針劑生產(chǎn)過程內(nèi)毒素控制方法總結(jié)

1、.針劑生產(chǎn)過程內(nèi)毒素控制方法總結(jié)2012年一、基本概念細(xì)菌內(nèi)毒素：只在細(xì)菌被破壞時(shí)才被釋放的細(xì)菌毒素。某些革蘭陰性菌(如布魯菌、腸桿菌、奈瑟菌、弧菌等)外膜相關(guān)的熱穩(wěn)定毒素，主要成分是脂多糖，在固有免疫及B細(xì)胞的多克隆激活中發(fā)揮作用。檢測(cè)方法：由于內(nèi)毒素是細(xì)菌死亡裂解或自溶引起的，因此環(huán)境中大量存在內(nèi)毒素。當(dāng)內(nèi)毒素通過機(jī)體消化道等方式時(shí)并無(wú)危害，少量通過注射等方式進(jìn)入血液后被肝臟枯否細(xì)胞滅活，不造成機(jī)體損害。內(nèi)毒素大量進(jìn)入血液就會(huì)引起發(fā)熱反應(yīng)“熱原反應(yīng)”。內(nèi)毒素大量進(jìn)入、集聚于血液中，超過機(jī)體各自衛(wèi)系統(tǒng)的清除能力，則可導(dǎo)致不同程度的內(nèi)毒素血癥。對(duì)于易于引入內(nèi)毒素的藥品醫(yī)療器械等必須通過內(nèi)毒素檢

2、測(cè)。內(nèi)毒素的檢測(cè)常用家兔熱原法和鱟試驗(yàn)法。中國(guó)藥典收錄的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法包括2種方法：凝膠法和光度法（分為濁度法和顯色法），使用鱟試劑來定性或定量檢測(cè)內(nèi)毒素。二、內(nèi)毒素監(jiān)控體系的構(gòu)建控制藥品內(nèi)毒素應(yīng)從體系上總體控制，藥品成分，容器密封件，設(shè)備和儲(chǔ)存時(shí)間限度均在規(guī)定的內(nèi)毒素控制范圍內(nèi)。適當(dāng)?shù)脑O(shè)備清潔、干燥、存放可以使生物負(fù)荷得到控制，防止內(nèi)毒素的擴(kuò)散。設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)該使之很容易拆裝、清潔、消毒、和/ 或滅菌。在無(wú)菌過濾前和無(wú)菌過濾后都應(yīng)該對(duì)所有產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行內(nèi)毒素控制。通過高溫干熱滅菌使內(nèi)毒素失活，或用經(jīng)過驗(yàn)證的清潔方法除去設(shè)備表面的內(nèi)毒素。一些CIP程序開始時(shí)用適當(dāng)?shù)母呒兌人? 和洗滌劑(如

3、:酸、堿、表面活性劑) 沖洗，然后用熱的注射用水作最后沖洗。設(shè)備在清潔后要干燥。滅菌級(jí)過濾器和濕熱滅菌在去除內(nèi)毒素方面沒有顯出有效。設(shè)計(jì)用于去熱原的過程應(yīng)該達(dá)到3 位對(duì)數(shù)內(nèi)毒素減少。內(nèi)毒素監(jiān)控體系如表1表1細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)控體系2.1 監(jiān)控對(duì)象-重要的媒體及原料水是制藥工藝最重要的媒體，是首要的監(jiān)控對(duì)象使用大量的原料-生產(chǎn)過程添加的各種輔劑-與中間體接觸的各種用具、器皿及終產(chǎn)品的包裝容器-各工序前后中間體內(nèi)毒素水平的變化至少在生產(chǎn)過程的重要工序之間要設(shè)置監(jiān)測(cè)點(diǎn)，例如在除熱源工序后設(shè)置監(jiān)測(cè)點(diǎn)。又如在分裝工序前需抽檢，確保中間體內(nèi)毒素水平不超出控制水平才進(jìn)行分裝。烘箱等除熱源設(shè)備的驗(yàn)證2.2 建立內(nèi)毒

