diào)研主要從以下四方面對即配型產(chǎn)品進行較為全面的了解。一、                      日本厚生勞動省藥品審評機構(gòu)（PMDA）對即配型產(chǎn)品的認識通過PMDA的介紹與雙方之間的交流，了解到日本厚生勞動省對粉-液即配型雙室袋包材的基本要求原則上是按照日局方的塑料容器試驗法來確認標(biāo)準(zhǔn)是否符合要求。對其穩(wěn)

15、定性，通過穩(wěn)定性試驗考察并確認溶解液及藥物的溶出以及與包材的相容性等問題。包材和藥物之間的相容性、是否有溶出等，可以通過日局方的塑料容器試驗法中的溶出試驗進行確認。（包材的）滲透性方面，相關(guān)的試驗方法及標(biāo)準(zhǔn)要求在日局方的塑料容器試驗法中也都有要求，可通過此試驗進行滲透性的試驗。針對即配型產(chǎn)品在申報審評上的一些特殊要求。PMDA介紹：在日本，最簡單的即配型產(chǎn)品是在注射筒內(nèi)裝入藥物，此類產(chǎn)品如注射筒已作為醫(yī)療器械進行申報并取得批文，則只需將藥物裝入注射筒內(nèi)，將即配型產(chǎn)品整體作為藥品進行申報即可；但如果此注射筒未取得批文，則在即配型產(chǎn)品整體作為藥品進行申報的同時，也需將注射筒作為醫(yī)療器械進行申報。如

16、果內(nèi)裝藥品為仿制藥時，只需進行補充申請即可，不過也有部分此類產(chǎn)品須重新申報注冊。作為厚生省對于粉液即配型產(chǎn)品的審評標(biāo)準(zhǔn)，可總結(jié)歸納為以下兩點：第一、對即配型產(chǎn)品的兩個不同腔室內(nèi)的藥品，分別進行單獨的審評，即其中的輸液采用輸液的審評標(biāo)準(zhǔn)，而抗生素則采用抗生素的審評標(biāo)準(zhǔn)。使用同樣的標(biāo)準(zhǔn)進行審評，這是審評的基本原則。第二、在日局方中有塑料容器試驗法，即配型產(chǎn)品所用包材必須符合塑料容器試驗法的有關(guān)要求。符合塑料容器試驗法的標(biāo)準(zhǔn)是最起碼的要求，包裝材料首先要符合日局方的塑料容器試驗法的標(biāo)準(zhǔn)。同時還需將藥品放入最后包裝形式下進行穩(wěn)定性試驗，通過穩(wěn)定性試驗結(jié)果來判斷其是否符合要求。簡而言之，即首先要符合日局

17、方的塑料容器試驗法的標(biāo)準(zhǔn)，但最終還要通過對在最終包裝形態(tài)下的產(chǎn)品進行的穩(wěn)定性試驗以確認在溶出等方面是否符合要求。雖然是即配型產(chǎn)品，但和玻璃容器裝抗生素是完全一樣的，對于粉-液即配型雙室袋產(chǎn)品，液體部分須通過最終滅菌， F0值可達12以上。對于粉末灌裝部分，與一般的玻璃容器無菌灌裝的要求一樣，需要考察無菌灌裝的條件等，這些都需要在審批前對生產(chǎn)現(xiàn)場以及工藝進行檢查，確認后才能進行產(chǎn)品審批。目前日本已上市的粉-液即配型雙室袋，其液體部分的F0均大于12，粉末灌裝也完全是在無菌狀態(tài)下進行無菌灌裝并達到與玻璃容器灌裝同樣的標(biāo)準(zhǔn)。二、      

18、                即配型產(chǎn)品在審評中的關(guān)注點在經(jīng)過與PMDA的交流后，代表團專程拜訪了日本粉-液即配型產(chǎn)品的藥學(xué)主審人員谷本教授。谷本教授認為，對于粉-液即配型產(chǎn)品，首先需要進行玻璃瓶容器包裝產(chǎn)品與即配型產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究。因為不同的包裝材料對產(chǎn)品的質(zhì)量可能產(chǎn)生不同的影響。塑料材料與固體的抗生素接觸時，就可能涉及到合成塑料添加物對抗生素的影響，所以需要考慮塑料添加物對抗生素的影響。因抗生素粉末有可能與塑料容器相互作用，可能會有物質(zhì)滲