4、素監(jiān)控體系的步驟確定藥品的內(nèi)毒素限值L；分析藥品生產(chǎn)過程，合理設(shè)置內(nèi)毒素監(jiān)測(cè)點(diǎn)；制定各監(jiān)測(cè)點(diǎn)合理的內(nèi)毒素控制水平Lx；進(jìn)行干擾性驗(yàn)證試驗(yàn)確定各檢測(cè)樣品的有效濃度或有效稀釋范圍，選擇所用鱟試劑的靈敏度；進(jìn)行日常的內(nèi)毒素檢測(cè)檢查。三、影響針劑內(nèi)毒素的因素及應(yīng)對(duì)措施3.1、鱟試劑抗干擾能力鱟試劑是由海洋生物鱟的血液變形細(xì)胞溶解物制成的無(wú)菌冷凍干燥品，含有能被微量細(xì)菌內(nèi)毒素和真菌葡聚糖激活的凝固酶原，凝固蛋白原，能夠準(zhǔn)確、快速地定性或定量檢測(cè)樣品中是否含有細(xì)菌內(nèi)毒素和（1,3）-葡聚糖激。3.1.1、鱟試劑靈敏度的差異 不同廠家的鱟試劑雖然標(biāo)示值（）相同，但仍然存在較大的誤差。比如，標(biāo)示值為0.5EU

5、/ml的鱟試劑，若有的產(chǎn)品真實(shí)靈敏度可能是0.75EU/ml或1.0EU/ml；而另一個(gè)廠家的鱟試劑可能是0.35EU/ml或0.25EU/ml時(shí)，按0.5-2誤差標(biāo)準(zhǔn)都是合格產(chǎn)品，但對(duì)同一檢品雖然在相同的稀釋倍數(shù)下，這兩個(gè)廠家的鱟試劑產(chǎn)品對(duì)內(nèi)毒素的檢出水平卻不同。3.1.2、鱟試劑與內(nèi)毒素脂多糖反應(yīng)的差異 在正常的藥品、生物制品生產(chǎn)時(shí)，因不同時(shí)期的原料來源和水源的因素，都可能導(dǎo)致半成品或成品污染的菌株不同，而導(dǎo)致內(nèi)毒素脂多糖物質(zhì)與鱟試劑反應(yīng)的活性不同。有的鱟試劑對(duì)革蘭氏陰性菌或各種微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素脂多糖均有敏感性，有的鱟試劑可能只對(duì)革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素敏感而對(duì)其它微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素脂多

6、糖不敏感，故同一檢品雖然在相同稀釋倍數(shù)下，不同廠家的鱟試劑對(duì)內(nèi)毒素的檢出能力亦不同。3.1.3、鱟試劑的特異性 指在藥品、生物制品和血液制品中鱟試劑能準(zhǔn)確測(cè)出被測(cè)物質(zhì)內(nèi)毒素的能力，既不能造成樣品內(nèi)毒素的漏檢，也不能將其它物質(zhì)錯(cuò)判為內(nèi)毒素。已知能與鱟試劑發(fā)生反應(yīng)的物質(zhì)有細(xì)菌內(nèi)毒素和-葡聚糖，而內(nèi)毒素反應(yīng)曲線為S型特征曲線，-葡聚糖反應(yīng)曲線為經(jīng)過0點(diǎn)的斜線。鱟試劑的特異性（專屬性）差的另一種表現(xiàn)，是將其它物質(zhì)（如-葡聚糖）判定為內(nèi)毒素，錯(cuò)誤將合格藥品判為不合格。3.2、檢驗(yàn)方法鱟試劑與內(nèi)毒素的反應(yīng)為一系列酶反應(yīng)，生物酶反應(yīng)受許多因素的干擾。在日常工作中，要特別注意一些因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，如PH值

7、、器皿的潔凈度以及環(huán)境因素等。圖2 鱟試劑與內(nèi)毒素的反應(yīng)機(jī)理3.2.1、PH值：鱟試劑生物活性在pH 6-8時(shí)酶活性穩(wěn)定；pH 3 或10時(shí)，酶活性受到抑制。故鱟試驗(yàn)時(shí)，供試品 pH 最好應(yīng)預(yù)調(diào)和6.8-8.0 為好，必要時(shí)可用無(wú)內(nèi)毒素的 HCl 或NaOH 稀溶液調(diào)節(jié) pH 值。鱟試劑生產(chǎn)用水質(zhì)量和BET水PH值的差異，可影響鱟試劑對(duì)內(nèi)毒素脂多糖反應(yīng)敏感性。有的鱟試劑生產(chǎn)公司（或廠）的原料用水不是多效蒸餾水，而是利用一般純化水，而且PH值都在6.0以下。而鱟試劑的酶反應(yīng)最佳PH值為6.8-8.0，所以一直以來美國(guó)、英國(guó)藥典和日本藥局方規(guī)定檢品必須調(diào)節(jié)PH值6.0-8.0。3.2.2、器皿的潔

8、凈度：內(nèi)毒素稀釋不宜用注射器，而應(yīng)用經(jīng)過校正的刻度玻璃吸管。因?yàn)樽⑸淦骺潭葴?zhǔn)確度差，而且針?biāo)ū谀ド趁嬉孜絻?nèi)毒素，試驗(yàn)誤差大。同時(shí)要特別注意注射器針頭引入的鐵離子對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾，鐵離子對(duì)鱟試驗(yàn)反應(yīng)有較強(qiáng)的抑制作用。操作中常用的聚丙烯塑料管可能干擾試驗(yàn)結(jié)果，故宜慎用。中國(guó)生物制品操作規(guī)程389頁(yè)細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法“玻璃器皿的洗滌”規(guī)定：“ 將被洗滌的玻璃器皿用洗滌劑和自來水洗凈并烘干水分后，置洗液中浸泡4小時(shí)，取出將洗液瀝干，用自來水將殘余的洗液洗凈，再用新鮮蒸餾水沖洗干燥（禁用超純水或久置的蒸餾水沖洗）后置適宜的密閉金屬容器中，迅速置烤箱中，除去玻璃器皿表面可能存在的外源性內(nèi)毒素?！睉?yīng)該特別注

9、意，該規(guī)程明確規(guī)定最后沖洗玻璃器皿必須“用新鮮蒸餾水沖洗，禁用純化水和久置的蒸餾水沖洗?！奔偃缡褂梅礉B透制備的純化水沖洗試驗(yàn)用玻璃器皿，結(jié)果試驗(yàn)中所有的陽(yáng)性對(duì)照都為陰性，復(fù)核鱟試劑靈敏度時(shí)試驗(yàn)結(jié)果誤差較大，這主要是由于純化水和蒸餾水的內(nèi)在質(zhì)量不同所造成的。因純化水中存在的陰陽(yáng)離子經(jīng)250高溫干烤不能完全被破壞，這時(shí)不同的離子就產(chǎn)生對(duì)鱟試劑酶反應(yīng)抑制或增強(qiáng)的反應(yīng)，為了保證試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和檢驗(yàn)報(bào)告的權(quán)威性，應(yīng)該嚴(yán)格遵守操作規(guī)程，用新鮮多效蒸餾水沖洗鱟試驗(yàn)用玻璃器皿。3.2.3、金屬陽(yáng)離子：離子對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)定結(jié)果影響較大，一方面陽(yáng)離子如Fe3+、Al3+強(qiáng)度較大會(huì)引起內(nèi)毒素的聚集造成內(nèi)毒素局部濃

10、度過高，同時(shí)還必須注意高價(jià)陽(yáng)離子（如Fe3+）對(duì)鱟試劑酶反應(yīng)具有強(qiáng)抑制作用；另一方面鱟試劑必須在二價(jià)陽(yáng)離子Ca2+、Mg2+的參與下才能被激活形成凝膠反應(yīng)。許多藥物因PH值10時(shí)，其中的陰離子會(huì)吸收鱟試劑中的 Ca2+、Mg2+離子，使實(shí)驗(yàn)呈假陰性。3.2.4、其它物質(zhì)：如血液中的凝血因子、絡(luò)合劑、抗凝劑等，都可能干擾鱟試劑與內(nèi)毒素的反應(yīng)，同時(shí)消毒劑和有機(jī)溶劑對(duì)鱟試驗(yàn)都有抑制作用。3.3 水注射用水既是注射劑等藥品制備中的一種重要原料，也是灌裝無(wú)菌產(chǎn)品的包裝容器、生產(chǎn)中使用的相關(guān)設(shè)備、管道、工器具等的最后洗滌用水，其水質(zhì)好壞，對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品質(zhì)量的影響是至關(guān)重要的。注射用水水質(zhì)最大污染風(fēng)險(xiǎn)是微生物和