19、出，有時甚至還會產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，從而影響藥物的質(zhì)量，故需要提供充分的實驗數(shù)據(jù)說明抗生素與包裝容器具有良好的相容性。玻璃瓶裝抗生素和塑料袋裝抗生素，質(zhì)量同等是基本原則。對于雙室袋產(chǎn)品，一個腔室存放抗生素，一個腔室存放溶解液?？股夭糠?，應(yīng)與玻璃瓶產(chǎn)品具有同質(zhì)性，并達到同等的質(zhì)量；同時考慮到塑料包裝容器（因為玻璃瓶已經(jīng)有很長的使用歷史，故知道它沒有多大的問題）的好壞會大大影響抗生素的質(zhì)量，所以在溶解液這部分，在確認它的質(zhì)量的時候，除了采用與一般玻璃瓶一樣的確認方法以外，還要考慮某些溶出的物質(zhì)在混合以后會對抗生素產(chǎn)生的影響，這需要進行比較細致的研究。粉-液即配型產(chǎn)品在生產(chǎn)中的重點就是無菌保障水平。首先

20、要確保原料的無菌，其次需要在無菌狀態(tài)下的無菌灌裝，同時在灌裝時，如有用到一些氣體（如氮氣），氣體也都要保持無菌狀態(tài)，也就是整個生產(chǎn)工藝從原料到生產(chǎn)，一定要注意無菌保證這一重點。按照ICH的規(guī)定，現(xiàn)在對無菌灌裝、無菌工藝完全是按照GMP的要求對整個工藝過程進行嚴(yán)格控制?？股仉p室袋產(chǎn)品在制備過程的熱封也是較為關(guān)鍵的工藝，需要考察熱封過程對抗生素的影響。如果使用膠粘合的方法對產(chǎn)品進行封口，則更要注意它會不會有溶出，是否對產(chǎn)品有影響，雙室袋的封口的難度和要求都是非常高的。另外，粉液即配型產(chǎn)品的GMP管理對于產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。如果GMP能做的非常好，能從GMP管理對其進行控制，產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)該沒有問題。對

21、于粉-液即配型雙室袋藥品，日本的管理是：抗生素要符合作為抗生素藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，溶解液也要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并且在這兩個（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）都符合時還需要從GMP的角度再去確認生產(chǎn)企業(yè)是否達到GMP要求，這點非常重要。需要再次強調(diào)與藥品質(zhì)量相關(guān)的包裝材料。日局方塑料容器試驗法作為包材審評的一個標(biāo)準(zhǔn)，必須符合要求，但這僅僅是一個最基本的要求。另外，日局方塑料容器試驗法是針對所有包材而言的，但是針對抗生素產(chǎn)品還要進行更進一步的技術(shù)審評。以軟袋的水蒸氣透過率為例，如水蒸氣透過率只是符合要求，則放置三年后，可能內(nèi)容物的溶劑因揮發(fā)而減少，導(dǎo)致滲透壓升高，同時，溶解以后的抗生素濃度都會發(fā)生變化，所以從這一點來說，在設(shè)計

22、這個（產(chǎn)品）時，對于包材的水蒸氣透過就要進行比較嚴(yán)格的控制。所用的塑料包裝材料除應(yīng)符合日局方的塑料容器試驗法以外，對每個產(chǎn)品所用的包材都應(yīng)該進行研究確認。當(dāng)然，針對每個包材的特定的添加物要進行確認的話，難度可能比較高，這一點可能做不到。但是，最起碼要對可能出現(xiàn)的這一類的添加物進行研究，看到底是否會超出日局方的技術(shù)要求。三、即配型產(chǎn)品在日本的臨床使用情況代表團專訪了東京大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，了解粉-液即配型產(chǎn)品在臨床使用的具體情況。藥劑科的藥劑調(diào)制流程為：處方計算調(diào)制發(fā)放藥劑。對于粉液即配型雙室袋產(chǎn)品，確實能方便的臨床使用，降低了藥品在配制過程中的染菌幾率。對于傳統(tǒng)包裝產(chǎn)品和即配型產(chǎn)品的使用比例，