11、熱源。注射用水水質(zhì)的污染包括外源性和內(nèi)源性污染。外源性污染包括進(jìn)料水、排氣口或由于系統(tǒng)存在泄漏而與外界污染接觸所致；內(nèi)源性污染是系統(tǒng)運(yùn)行中產(chǎn)生的，可能是水處理設(shè)備單元儲(chǔ)存于分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、選材、安裝、運(yùn)行、維護(hù)和使用不當(dāng)產(chǎn)生利于微生物生存、繁殖的生物膜所致。注射用水系統(tǒng)的水質(zhì)保證體系包括硬件、軟件和人員。即硬件方面的合理設(shè)計(jì)、精心安裝、嚴(yán)密驗(yàn)證、達(dá)標(biāo)運(yùn)行、有效監(jiān)控和及時(shí)維護(hù)，只有在具有一定素質(zhì)的人員，嚴(yán)格按相關(guān)軟件要求去認(rèn)真操作和管理，才能制造出合格的注射用水。3.4 原料用無(wú)菌過程生產(chǎn)的藥品可能被一種或多種成分，在使用中可能受到微生物或內(nèi)毒素的污染。應(yīng)優(yōu)先選擇無(wú)菌原料藥，無(wú)菌原料藥精制工藝用

12、水及直接接觸無(wú)菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；其它原料藥精制工藝用水應(yīng)符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。于可能夾帶內(nèi)毒素的每批組分應(yīng)有書面操作步驟及適當(dāng)?shù)慕邮栈蚓苁諛?biāo)準(zhǔn)。任何組分不符合規(guī)定的內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)者都應(yīng)該拒收。如果無(wú)法保證原料藥中內(nèi)毒素限度，應(yīng)盡量制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。常見的去除原料藥內(nèi)毒素的方法有離子交換法、有機(jī)溶劑析晶法、超濾法、吸附法和高溫滅菌法等。國(guó)外流行的的是無(wú)炭化生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)一般采取在藥液配制時(shí)，采用0.1%活性炭吸附除去熱原，達(dá)到控制內(nèi)毒素的目的。試驗(yàn)表明，活性炭只能除去8090%除熱原，而且還容易帶入很多不可知雜質(zhì)。按照目前的條件，大多數(shù)廠家還是用的它，只是對(duì)于不耐熱只

13、能無(wú)菌灌裝的藥液，藥液的溫度不是活性炭除熱源的理想溫度，所以效果弱些。這時(shí)活性炭除熱源可以按照少量多次的方法來進(jìn)行，比一次加入全量效果要好。3.5 輔料注射劑的輔料選擇應(yīng)遵循以下原則：必須使用是前提（如穩(wěn)定劑、增溶劑等）；優(yōu)先采用符合注射規(guī)格的輔料；所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；應(yīng)盡可能采用制劑劑常用的輔料（吐溫80等）對(duì)于非注射用輔料應(yīng)嚴(yán)格控制，未批準(zhǔn)供注射用的輔料：在國(guó)外上市注射劑中已使用的進(jìn)口輔料（原生產(chǎn)企業(yè)）。關(guān)注國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告；有注射使用依據(jù)，尚無(wú)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料。關(guān)注精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控注射用標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)及其執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告；必要時(shí)應(yīng)