23、不同的產(chǎn)品存在較大的差異。如抗生素產(chǎn)品，通常在單次給藥量大的情況下，則需一次使用多個單劑量包裝的即配型產(chǎn)品，臨床使用起來并不方便，此時，玻璃瓶裝（傳統(tǒng)粉針）的用量就較大；如單劑量包裝的即配型產(chǎn)品能有效滿足臨床治療需要，則雙室袋產(chǎn)品在臨床使用中所占比例就大。關(guān)于粉-液即配型產(chǎn)品和傳統(tǒng)粉針在臨床上的不良反應(yīng)，目前沒有數(shù)據(jù)顯示兩者存在差異。該醫(yī)院通過試驗比較不同品種的粉-液即配型產(chǎn)品與玻璃瓶包裝的粉針，結(jié)果顯示大部分的粉-液即配型產(chǎn)品的可見異物以及不溶性微粒數(shù)目均低于玻璃瓶包裝的粉針產(chǎn)品。由此可以看出，粉-液即配型產(chǎn)品的質(zhì)量不低于傳統(tǒng)的玻璃瓶包裝的粉針。關(guān)于粉-液即配型產(chǎn)品和玻璃瓶包裝的粉針的價格問

24、題。同樣一個產(chǎn)品不同的包裝，粉-液即配型產(chǎn)品價格高約200400日元（折合人民幣14-28元）。但是玻璃瓶在溶解的時候還需要使用針筒等配套使用的醫(yī)療器械，所以加上這些配套器械的費用，從整體使用價格而言，即配型產(chǎn)品價格還要便宜一些。一般來說醫(yī)生還是希望使用即配型產(chǎn)品的，主要原因有兩點：第一、可以使護士在操作時更方便；第二、醫(yī)生對于無菌非常重視。所以大多數(shù)的醫(yī)生還是會從護士的操作便利性和無菌的安全性來選擇即配型產(chǎn)品。四、               

25、       座談討論與生產(chǎn)現(xiàn)場觀摩本次考察活動中，代表團還與日本大冢公司從事即配型產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)技術(shù)人員進行了比較充分的座談與討論，并分別對正在生產(chǎn)粉-液即配型產(chǎn)品與液-液即配型產(chǎn)品的兩條生產(chǎn)線進行了現(xiàn)場觀摩。了解到的粉-液即配型產(chǎn)品的生產(chǎn)與質(zhì)控關(guān)鍵點如下：粉-液多室袋注射劑除了滿足液體部分的終端過度殺滅的無菌條件、粉體灌裝的無菌保障水平符合基本要求之外，還有以下特殊要求：1、     制袋灌裝設(shè)備及生產(chǎn)工藝必須進行驗證，并對封邊強度、隔壁（虛焊）的隔離和開通效果及可靠性進行確認。2、

26、60;    滅菌工藝可同時實現(xiàn)對產(chǎn)品的滅菌和干燥（濕熱滅菌釜兼有滅菌和無菌干燥功能），滅菌工藝必須進行驗證，并對空室滅菌效果、滅菌后的干燥效果進行驗證。3、     滅菌后產(chǎn)品的卸載以及輸送至粉體灌裝前的無菌保證工藝主要通過配置層流保護下的自動卸載設(shè)備和自動傳輸裝置實現(xiàn)，以防止人員操作而產(chǎn)生的污染。4、     無菌灌裝的粉末吸濕較強且水分會影響藥物穩(wěn)定性，所以在生產(chǎn)過程中必須嚴(yán)格控制無菌混粉、灌裝區(qū)域內(nèi)的溫度、相對濕度和袋內(nèi)的水分以及部件和工具的干燥度。5、  