14、關(guān)注其相關(guān)安全性試驗(yàn)資料。對(duì)于非注射劑輔料，國(guó)內(nèi)一般采取配制時(shí)，采用0.1%活性炭吸附除去輔料中的熱原，達(dá)到控制內(nèi)毒素的目的。3.6 工器具及包材3.6.1、工器具的清洗對(duì)于無(wú)熱原的非胃腸道用藥容器和密封件應(yīng)該規(guī)定為無(wú)菌。使用加工方法的類型首先取決于容器和/ 或密封件材料的性質(zhì)。這些過程的驗(yàn)證試驗(yàn)應(yīng)適當(dāng)?shù)卣f明使得材料無(wú)菌和無(wú)熱原的能力。書面程序應(yīng)該規(guī)定這些過程再驗(yàn)證的頻率,以及保持容器和密封件無(wú)菌、無(wú)熱原的時(shí)間限度。玻璃容器預(yù)滅菌準(zhǔn)備通常涉及一系列的洗滌（如氫氧化鈉溶液、純化水）和沖洗（純化水、注射用水）循環(huán)。這些循環(huán)在除去異物方面起了很重要的作用。沖洗用水必須高純度，以免污染容器。對(duì)于非胃腸

15、道用藥,最后的沖洗水應(yīng)該符合注射用水的標(biāo)準(zhǔn)。除熱原過程的適當(dāng)性評(píng)價(jià)使用已知內(nèi)毒素量的接種容器或密封件，然后測(cè)定其去熱原后的內(nèi)毒素含量。實(shí)施挑戰(zhàn)性試驗(yàn)用重新標(biāo)定的內(nèi)毒素溶液，它可以直接放在表面上，并風(fēng)干。陽(yáng)性控制應(yīng)該用于測(cè)定用測(cè)試方法回收的內(nèi)毒素百分比。驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)該能夠說明內(nèi)毒素經(jīng)過處理后減少了至少99.9 %。玻璃容器一般用干熱滅菌方法進(jìn)行消毒滅菌和去熱原。干熱滅菌和去熱原的驗(yàn)證應(yīng)該包括適當(dāng)?shù)臒岱植己图訜釓?qiáng)度(熱穿透) 試驗(yàn)，以及用最差狀態(tài)過程，容器特性(如質(zhì)量) ，負(fù)載配置等試驗(yàn)以體現(xiàn)實(shí)際的生產(chǎn)情況。塑料容器的熱原通常用多次注射用水沖洗除去。塑料容器也可以用適當(dāng)?shù)臍怏w，輻射或其他適當(dāng)?shù)姆?/p>

16、法滅菌。氣體滅菌可以用環(huán)氧乙烷，應(yīng)該規(guī)定和密切注意環(huán)氧乙烷滅菌過程的參數(shù)和限度(如溫度，壓力，濕度，氣體濃度，滅菌時(shí)間，除去氣體，測(cè)定殘留量) 。在表示環(huán)氧乙烷和氣體氣體滅菌過程的有效性時(shí)，生物指示劑具有特別重要的作用。膠塞(如:塞子和針芯) 在最后蒸汽滅菌前要進(jìn)行反復(fù)多次的洗滌沖洗循環(huán)清潔。至少最初洗滌過程沖洗的用水應(yīng)該是純水，為了把內(nèi)毒素含量降低到最少，非胃腸道藥品最后要用注射用水沖洗。一般通過多次用熱的注射用水沖洗去熱原。洗滌，干燥(如果需要時(shí))，滅菌之間的時(shí)間應(yīng)該盡量短，因?yàn)樵谌由蠚埩舻乃钟欣谖⑸锷L(zhǎng)和產(chǎn)生熱原。由于橡膠是熱的不良導(dǎo)體，特別要注意驗(yàn)證過程中熱量的利用，使之能夠穿

17、透膠塞負(fù)載。洗滌程序的驗(yàn)證應(yīng)該能證明成功地把內(nèi)毒素從橡膠制品中除去。膠塞硅化可能的污染源。制造膠塞時(shí)使用的硅應(yīng)該符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)安全，質(zhì)量，藥品純度不得產(chǎn)生負(fù)作用。委托生產(chǎn)單位的容器和密封件滅菌和/ 或去熱原也應(yīng)該符合自己生產(chǎn)同樣的GMP 要求。生產(chǎn)成品藥生產(chǎn)商負(fù)責(zé)審查和批準(zhǔn)受委托單位的驗(yàn)證計(jì)劃和最后的驗(yàn)證報(bào)告。3.6.2、容器/ 密封系統(tǒng)的檢查能夠讓空氣和微生物進(jìn)入的容器密封系統(tǒng)是不適合用于無(wú)菌產(chǎn)品的。在檢查最終密封產(chǎn)品時(shí)應(yīng)該查出并剔除破損和有缺陷的產(chǎn)品。應(yīng)該要有安全措施以保證產(chǎn)品的運(yùn)送不會(huì)影響容器密封系統(tǒng)的完整性,并導(dǎo)致失去無(wú)菌性。設(shè)備的適當(dāng)性問題或接收的容器或密封件的缺陷已經(jīng)引