27、   生產(chǎn)過程中，應(yīng)對不同階段的中間產(chǎn)品進行檢漏，包括密封檢查、檢漏、阻隔膜密封檢查等，以此保證最終成品的密封性能。6、     產(chǎn)品采用阻隔膜包裝，可有效阻斷一定氧氣、水蒸氣透過，且通過單側(cè)透明阻隔膜包裝可對無菌灌裝粉末進行目視檢查；并根據(jù)實際需要，可以在阻隔膜內(nèi)側(cè)加入抗氧劑和干燥劑以除去氧氣和水分，避免導(dǎo)致對藥物氧化、分解造成的變色和穩(wěn)定性下降。7、     粉末灌裝后到阻隔膜包裝的時間應(yīng)該嚴(yán)格控制。8、     對關(guān)鍵區(qū)域的潔凈度，除定期實施環(huán)境監(jiān)測

28、和空調(diào)系統(tǒng)檢測外，應(yīng)采用在線監(jiān)測裝置。五、結(jié)語通過此次對即配型產(chǎn)品的調(diào)研，對這類產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)控制要素和在日本的審評與基本技術(shù)要求都有了進一步的認識，也對這類產(chǎn)品在臨床的使用有了初步的認識。這些都為我國進行即配型產(chǎn)品的技術(shù)評價與管理提供了非常好的參考信息，有助于我國對此類產(chǎn)品的技術(shù)評價與管理。胡昌勤主任隨國家局團組赴日本進行藥品注射劑多室袋生產(chǎn)及質(zhì)量控制調(diào)研 2009-11-05 14:08  2009年8月30日至2009年9月4日，由國家局注冊司化藥處侯仁萍處長帶隊，中檢所胡昌勤、藥審中心黃曉龍、魏農(nóng)農(nóng)、國家局綜合處夏軍平和國合司周冉一行六人赴日本對藥品注射劑多室袋生產(chǎn)及質(zhì)量控

29、制進行調(diào)研。本次調(diào)研主要從以下四方面對即配型產(chǎn)品進行較為全面的了解。一、                      日本厚生勞動省藥品審評機構(gòu)（PMDA）對即配型產(chǎn)品的認識通過PMDA的介紹與雙方之間的交流，了解到日本厚生勞動省對粉-液即配型雙室袋包材的基本要求原則上是按照日局方的塑料容器試驗法來確認標(biāo)準(zhǔn)是否符合要求。對其穩(wěn)定性，通過穩(wěn)定性試驗考察并確認溶解液及藥物的溶出以及與包材的相容

30、性等問題。包材和藥物之間的相容性、是否有溶出等，可以通過日局方的塑料容器試驗法中的溶出試驗進行確認。（包材的）滲透性方面，相關(guān)的試驗方法及標(biāo)準(zhǔn)要求在日局方的塑料容器試驗法中也都有要求，可通過此試驗進行滲透性的試驗。針對即配型產(chǎn)品在申報審評上的一些特殊要求。PMDA介紹：在日本，最簡單的即配型產(chǎn)品是在注射筒內(nèi)裝入藥物，此類產(chǎn)品如注射筒已作為醫(yī)療器械進行申報并取得批文，則只需將藥物裝入注射筒內(nèi)，將即配型產(chǎn)品整體作為藥品進行申報即可；但如果此注射筒未取得批文，則在即配型產(chǎn)品整體作為藥品進行申報的同時，也需將注射筒作為醫(yī)療器械進行申報。如果內(nèi)裝藥品為仿制藥時，只需進行補充申請即可，不過也有部分此類產(chǎn)品