18、起了密封系統(tǒng)的完整性喪失。例如:由于設(shè)備缺陷或由于半成品運(yùn)送失當(dāng)，沒有檢查出西林瓶的碎片。導(dǎo)致藥品召回。如果破損沒有檢查出來導(dǎo)致容器密封系統(tǒng)完整性破壞,應(yīng)該迅速修改程序防止和檢測(cè)出這些缺陷。給藥裝置(如:針筒缺陷,給藥體積) 的功能性缺陷也可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量問題,應(yīng)該通過適當(dāng)?shù)闹虚g控制測(cè)試監(jiān)控。在中間控制和最終檢查中查出的任何缺陷或超過規(guī)格范圍的結(jié)果都應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查。3.7 人的影響3.7.1、人員：無(wú)菌過程的良好設(shè)計(jì)可以將人員的影響降低到最小。因?yàn)闊o(wú)菌過程作業(yè)中操作人員的活動(dòng)增加,成品無(wú)菌的危險(xiǎn)性也增加。為了保證維持產(chǎn)品的無(wú)菌性,涉及無(wú)菌作業(yè)的操作人員應(yīng)該在任何時(shí)候都要遵守基本的無(wú)菌技術(shù)原則。任

19、何人在允許進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)和進(jìn)行操作前都應(yīng)該適當(dāng)培訓(xùn)。這些培訓(xùn)應(yīng)該包括無(wú)菌技術(shù)、潔凈室行為準(zhǔn)則、微生物學(xué)、衛(wèi)生、著裝、非無(wú)菌產(chǎn)品對(duì)病人安全性的危害、無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)操作等專門書面程序。經(jīng)過初步培訓(xùn),人員還需要根據(jù)經(jīng)常性培訓(xùn)計(jì)劃進(jìn)無(wú)菌過程的良好設(shè)計(jì)可以將人員的影響降低到最小。因?yàn)闊o(wú)菌過程作業(yè)中操作人員的活動(dòng)增加,成品無(wú)菌的危險(xiǎn)性也增加。為了保證維持產(chǎn)品的無(wú)菌性,涉及無(wú)菌作業(yè)的操作人員應(yīng)該在任何時(shí)候都要遵守基本的無(wú)菌技術(shù)原則。任何人在允許進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)和進(jìn)行操作前都應(yīng)該適當(dāng)培訓(xùn)。這些培訓(xùn)應(yīng)該包括無(wú)菌技術(shù)、潔凈室行為準(zhǔn)則、微生物學(xué)、衛(wèi)生、著裝、非無(wú)菌產(chǎn)品對(duì)病人安全性的危害、無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)操作等專門書面程序。經(jīng)過

20、初步培訓(xùn),人員還需要根據(jù)經(jīng)常性培訓(xùn)計(jì)劃進(jìn)行定期新內(nèi)容的培訓(xùn)。管理人員要定期評(píng)價(jià)在實(shí)際操作中操作人員是否遵守書面程序的規(guī)定。同樣,質(zhì)量控制部門也要定期監(jiān)察生產(chǎn)作業(yè)中是否符合規(guī)定的書面程序,基本的無(wú)菌技術(shù)。維護(hù)無(wú)菌物品和表面無(wú)菌性的技術(shù)包括:只可用無(wú)菌儀器接觸無(wú)菌物品無(wú)菌儀器(如鑷子) ,經(jīng)常用于處理無(wú)菌物品。在使用間歇,儀器只應(yīng)該放置在無(wú)菌容器中。需要時(shí)儀器可以在整個(gè)操作中替換。初步更衣后,無(wú)菌手套應(yīng)該定期消毒,以盡可能減少污染危險(xiǎn)。人員不得直接接觸無(wú)菌產(chǎn)品,容器,密封件或關(guān)鍵表面。緩慢,小心移動(dòng)快速移動(dòng)會(huì)導(dǎo)致關(guān)鍵區(qū)域不可接受的湍流。這樣的移動(dòng)影響了無(wú)菌區(qū)域,使得挑戰(zhàn)性試驗(yàn)不符合潔凈室的設(shè)計(jì)和控