31、須重新申報注冊。作為厚生省對于粉液即配型產(chǎn)品的審評標(biāo)準(zhǔn)，可總結(jié)歸納為以下兩點：第一、對即配型產(chǎn)品的兩個不同腔室內(nèi)的藥品，分別進行單獨的審評，即其中的輸液采用輸液的審評標(biāo)準(zhǔn)，而抗生素則采用抗生素的審評標(biāo)準(zhǔn)。使用同樣的標(biāo)準(zhǔn)進行審評，這是審評的基本原則。第二、在日局方中有塑料容器試驗法，即配型產(chǎn)品所用包材必須符合塑料容器試驗法的有關(guān)要求。符合塑料容器試驗法的標(biāo)準(zhǔn)是最起碼的要求，包裝材料首先要符合日局方的塑料容器試驗法的標(biāo)準(zhǔn)。同時還需將藥品放入最后包裝形式下進行穩(wěn)定性試驗，通過穩(wěn)定性試驗結(jié)果來判斷其是否符合要求。簡而言之，即首先要符合日局方的塑料容器試驗法的標(biāo)準(zhǔn)，但最終還要通過對在最終包裝形態(tài)下的產(chǎn)品

32、進行的穩(wěn)定性試驗以確認在溶出等方面是否符合要求。雖然是即配型產(chǎn)品，但和玻璃容器裝抗生素是完全一樣的，對于粉-液即配型雙室袋產(chǎn)品，液體部分須通過最終滅菌， F0值可達12以上。對于粉末灌裝部分，與一般的玻璃容器無菌灌裝的要求一樣，需要考察無菌灌裝的條件等，這些都需要在審批前對生產(chǎn)現(xiàn)場以及工藝進行檢查，確認后才能進行產(chǎn)品審批。目前日本已上市的粉-液即配型雙室袋，其液體部分的F0均大于12，粉末灌裝也完全是在無菌狀態(tài)下進行無菌灌裝并達到與玻璃容器灌裝同樣的標(biāo)準(zhǔn)。二、           &#

33、160;          即配型產(chǎn)品在審評中的關(guān)注點在經(jīng)過與PMDA的交流后，代表團專程拜訪了日本粉-液即配型產(chǎn)品的藥學(xué)主審人員谷本教授。谷本教授認為，對于粉-液即配型產(chǎn)品，首先需要進行玻璃瓶容器包裝產(chǎn)品與即配型產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究。因為不同的包裝材料對產(chǎn)品的質(zhì)量可能產(chǎn)生不同的影響。塑料材料與固體的抗生素接觸時，就可能涉及到合成塑料添加物對抗生素的影響，所以需要考慮塑料添加物對抗生素的影響。因抗生素粉末有可能與塑料容器相互作用，可能會有物質(zhì)滲出，有時甚至還會產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，從而影響藥物的質(zhì)量，故需要提供充分

34、的實驗數(shù)據(jù)說明抗生素與包裝容器具有良好的相容性。玻璃瓶裝抗生素和塑料袋裝抗生素，質(zhì)量同等是基本原則。對于雙室袋產(chǎn)品，一個腔室存放抗生素，一個腔室存放溶解液。抗生素部分，應(yīng)與玻璃瓶產(chǎn)品具有同質(zhì)性，并達到同等的質(zhì)量；同時考慮到塑料包裝容器（因為玻璃瓶已經(jīng)有很長的使用歷史，故知道它沒有多大的問題）的好壞會大大影響抗生素的質(zhì)量，所以在溶解液這部分，在確認它的質(zhì)量的時候，除了采用與一般玻璃瓶一樣的確認方法以外，還要考慮某些溶出的物質(zhì)在混合以后會對抗生素產(chǎn)生的影響，這需要進行比較細致的研究。粉-液即配型產(chǎn)品在生產(chǎn)中的重點就是無菌保障水平。首先要確保原料的無菌，其次需要在無菌狀態(tài)下的無菌灌裝，同時在灌裝時，

35、如有用到一些氣體（如氮氣），氣體也都要保持無菌狀態(tài)，也就是整個生產(chǎn)工藝從原料到生產(chǎn)，一定要注意無菌保證這一重點。按照ICH的規(guī)定，現(xiàn)在對無菌灌裝、無菌工藝完全是按照GMP的要求對整個工藝過程進行嚴(yán)格控制。抗生素雙室袋產(chǎn)品在制備過程的熱封也是較為關(guān)鍵的工藝，需要考察熱封過程對抗生素的影響。如果使用膠粘合的方法對產(chǎn)品進行封口，則更要注意它會不會有溶出，是否對產(chǎn)品有影響，雙室袋的封口的難度和要求都是非常高的。另外，粉液即配型產(chǎn)品的GMP管理對于產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。如果GMP能做的非常好，能從GMP管理對其進行控制，產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)該沒有問題。對于粉-液即配型雙室袋藥品，日本的管理是：抗生素要符合作為抗生素藥

36、品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，溶解液也要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并且在這兩個（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）都符合時還需要從GMP的角度再去確認生產(chǎn)企業(yè)是否達到GMP要求，這點非常重要。需要再次強調(diào)與藥品質(zhì)量相關(guān)的包裝材料。日局方塑料容器試驗法作為包材審評的一個標(biāo)準(zhǔn)，必須符合要求，但這僅僅是一個最基本的要求。另外，日局方塑料容器試驗法是針對所有包材而言的，但是針對抗生素產(chǎn)品還要進行更進一步的技術(shù)審評。以軟袋的水蒸氣透過率為例，如水蒸氣透過率只是符合要求，則放置三年后，可能內(nèi)容物的溶劑因揮發(fā)而減少，導(dǎo)致滲透壓升高，同時，溶解以后的抗生素濃度都會發(fā)生變化，所以從這一點來說，在設(shè)計這個（產(chǎn)品）時，對于包材的水蒸氣透過就要進行比較嚴(yán)格的控制。所用

37、的塑料包裝材料除應(yīng)符合日局方的塑料容器試驗法以外，對每個產(chǎn)品所用的包材都應(yīng)該進行研究確認。當(dāng)然，針對每個包材的特定的添加物要進行確認的話，難度可能比較高，這一點可能做不到。但是，最起碼要對可能出現(xiàn)的這一類的添加物進行研究，看到底是否會超出日局方的技術(shù)要求。三、即配型產(chǎn)品在日本的臨床使用情況代表團專訪了東京大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，了解粉-液即配型產(chǎn)品在臨床使用的具體情況。藥劑科的藥劑調(diào)制流程為：處方計算調(diào)制發(fā)放藥劑。對于粉液即配型雙室袋產(chǎn)品，確實能方便的臨床使用，降低了藥品在配制過程中的染菌幾率。對于傳統(tǒng)包裝產(chǎn)品和即配型產(chǎn)品的使用比例，不同的產(chǎn)品存在較大的差異。如抗生素產(chǎn)品，通常在單次給藥量大的情況

38、下，則需一次使用多個單劑量包裝的即配型產(chǎn)品，臨床使用起來并不方便，此時，玻璃瓶裝（傳統(tǒng)粉針）的用量就較大；如單劑量包裝的即配型產(chǎn)品能有效滿足臨床治療需要，則雙室袋產(chǎn)品在臨床使用中所占比例就大。關(guān)于粉-液即配型產(chǎn)品和傳統(tǒng)粉針在臨床上的不良反應(yīng)，目前沒有數(shù)據(jù)顯示兩者存在差異。該醫(yī)院通過試驗比較不同品種的粉-液即配型產(chǎn)品與玻璃瓶包裝的粉針，結(jié)果顯示大部分的粉-液即配型產(chǎn)品的可見異物以及不溶性微粒數(shù)目均低于玻璃瓶包裝的粉針產(chǎn)品。由此可以看出，粉-液即配型產(chǎn)品的質(zhì)量不低于傳統(tǒng)的玻璃瓶包裝的粉針。關(guān)于粉-液即配型產(chǎn)品和玻璃瓶包裝的粉針的價格問題。同樣一個產(chǎn)品不同的包裝，粉-液即配型產(chǎn)品價格高約200400日元（折合人民幣14-28元）。但是玻璃瓶在溶解的時候還需要使用針筒等配套使用的醫(yī)療器械，