21、制參數(shù)。緩慢,小心移動(dòng)的原則適用整個(gè)潔凈室。保持整個(gè)身體不在單向空氣流中單向流設(shè)計(jì)用于保護(hù)無(wú)菌設(shè)備表面,容器、密封件和產(chǎn)品。在無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)中,人員不得中斷單向流通路。進(jìn)行合理操作以不影響產(chǎn)品的無(wú)菌性。為了保證無(wú)菌產(chǎn)品周圍環(huán)境的無(wú)菌性,人員應(yīng)在產(chǎn)品的邊上操作,不要在產(chǎn)品垂直單向流上操作。操作人員接近無(wú)菌生產(chǎn)線時(shí),不得說話。保證適當(dāng)?shù)闹b控制。在無(wú)菌作業(yè)前和整個(gè)無(wú)菌生產(chǎn)過程中,操作人員不得有任何對(duì)服裝會(huì)造成污染的活動(dòng)。只有合格的,著裝適當(dāng)?shù)娜藛T才能允許進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)。無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)著裝應(yīng)為人體和暴露的無(wú)菌產(chǎn)品之間提供屏障,防止人體產(chǎn)生的微粒和微生物污染。服裝應(yīng)該無(wú)菌,沒有碎屑,覆蓋整個(gè)皮膚、頭發(fā)(面罩,

22、頭罩,胡須罩,防護(hù)眼鏡,彈力手套,潔凈室靴子和鞋套為著裝中的常用物品) 應(yīng)該有詳細(xì)的書面程序說明用無(wú)菌方法穿著這些服裝、部件的方法。著裝各個(gè)部分之間應(yīng)該重疊,以形成適當(dāng)?shù)钠琳?如手套覆蓋在衣袖上面) 。如果著裝有撕裂或破損時(shí),應(yīng)該立即更換。應(yīng)指定計(jì)劃定期評(píng)價(jià)或?qū)徲?jì)人員和相關(guān)無(wú)菌生產(chǎn)的符合性。應(yīng)有無(wú)菌著裝驗(yàn)收計(jì)劃以評(píng)價(jià)潔凈室操作人員在執(zhí)行著裝程序后保證著裝質(zhì)量的能力。著裝驗(yàn)收應(yīng)包括在著裝表面取樣點(diǎn)上的微生物取樣(如:手套手指部分,口罩,前臂,臉頰及其他部位) 。除了著裝的最初評(píng)價(jià),以后要定期再驗(yàn)收,并在一定時(shí)間后,監(jiān)測(cè)不同的著裝部位,以保證無(wú)菌著裝技術(shù)持續(xù)的可接受性。對(duì)于自動(dòng)化操作,半年一次或一年一次作再驗(yàn)收已經(jīng)足夠。因?yàn)槿藛T沒有涉及。為了保護(hù)暴露的無(wú)菌產(chǎn)品,人員應(yīng)該保持著裝的質(zhì)量,嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌方法。應(yīng)有適當(dāng)?shù)臅娉绦蛘f明人員在什么情況下應(yīng)重新培訓(xùn)、重新上崗或調(diào)離無(wú)菌崗位。3.7.2、實(shí)驗(yàn)室人員無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)人員培訓(xùn),無(wú)菌技術(shù),人員資格的基本原則也可以用于其他的無(wú)菌取樣和微生物實(shí)驗(yàn)室分析等崗位。如果實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的有效性存在問題,就不能認(rèn)為過程和系統(tǒng)是受到控制并有重復(fù)性的。3.7.3、監(jiān)督計(jì)劃人員能夠嚴(yán)重影響無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)的環(huán)境質(zhì)量。應(yīng)該建立警惕和負(fù)責(zé)的人員監(jiān)督計(jì)劃。通過每位操作人員每天或每個(gè)批號(hào)手套表面取樣分析來進(jìn)